馬藝超，張蒙萌，申國富，湯保賀，王 寬，程繹南，李洪連

（河南農(nóng)業(yè)大學(xué) 植保學(xué)院，鄭州 450002）

◆研究與開發(fā)◆

丙硫菌唑的合成研究

馬藝超，張蒙萌，申國富，湯保賀，王 寬，程繹南*，李洪連

（河南農(nóng)業(yè)大學(xué) 植保學(xué)院，鄭州 450002）

以鄰氯芐基氯、2-氯-1-(1-氯環(huán)丙基)乙酮和水合肼等為主要原料，通過格氏反應(yīng)、肼的取代、環(huán)化和氧化等4步反應(yīng)合成了丙硫菌唑。目標(biāo)產(chǎn)物及主要中間體經(jīng)NMR確認(rèn)，合成總收率達(dá)53%，產(chǎn)品質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%。該工藝具有反應(yīng)條件相對溫和，反應(yīng)溶劑易于回收和產(chǎn)品質(zhì)量好等特點，較適合工業(yè)化開發(fā)。

丙硫菌唑；合成；格氏反應(yīng)；取代肼

丙硫菌 唑（prothioconazole） 分 子 式 為C14H15Cl2N3OS，相對分子質(zhì)量344.26，化學(xué)名2-[2-(1-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基丙基]-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-硫酮，CAS登錄號［178928-70-6］。其為白色或淡黃色固體，熔點為138～139℃。丙硫菌唑是拜耳公司于2004年開發(fā)上市的新型三唑硫酮類殺菌劑[1]。其具有廣譜殺菌活性，通過抑制甾醇前體羊毛甾醇的脫甲基化作用，干擾甾醇的生物合成，從而發(fā)揮殺菌活性[2]。丙硫菌唑內(nèi)吸性良好，由于作用機(jī)理獨特，其具有優(yōu)異的保護(hù)、治療和鏟除活性，主要用于禾谷類作物，如小麥、大麥、水稻、花生、油菜及豆類等，防治眾多病害。

由于其合成步驟長，難度大，丙硫菌唑在國內(nèi)的開發(fā)與推廣應(yīng)用尚處于初期階段。本文借鑒國內(nèi)、外關(guān)于丙硫菌唑合成的相關(guān)文獻(xiàn)報道，選擇了如圖1所示的合成工藝路線[3-6]。

圖1 丙硫菌唑合成工藝

該合成工藝具有原料易得，反應(yīng)條件溫和，溶劑能夠有效回收套用，中間體易于分離和純化等特點，總收率達(dá)到53%，具有較好的工業(yè)應(yīng)用前景。

1 實驗部分

1.1 實驗儀器和試劑

2-氯-1-(1-氯環(huán)丙基)乙酮，購自薩恩化學(xué)技術(shù)（上海）有限公司；鄰氯芐基氯，購自鄭州阿爾法試劑公司。所有試劑未經(jīng)純化直接使用。用青島海洋化工廠生產(chǎn)的硅膠GF254與羧甲基纖維素鈉水溶液（質(zhì)量分?jǐn)?shù)3.5‰）制備薄層色譜板。

實驗儀器：1H NMR及13C NMR用Bruker DPX-400型超導(dǎo)核磁共振儀測定，CDCl3或DMSO為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)；GC211A氣相色譜儀；GC-MS 6800氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀；Agilent1200液相色譜儀。

1.2 實驗方法

1.2.1 1-氯-2-(1-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-丙醇（中間體1）的合成

將5.3 g（0.22 mol）鎂屑投入到盛有50 mL無水叔丁基甲醚的反應(yīng)瓶中，加入少量的碘和二溴乙烷，再加入1 g鄰氯芐基氯，加熱至回流。緩慢滴入溶有32.2 g（0.2 mol）鄰氯芐基氯的100 mL叔丁基甲醚溶液，鄰氯芐基氯的叔丁基甲醚溶液滴加完畢后，繼續(xù)回流反應(yīng)2 h，得到灰色格氏試劑懸浮液。將得到的格氏試劑懸浮液降溫至10℃以下，緩慢加入含有24.5 g（0.16 mol）2-氯-1-(1-氯環(huán)丙基)乙酮的叔丁基甲醚溶液（50 mL），加畢將反應(yīng)體系升至室溫繼續(xù)反應(yīng)3 h。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，并分出有機(jī)層，用叔丁基甲醚萃取水相2次，合并有機(jī)相，有機(jī)相干燥濃縮后得黃色液體1-氯-2-(1-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-丙醇（中間體1）41 g，質(zhì)量分?jǐn)?shù)86%，收率79%。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.46-7.48(m,1H,Ar-H), 7.35-7.38(d,1H,Ar-H),7.19-7.21(m,2H,Ar-H),4.13-4.16(d, J=11.2 Hz,1H,CH-Cl),3.71-3.74 (d,J=11.6 Hz,1H,CH-Cl), 3.65-3.68(d,J=14.4 Hz,1H,Ar-CH),3.14-3.18(d,J=14 Hz, 1H,Ar-CH),2.41(s,1H,OH),0.84-1.25(m,4H,CH2CH2)。

