丁茂乾，姚元章，屈紀(jì)富，李銀燕，陳 智，李 勇

·短篇論著·

咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼控制破傷風(fēng)患者痙攣的療效

丁茂乾，姚元章，屈紀(jì)富，李銀燕，陳 智，李 勇

目的 探討咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼控制成人破傷風(fēng)患者痙攣的效果。方法 選取2012年7月～2015年11月第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院收治的22例成人破傷風(fēng)患者，采用經(jīng)中心靜脈通路持續(xù)微量泵入咪達(dá)唑侖與瑞芬太尼復(fù)合鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛治療，觀察患者用藥前后的生命體征變化，痙攣發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時間、Ramsay鎮(zhèn)靜評分、張口大小等指標(biāo)。結(jié)果 所有患者使用藥物時間平均(13.5±3.2)d；Ramsay鎮(zhèn)靜評分平均(3.2±1.3)分；用藥前后比較，痙攣發(fā)作頻次明顯減少，持續(xù)時間明顯縮短，張口逐漸增大(P<0.05)；用藥后血壓下降，心率明顯減慢(P<0.05)；呼吸及中心靜脈壓(CVP)在用藥前后變化不明顯(P>0.05)；22例患者全部治愈出院，無死亡及并發(fā)癥發(fā)生。結(jié)論 在嚴(yán)格監(jiān)護(hù)下，咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼持續(xù)靜脈泵入，為破傷風(fēng)患者痙攣的控制提供了一種新型安全、切實有效的治療手段，能達(dá)到理想的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及控制痙攣效果。

破傷風(fēng)； 咪達(dá)唑侖； 瑞芬太尼； 痙攣； 鎮(zhèn)靜

破傷風(fēng)是由破傷風(fēng)桿菌侵入人體所引起的一種急性特異性感染，隨著城市及農(nóng)村衛(wèi)生條件的改善和人民群眾衛(wèi)生意識的不斷提高，破傷風(fēng)的發(fā)病率較前有明顯下降，但在吸毒人群中，因使用不潔針具，易引發(fā)本病[1]。破傷風(fēng)一旦發(fā)病，輕者表現(xiàn)為張口困難、肌肉緊張，重者可引起陣發(fā)性抽搐甚至窒息死亡。破傷風(fēng)的綜合治療措施包括保持呼吸道通暢、消除毒素來源、中和毒素、控制和解除痙攣、全身支持等。因受潛伏期長短、痙攣發(fā)作的間隔時間及頻率、有無并發(fā)癥等多種因素影響，目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2]。但控制和解除痙攣始終是治療破傷風(fēng)的中心環(huán)節(jié)，既往單用安定或咪達(dá)唑侖等苯二氮卓類藥物，劑量需求大、不良反應(yīng)多，效果不佳。目前，鎮(zhèn)靜或肌肉松弛劑已成為控制重型破傷風(fēng)痙攣的主要措施[3]。根據(jù)《ICU病人鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療指南》，本研究應(yīng)用咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼治療22例破傷風(fēng)患者，取得滿意效果。

臨床資料

1 一般資料

筆者科室2012年7月～2015年11月收治22例成人破傷風(fēng)患者，男性13例，女性9例；年齡22～64歲，平均43.0歲。發(fā)病原因：鐵釘或木屑刺傷12例，注射毒品6例，切割傷3例，道路交通傷1例。開放外傷部位：雙足及小腿16例，大腿根部4例，上臂2例；受傷部位入院時已有感染或分泌物培養(yǎng)陽性者18例，4例受傷處已愈合。入院前，受傷后接受過破傷風(fēng)抗毒素(TAT)注射的患者4例，未接受過TAT或人破傷風(fēng)免疫球蛋白注射患者18例(系農(nóng)村患者及吸毒患者)?；颊邼摲谠?～14d，入院時均有張口困難或牙關(guān)緊閉、四肢抽搐痙攣；腰背強直、角弓反張者3例；發(fā)作次數(shù)10～60次/min，間隔及時間持續(xù)不定；有4例患者合并肺部感染。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1 破傷風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]有或無外傷史及注射史；有7～14d的潛伏期；前期癥狀有牙關(guān)緊閉、張口困難或苦笑面容，有或無發(fā)燒；四肢肌肉陣發(fā)性痙攣，間隙期內(nèi)肌肉僵硬不放松，活動受限；活動、聲音及光線刺激可誘發(fā)痙攣發(fā)作；神志清楚；實驗室檢查血白細(xì)胞及分類可不高；排除腦膜炎、癔病及頜面外科疾?。粋诜置谖锱囵B(yǎng)或涂片有或無G+破傷風(fēng)桿菌。

