張 錫 陳 力 薛英威

外周血中CEA和CA19-9的表達(dá)水平在進(jìn)展期胃癌中的預(yù)后價值

張 錫1陳 力2薛英威1

目的 探討外周血中CEA和CA19-9的表達(dá)水平在進(jìn)展期胃癌中的預(yù)后價值及進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后的影響因素。方法 選取2010年1月—2010年12月于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科行R0根治術(shù)的進(jìn)展期胃癌患者255例，根據(jù)CEA和CA19-9的表達(dá)水平分為A組(CEA<2.19 ng/mL且CA19-9<10.78 U/mL)、B組(CEA≥2.19 ng/mL或CA19-9≥10.78 U/mL)和C組(CEA≥2.19 ng/mL且CA19-9≥10.78 U/mL)，比較三組進(jìn)展期胃癌患者的臨床病理資料和生存情況，并分析進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后的影響因素。結(jié)果 三組進(jìn)展期胃癌患者間臨床N分期、臨床TNM分期和病理TNM分期的差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，三組進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后中位生存時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后1年、3年、5年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但A組1年、3年、5年生存率高于B組和C組。影響胃癌預(yù)后的因素包括腫瘤分化程度、病理T分期、病理TNM分期、清掃淋巴結(jié)總數(shù)、清掃淋巴結(jié)陽性數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。結(jié)論 CEA和CA19-9聯(lián)合檢測對進(jìn)展期胃癌患者評估預(yù)后有一定的參考價值。

進(jìn)展期胃癌；CEA；CA19-9；總生存時間

胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，也是我國常見的消化道腫瘤，病死率居全球惡性腫瘤第二位，嚴(yán)重危害人類身體健康[1]。由于早期胃癌患者大多無癥狀，來院就診時多數(shù)已經(jīng)處于中晚期，早期胃癌患者僅占10%左右，5年生存率約為10%～30%[2]。胃癌確診的金標(biāo)準(zhǔn)是胃鏡檢查和病理活檢，但由于是侵入性操作常常令患者難以耐受，并且反復(fù)檢查，進(jìn)而限制了其在國內(nèi)的普查。因此，早期診斷和及時治療是預(yù)測和改善胃癌預(yù)后最有效的手段。腫瘤標(biāo)志物(Tumor markers，TMs)是指在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中，由腫瘤細(xì)胞合成、釋放或與宿主細(xì)胞相互作用而產(chǎn)生的一類物質(zhì)，可反應(yīng)腫瘤的存在和發(fā)生[3]。它具有簡單、便利、敏感、可重復(fù)性、非侵入性等特點，目前作為臨床腫瘤檢測的常用方法之一，可協(xié)助胃癌早期診斷進(jìn)而對指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后等具有重要的臨床意義[4]。腫瘤標(biāo)志物種類很多，單項的檢測往往缺乏足夠的敏感性和特異性[5]。本研究旨在探討外周血腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen，CEA)和糖類抗原19-9(Carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)的表達(dá)水平評估進(jìn)展期胃癌的預(yù)后價值，為臨床治療提供一定的參考依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月—2010年12月于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科經(jīng)病理確診的進(jìn)展期胃癌患者共計255例。所有患者術(shù)前均未接受放化療、生物治療、靶向治療等，均行R0根治術(shù)，D2區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.2 采血方法

入院后常規(guī)采取次日空腹靜脈血2～4 mL，送至檢驗科進(jìn)行離心。離心條件：3 500 r/min，離心5 min，分離血清，進(jìn)行檢測。采用電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測CEA和CA19-9。

1.3 臨床分組方法

腫瘤標(biāo)志物CEA和CA19-9正常范圍值分別為0～5 ng/mL，0～37 U/mL。繪制ROC曲線，確定CEA和CA19-9的最佳臨界值分別為2.19 ng/mL和10.78 U/mL。因此，CEA<2.19 ng/mL且CA19-9<10.78 U/mL為低表達(dá)水平，記為A組；CEA≥2.19 ng/mL或CA19-9≥10.78 U/mL為中表達(dá)水平，記為B組；CEA≥2.19 ng/mL且CA19-9≥10.78 U/mL為高表達(dá)水平，記為C組。