2.2 破傷風(fēng)嚴(yán)重分級 根據(jù)破傷風(fēng)患者臨床表現(xiàn)，以Ablett分級[5]系統(tǒng)判斷其疾病嚴(yán)重程度 。本組22例中，Ⅰ級6例，Ⅱ級14例，Ⅲ級2例。重癥破傷風(fēng)亦指Ablett Ⅲ/Ⅳ級，此型病情兇險，治療棘手，病死率極高。

2.3 Ramsay鎮(zhèn)靜程度評分 使用咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼治療破傷風(fēng)時，根據(jù)患者的意識狀態(tài)，結(jié)合Ramsay評分方法，確定患者的鎮(zhèn)靜程度，1分，不安靜、煩躁；2分，安靜合作；3分，嗜睡、能聽從指揮；4分，睡眠狀態(tài)、但可喚醒；5分，呼喚反應(yīng)遲鈍；6分，呈昏睡狀態(tài)、呼喚不醒。

3 方法

3.1 常規(guī)綜合治療方法 入院診斷明確后，即轉(zhuǎn)專用病房進(jìn)行重癥監(jiān)護(hù)，并采取接觸隔離措施。入院后對未愈合或感染傷口行擴(kuò)創(chuàng)沖洗引流，每天換藥，有2例行足趾截肢術(shù)。所有患者均給予抗破傷風(fēng)毒素及青霉素類藥物抗感染、營養(yǎng)支持等綜合治療，鎮(zhèn)靜期間維持血流動力學(xué)穩(wěn)定。常規(guī)床旁備氣管切開包及呼吸機，一旦患者出現(xiàn)呼吸道梗阻，立即行氣管切開或呼吸機輔助呼吸。本組病例均未使用氣管插管呼吸機輔助呼吸，治療過程中有3例出現(xiàn)呼吸功能障礙，使用無創(chuàng)呼吸機后呼吸改善。

3.2 鎮(zhèn)靜肌松劑給藥方法 所有患者經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管微量泵給藥，藥物配置：咪達(dá)唑侖(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，2mL：10mg 安瓿，國藥準(zhǔn)字H10980025)50mg用0.9%生理鹽水稀釋至50mL；瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，玻璃管制注射瓶1mg，國藥準(zhǔn)字H20030197)1mg用0.9%生理鹽水稀釋至50mL。患者先緩慢注射咪達(dá)唑侖0.05mg/kg行鎮(zhèn)靜誘導(dǎo)，然后微泵持續(xù)靜脈泵入咪達(dá)唑侖0.05～0.1mg/(kg·h)和瑞芬太尼1～2μg/(kg·h)。根據(jù)鎮(zhèn)靜程度評分及解痙效果調(diào)整泵入藥物的速度和劑量，患者抽搐或痙攣停止24h以上，考慮停藥。

3.3 觀察指標(biāo) 在患者使用藥物的第1、2、3、7、10、14、20天進(jìn)行控制痙攣效果觀察，未使用藥物已治愈出院或無痙攣者未再記錄。主要觀察指標(biāo)：(1)按Ramsay鎮(zhèn)靜評分法，記錄患者鎮(zhèn)靜效果；(2)記錄患者痙攣次數(shù)及持續(xù)時間；(3)記錄患者張口大小；(4)記錄用藥前后生命體征(呼吸、心率、平均動脈壓、血氧飽和度、中心靜脈壓)變化；(5)記錄鎮(zhèn)靜期間不良反應(yīng)如惡心嘔吐發(fā)生率及低血壓、高血壓、竇性心動過緩和心動過速發(fā)生率等。

4 統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

1 鎮(zhèn)靜效果

患者鎮(zhèn)靜期間使用藥物時間11～18d，平均13.5d；Ramsay鎮(zhèn)靜評分控制在3～4分，平均3.2分，無抽搐痙攣后停藥并停止記錄(見表1)。 可見隨著時間延長，患者痙攣發(fā)作頻次明顯減少，持續(xù)時間明顯縮短，張口逐漸增大。組內(nèi)前后比較有明顯差異(P<0.05)。

2 生命體征變化

觀察患者在使用藥物期生命體征(T、BP、P、R)及中心靜脈壓(CVP)變化，結(jié)果見表2?？梢娪盟幥昂髮ρ獕?、脈搏影響較大，用藥后血壓明顯下降，心率明顯減慢，前后比較有顯著差異(P<0.05)。患者體溫(未顯示)、呼吸及CVP監(jiān)測表明變化在正常范圍內(nèi)波動(P>0.05)。

3 預(yù)后

22例患者平均住院時間為24d，均治愈出院，4例在住院期間出現(xiàn)肺部感染，經(jīng)使用抗生素等治療后治愈，無死亡及其他并發(fā)癥發(fā)生。

表1 22例患者鎮(zhèn)靜效果觀察

組內(nèi)比較，t檢驗，★P<0.05

表2 用藥前后各安全指標(biāo)觀察

組內(nèi)比較，t檢驗，★P<0.05，△P>0.05

討 論

隨著破傷風(fēng)被動免疫注射的普及，破傷風(fēng)發(fā)病率明顯下降，臨床表現(xiàn)輕重不一，不典型的臨床表現(xiàn)如肌痙攣或張口困難發(fā)生率較高，且痙攣發(fā)作的時間長，患者痛苦[6]。對該病的診斷不能依據(jù)細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果，主要靠排除法和參考臨床表現(xiàn)。本組收集了近幾年收治的22例破傷風(fēng)病歷資料(Ⅰ級6例、Ⅱ級14例，Ⅲ級2例)，均最后確診，本組患者的特點是痙攣發(fā)作頻繁，持續(xù)時間長；不僅有張口困難，還有全身骨骼肌的痙攣；進(jìn)食困難，需要從胃管注入；呼吸道分泌物排除不暢，易發(fā)生肺部感染。

破傷風(fēng)患者肌痙攣或抽搐如果控制不好，最終可能引起呼吸困難，威脅生命。因此，保持呼吸道通暢，控制痙攣成為破傷風(fēng)治療的關(guān)鍵[6]。傳統(tǒng)方法是持續(xù)靜脈滴注地西泮或咪達(dá)唑侖控制或緩解痙攣，然而經(jīng)過臨床觀察，本組患者前期單用地西泮或咪達(dá)唑侖，效果不佳。國內(nèi)有報道使用丙泊酚聯(lián)合咪達(dá)唑侖、萬可松加英諾氟合劑治療重癥破傷風(fēng)，取得良好效果[7]，但丙泊酚及維庫溴銨在臨床上長時間、大劑量使用，可能會引起代謝性酸中毒、高脂血癥、心功能及肝功能受損等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致死亡；肌松藥雖然抗痙攣效果好，但需要在使用氣管插管輔助呼吸、嚴(yán)格監(jiān)護(hù)等情況下使用，護(hù)理困難，臨床醫(yī)師經(jīng)驗不足，在無麻醉醫(yī)師參與的情況下，易造成呼吸機相關(guān)肺炎、拔管困難等。國外有學(xué)者針對個別嚴(yán)重破傷風(fēng)痙攣患者行鞘內(nèi)注射巴氯芬和神經(jīng)阻滯麻醉，效果滿意[8-9]。對中、重度破傷風(fēng)患者，筆者采用咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼控制痙攣，目前國內(nèi)尚未見報道。咪達(dá)唑侖是一種新型唯一水溶性苯二氮卓類藥物，它通過與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)GABA受體的相互作用，產(chǎn)生劑量相關(guān)的催眠、抗焦慮和順行性遺忘作用，起效迅速、半衰期短、不增加代謝率、可調(diào)范圍大，對呼吸、循環(huán)影響小、價格便宜等，其本身無鎮(zhèn)痛作用，但與阿片類鎮(zhèn)痛藥物有協(xié)同作用[10]。瑞芬太尼是一種新型超短效u受體激動劑，具有理想的阿片類受體激動劑特點和強力的鎮(zhèn)痛作用，代謝不受血漿膽堿酯酶及抗膽堿酯酶藥物影響，起效迅速、作用時間短、消除快，不易蓄積，毒性低，對肝、腎功能影響小，安全可靠。根據(jù)《ICU病人鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療指南》，筆者臨床應(yīng)用結(jié)果表明，咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼可有效控制破傷風(fēng)引起的肌痙攣，兩種藥具有協(xié)同作用，能減少單一用藥量，減少不良反應(yīng)；鎮(zhèn)靜程度好，兼有鎮(zhèn)痛作用，特別是對于有外傷的患者，因為抽搐也可引起肌肉疼痛，故瑞芬太尼鎮(zhèn)痛效果好；可以喚醒、無明顯呼吸抑制，但劑量過大可引起呼吸抑制。筆者通過適時調(diào)整給藥劑量及放置口咽通氣管等改善通氣，避免了治療過程中出現(xiàn)呼吸抑制，另一方面，咪達(dá)唑侖有抗焦慮作用且無蓄積作用，不引起惡心嘔吐等。本組結(jié)果也顯示，初期使用可能會對患者血流動力學(xué)產(chǎn)生一定影響，但經(jīng)過使用多巴胺或多巴酚丁胺進(jìn)行處理后，血流動力學(xué)保持了穩(wěn)定，保證了用藥安全。