1.4 隨訪情況

隨訪情況根據(jù)NCCN指南進(jìn)行：術(shù)后1～2年每3個月隨訪1次，術(shù)后2～5年每6個月隨訪1次，5年后每年隨訪1次，直至死亡。總生存期(Overall survival，OS)定義為自手術(shù)后的第一天開始直至最后一次隨訪或死亡的時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，ROC曲線確定相關(guān)變量最佳臨界值，計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗比較各組生存情況，應(yīng)用Cox比例風(fēng)險模型分析相關(guān)預(yù)后因素，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組進(jìn)展期胃癌患者一般臨床資料比較

三組進(jìn)展期胃癌患者間臨床N分期、臨床TNM分期和病理TNM分期的差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

2.2 進(jìn)展期胃癌患者的生存情況比較

255例入組進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后均進(jìn)行隨訪，末次隨訪時間截止為2017年3月1日，其中有12人未能隨訪，隨訪率為95.3%。A、B和C三組術(shù)后中位生存時間分別為60.63個月(95%CI：58.00～63.26)、59.23個月(95%CI：52.27-66.19)和57.10個月(95%CI：53.48～60.72)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.070，P=0.586)(圖1)。三組術(shù)后1年、3年、5年生存率差異均不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但A組1年、3年、5年生存率較B組和C組要高(表2)。

圖1 三組進(jìn)展期胃癌術(shù)后總生存期曲線比較Figure 1 Comparison of survival curves of advanced gastric cancer patients in the three groups

ParametersGroupAGroupBGroupCχ2PAge(years)0．9670．617<5747(38．8)45(37．2)29(24．0)≥5745(33．6)51(38．1)38(28．4)Gender1．8730．392Male61(33．7)69(38．1)51(28．2)Female31(41．9)27(36．5)16(21．6)BMI1．9420．379<21．9542(33．1)47(37．0)38(29．9)≥21．9550(39．1)49(38．3)29(22．7)Differentiation1．9770．757#Poorly64(39．0)58(35．4)42(25．6)Moderately23(30．3)32(42．1)21(27．6)Well5(33．3)6(40．0)4(26．7)Primarytumorsite3．7190．445Upper1/313(37．2)11(31．4)11(31．4)Middle1/318(40．0)20(44．4)7(15．6)Low1/361(34．9)65(37．1)49(28．0)Borrmannstage2．7260．842Ⅰ12(38．7)12(38．7)7(22．6)Ⅱ7(28．0)12(48．0)6(24．0)Ⅲ62(35．8)65(37．6)46(26．6)Ⅳ11(42．3)7(26．9)8(30．8)Pathology5．5880．384#Adenocarcinoma51(33．8)59(39．1)41(27．2)Mucinouscarcinoma7(28．0)11(44．0)7(28．0)Signetringcellcarcinoma34(44．2)24(31．2)19(24．7)Others0(0．0)2(100．0)0(0．0)ClinicalTstage6．1280．412#T13(42．8)2(28．6)2(28．6)T217(51．5)12(36．4)4(12．1)T354(34．0)61(38．4)44(27．7)T418(32．1)21(37．5)17(30．4)ClinicalNstage11．0430．026N025(51．0)15(30．6)9(18．4)N125(44．6)19(33．9)12(21．4)N242(28．0)62(41．3)46(30．7)

續(xù)表1 三組進(jìn)展期胃癌患者臨床病理資料比較[n(%)]

Note：# Fisher exact test.

表2 三組進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后生存率比較

所有患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有206例，中位生存時間為48.14個月(95%CI：43.93～52.35)，未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有49例，中位生存時間為63.15個月(95%CI：56.42～69.89)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=11.498，P=0.001)(圖2)。

2.3 進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后的影響因素分析

多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤分化程度、病理T分期、病理TNM分期、清掃淋巴結(jié)總數(shù)、清掃淋巴結(jié)陽性數(shù)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況為進(jìn)展期胃癌患者總生存期的影響因素(表3)。

圖2 進(jìn)展期胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況生存曲線比較Figure 2 Comparison of lymph node metastasis of patients with advanced gastric cancer

ParametersHR(95%CI)PDifferentiation(poorlyvs．moderatelyvs．welldifferentiated)0．528(0．369～0．756)<0．001PathologicalTstage(T1vs．T2vs．T3vs．T4)1．454(1．008～2．098)0．045PathologicalTNMstage(Ⅱvs．Ⅲ)2．157(1．117～4．166)0．022Totalofscavenginglymphnodes(<23vs．≥23)0．971(0．954～0．987)<0．001Positivetotalofscavenginglymphnodes(<4vs．≥4)1．089(1．056～1．124)<0．001Lymphnodesmetastasis(Yesvs．No)0．423(0．186～0．963)0．040