綜上所述，在嚴(yán)格監(jiān)護(hù)下，咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼持續(xù)靜脈泵入，為控制中、重度破傷風(fēng)患者痙攣提供了一種安全、有效的治療手段，能達(dá)到理想的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及控制痙攣效果，最大限度減少了患者的并發(fā)癥，配合其他治療手段，患者能較順利度過危險期，徹底治愈。在治療中需要加強氣道的管理如定時翻身吸痰等，嚴(yán)密觀察患者生命體征、血氣結(jié)果，出現(xiàn)低血壓、呼吸抑制、鎮(zhèn)靜程度過深時，應(yīng)及時處理。

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(本文編輯： 黃小英)

Efficacy of midazolam combined with remifentanil in the control of spasm in patients with tetanus

DINGMao-qian,YAOYuan-zhang,QUJi-fu,LiYin-yan,CHENZhi,LIYong
(Department of Emergency,Trauma Center,Institute of Surgery,Daping Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 400042,China)

Objective To investigate the effect of midazolam combined with remifentanil on the control of spasm in adult patients with tetanus. Methods Twenty-two adult patients with tetanus (mild,moderate,severe) were studied from Jul. 2012 to Nov. 2015. These patients were treated by continuous micro pump infusion of midazolam combined with remifentanil for sedation and analgesia. The changes of vital signs,the frequency and duration of spasm,the Ramsay sedation score and the size of mouth opening were observed before and after treatment. Results All the patients had an average medication of (13.5±3.2) d and mean Ramsay sedation score of (3.2±1.3)points. Compared with before treatment,the seizure frequency was significantly reduced,the duration was significantly shorter,and the mouth opening increased gradually after medication(P>0.05). Blood pressure and heart rate were significantly decreased(P<0.05). Respiratory and CVP changes were not significant before and after treatment(P>0.05). All patients were cured. There was no severe complication or death in this study. Conclusion Continuous intravenous infusion of midazolam combined with remifentanil under strict monitoring provides a safe and effective method in the treatment of tetanus patients. This treatment can achieve better sedation and analgesia and can control spasm effect.

tetanus; midazolam; remifentanil; spasm; sedation

400042 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所急診科

姚元章，E-mail:yaoyz007@163.com

1009-4237(2017)06-0466-03

R 633.1

A

10.3969/j.issn.1009-4237.2017.06.018

2016-02-16；

2016-04-29)