3 討論

近年來消化道惡性腫瘤的發(fā)病率呈遞增趨勢，而胃癌是我國消化道系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，每年新發(fā)病例達(dá)40萬例，占世界新發(fā)病例數(shù)的42%，死亡人數(shù)約30萬[6-7]。胃癌發(fā)病的初始階段常無明顯癥狀，不引起重視，來確診時多數(shù)已是中晚期，常錯過最佳治療時機，這也進(jìn)一步增加治療難度和家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此胃癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療和及時預(yù)防就顯得非常重要，以便能有效控制病情，從而提高患者的生活質(zhì)量。腫瘤標(biāo)志物是體內(nèi)腫瘤釋放或者組織受到腫瘤刺激后反應(yīng)性釋放的一類物質(zhì)，具有檢測簡單、痛苦小、損傷小等特點，已成為臨床初步篩查腫瘤的常規(guī)手段[8]。根據(jù)患者血清中腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平可以篩選出胃癌的高危人群，進(jìn)而對患者進(jìn)行早期預(yù)防、綜合評估、干預(yù)治療等。

腫瘤標(biāo)志物的種類很多，通常腫瘤患者體內(nèi)含量要高于正常人群，測定其在血液中的表達(dá)水平對于腫瘤的早期診斷具有重要的臨床價值。胃癌的腫瘤標(biāo)志物主要包括CEA、CA19-9、糖類抗原72-4(Carbohydrate antigen 72-4，CA72-4)、糖類抗原125II(Carbohydrate antigen 125II，CA125II)、甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein，AFP)等[9]。但關(guān)于胃癌腫瘤標(biāo)志物的研究結(jié)果并不完全一致，單項腫瘤標(biāo)志物檢測其靈敏度和特異度均難以滿足臨床對胃癌的早期診斷、治療和預(yù)后的要求，因此臨床上常采用多項腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測的方法以彌補單項腫瘤標(biāo)志物檢測的不足[10-11]。CEA是一種酸性糖蛋白抗原，屬于胚胎性致癌抗原，常用于消化系統(tǒng)腫瘤的診斷，具有較高的特異性。正常情況下，CEA在人體內(nèi)含量極低，經(jīng)胃腸道代謝，而在腫瘤狀態(tài)時CEA進(jìn)入血液和淋巴循環(huán)，進(jìn)而引起CEA異常增高[12]。CA19-9是一種低聚糖類相關(guān)抗原，臨床上常用于胰腺癌、胃癌、大腸癌等消化道惡性腫瘤的診斷，是一種特異性較高的腫瘤標(biāo)志物，對消化道腫瘤的臨床診斷和預(yù)后評估有著非常重要的價值。

本研究將CEA和CA19-9聯(lián)合檢測并評估進(jìn)展期胃癌的預(yù)后價值。根據(jù)兩者在外周血中的表達(dá)水平進(jìn)行分組，比較術(shù)后中位生存時間，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義；但我們發(fā)現(xiàn)CEA和CA19-9兩者均低表達(dá)的中位生存時間要長于兩者均高表達(dá)或其中一者高表達(dá)的中位生存時間。表明腫瘤標(biāo)記物在外周血中高表達(dá)可能是胃癌預(yù)后的一個不利因素，表達(dá)水平高，提示預(yù)后可能差。這與賈笑強[13]研究結(jié)果相一致。在近期和遠(yuǎn)期生存率方面比較，差異也不具有統(tǒng)計學(xué)意義。但CEA和CA19-9兩者均低表達(dá)的1年、3年、5年生存率要高于高表達(dá)水平。經(jīng)單因素和多因素分析，本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤分化程度、病理T分期、病理TNM分期、清掃淋巴結(jié)總數(shù)和清掃淋巴結(jié)陽性數(shù)是進(jìn)展期胃癌的獨立預(yù)后因素。進(jìn)一步分析淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移和未發(fā)生轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期胃癌患者的生存曲線，發(fā)現(xiàn)未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者術(shù)后生存時間明顯長于發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，兩者的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，CEA和CA19-9在外周血中的表達(dá)可能是進(jìn)展期胃癌預(yù)后的一個不利因素，為確定腫瘤標(biāo)志物在胃癌的診斷及預(yù)后中的作用，仍需要進(jìn)一步大樣本的臨床研究。

1 Rebecca LS，Kimberly DM，Ahmedin J，et al.Cancer Statistics，2015[J].CA Cancer J Clin，2015，65(1)：5-29.

2 陳力，張玉新，左艷嬌，等.SOX和XELOX在進(jìn)展期胃癌新輔助化療中的臨床療效比較[J].實用腫瘤學(xué)雜志，2017，31(1)：23-30.

3 丁洪基.腫瘤干細(xì)胞與腫瘤淋巴管生成及轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展[J].診斷病理學(xué)雜志，2017，24(3)：227-231.

4 李凱，王振寧.胃癌術(shù)后腫瘤標(biāo)記物檢測及其研究進(jìn)展[J].中國實用外科雜志，2015，35(10)：1137-1140.

5 吳偉晴，廖淑萍，林小蘭，等.血清腫瘤標(biāo)志物在五種消化系統(tǒng)腫瘤診斷中的價值[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2016，21(4)：550-554.

6 Rahman R，Asombang AW，Ibdah JA.Characteristics of gastric cancer in Asia[J].World J Gastroentero，2014，20(16)：4483-4490.

7 Chen W，Zheng R，Baade PD，et al.Cancer statistics in China，2015[J].CA Cancer J Clin，2016，66(2)：115-132.

8 Duffy MJ，Lamerz R，Haglund C，et al.Tumor markers in colorectal cancer，gastric cancer and gastrointestinal stromal cancers：European group on tumor markers 2014 guidelines update[J].J Int Cancer，2014，134(11)：2513-2522.

9 Jagric T，Potrc S，Mis K，et al.CA19-9 serum levels predict micrometastases in patients with gastric cancer[J].Radiol Oncol，2016，50(2)：204-211.

10 徐巧玲，尤徐陽，吳娜靜，等.臨床病理學(xué)分析結(jié)合CEA、CA19-9與CA125檢測對診斷胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移的意義[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2016，121(11)：1321-1326.

11 Yu J，Zhang S，Zhao B.Differences and correlation of serum CEA，CA19-9 and CA72-4 in gastric cancer[J].Mol Clin Oncol，2016，4(3)：441-449.

12 Liu X，Qiu H，Liu J，et al.Combined preoperative concentrations of CEA，CA 19-9，and 72-4 for predicting outcomes in patients with gastric cancer after curative resection[J].Oncotarget，2016，7(23)：35446-35453.

13 賈笑強，李永慧，楊曉霞，等.CEA、CA19-9 與CA72-4 用于診斷老年胃癌的臨床價值研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2015，15(33)：6469-6471.

(收稿：2017-04-12)

Prognostic value of CEA and CA19-9 expression in peripheral blood of patients with advanced gastric cancer

ZHANGXi1，CHENLi2，XUEYingwei1

1.Department of Surgery，Harbin Medical University Cancer Hospital，Harbin 150081，China； 2.Department of Gastrointestinal Surgery，Harbin Medical University Cancer Hospital

Objective The aims of this study were to investigate the prognostic value of CEA and CA19-9 expression in advanced gastric cancer and the prognostic factors of advanced gastric cancer.Methods A total of 255 patients with advanced gastric cancer who underwent radical R0 radical surgery were enrolled in the Department of Gastrointestinal Surgery，Harbin Medical University Cancer Hospital from January 2010 to December 2010，and were divided into group A(CEA<2.19 ng/mL and CA19-9<10.78 U/mL)，group B(CEA≥2.19 ng/mL or CA19-9≥10.78 U/mL)and group C(CEA≥2.19 ng/mL and CA19-9≥10.78 U/mL).These groups were analyzed the differences in gastric cancer patients with clinical pathology and survival，and prognostic factors of patients with advanced gastric cancer factors.Results There were statistically significant differences in clinical N staging，clinical TNM staging and pathological TNM staging in three groups of patients with advanced gastric cancer(P<0.05).There was no significant difference in the median survival time in three groups of patients with advanced gastric cancer(P>0.05).The 1-year，3-year and 5-year survival rates of group A were higher than those of group B and group C(P>0.05).The factors affecting the prognosis of gastric cancer included the degree of tumor differentiation，pathological T staging，pathological TNM staging，the total number of lymph nodes，the number of positive lymph nodes and lymph node metastasis.Conclusion Combined detection of CEA and CA19-9 expression indicates a certain reference value for prognosis of gastric cancer.

Advanced gastric cancer；CEA；CA19-9；Overall survival time

1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院外科(哈爾濱 150081)；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科

張錫，男，(1987-)，碩士，住院醫(yī)師，從事胃腸道腫瘤臨床與基礎(chǔ)的研究。

薛英威，E-mail：xueyingwei1964@163.com

R735.2

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.04.010