1.2.2 2-(1-氯環(huán)丙基)-1-(2-氯苯基)-3-肼基-2-丙醇（中間體2）的合成

向裝有回流冷凝管的250 mL反應(yīng)瓶中投入32.5 g（0.1 mol）1-氯-2-(1-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-丙醇（中間體1）和50 mL水，然后加入40 g（1.0 mol）80%水合肼，加熱回流反應(yīng)10 h，當(dāng)1-氯-2-(1-氯環(huán)丙基) -3-(2-氯苯基)-2-丙醇轉(zhuǎn)化完全后，反應(yīng)液降至室溫，分層。有機(jī)相水洗2次，得到黏稠狀液體（中間體2）29.6 g，質(zhì)量分?jǐn)?shù)88%，收率95%。該中間體無需進(jìn)一步純化，直接用于下步反應(yīng)。

1.2.3 2-[2-(1-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基丙基] -1,2,4-三唑烷-3-硫酮（中間體3）的合成

向盛有100 mL甲苯的250 mL反應(yīng)瓶中，投入25 g（80 mmol）2-(1-氯環(huán)丙基)-1-(2-氯苯基)-3-肼基-2-丙醇，室溫攪拌下加入6.0 g（80 mmol）40%甲醛水溶液，0.5 h后，加入6.1 g（80 mmol）硫氰酸胺，繼續(xù)反應(yīng)5 h，待原料轉(zhuǎn)化完畢后分層，有機(jī)相用水洗2次，干燥濃縮后得固體2-[2-(1-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基丙基]-1,2,4-三唑烷-3-硫酮（中間體3）26 g，質(zhì)量分?jǐn)?shù)81%，收率76%。分析樣品由簿層色譜分離，熔點151～153℃。

1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ：7.54-7.56(d,J=6.4 Hz,1H, Ar-H),7.35-7.36 (d,J=7.2 Hz,1H,Ar-H),7.19-7.21 (m,2H, Ar-H),6.43(s,1H,S=C-NH),5.10-5.15(t,J=10.8 Hz,J=10.4 Hz,NH),4.47-4.60(m,3H,OH and Ar-CH2),4.16(s,2H, NCH2N),3.61-3.64(d,J=14 Hz,1H,Ar-H),3.06-3.09(d,J=14 Hz,1H,Ar-H),0.86-1.25(m,4H,CH2CH2)。

13C NMR（100 MHz,CDCl3）δ：181.7(1C,C=S),135.1(1C, phenyl),134.2 (1C,phenyl),133.5 (1C,phenyl),129.3(1C, phenyl),128.1 (1C,phenyl),126.3 (1C,phenyl),76.9(1C, C-OH),61.6(1C,N-CH2-N),54.4(1C,Cl-C),46.2(1C,N-C), 38.2(1C,phenyl-C),11.2(1C,CH2),11.1(1C,CH2)。

1.2.4 丙硫菌唑的合成

將上步合成的20 g（50 mmol）2-[2-(1-氯環(huán)丙基) -3-(2-氯苯基)-2-羥基丙基]-1,2,4-三唑烷-3-硫酮投入盛有50 mL乙腈的250 mL反應(yīng)瓶中，在室溫攪拌下加入30 g含有50 mmol三氯化鐵的水溶液，然后再加入5.7 g含有50 mmol雙氧水的水溶液，室溫繼續(xù)攪拌6 h，直到轉(zhuǎn)化完全。加入100 mL乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用30 mL飽和亞硫酸鈉水溶液洗滌2次，干燥、濃縮，冷卻后析出淡黃色固體目標(biāo)物16.8 g，質(zhì)量分?jǐn)?shù)95%，收率93%。分析樣品由簿層色譜分離，熔點137～138℃（文獻(xiàn)值138～139℃[7]）。

1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ：7.86(s,1H,N=CH-N),7.53-7.55(d,J=6.8 Hz,1H,Ar-H),7.36-7.38(d,J=7.2 Hz,1H, Ar-H),7.20-7.23(m,2H,Ar-H),4.77-4.81(d,J=14.4 Hz,1H, CH-N),4.47-4.51(d,J=14.8 Hz,1H,CH-N),4.24(s,1H,OH), 3.59-3.63(d,J=14 Hz,1H,Ar-CH),3.16-3.19(d,J=14 Hz,1H, Ar-CH),0.76-0.94(m,4H,CH2CH2)。

13C NMR（100 MHz,CDCl3）δ：165.6(1C,C=S),137.4 (1C,N-C=N),135.2(1C,phenyl),133.9(1C,phenyl),133.5(1C,phenyl),129.5(1C,phenyl),128.3(1C,phenyl),126.4 (1C,phenyl),77.2(1C,C-OH),53.9(1C,Cl-C),45.6(1C,N-C), 38.3(1C,phenyl-C),11.2(1C,CH2),11.1(1C,CH2)。

2 結(jié)果與討論

2.1 1-氯-2-(1-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-丙醇的合成討論

在1-氯-2-(1-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-丙醇的合成中，由于鄰氯芐基氯的芐基位具有較高的化學(xué)反應(yīng)活性，以至于在格氏試劑的反應(yīng)中時常伴有芐基位偶聯(lián)產(chǎn)物的生成，因此鄰氯芐基格氏試劑的合成是該反應(yīng)的關(guān)鍵步驟。偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生存在2種可能：一種是所形成的格氏試劑在氧化劑的作用下發(fā)生自身偶聯(lián)[8]；另一種是所形成的格氏試劑與另一分子鄰氯芐基氯反應(yīng)而得。前者需要在無氧條件下操作，而后者需要控制格氏試劑的反應(yīng)活性，如控制較低的反應(yīng)溫度，選擇對格氏試劑具有穩(wěn)定作用的反應(yīng)溶劑等。為此，我們以碘（I2）為引發(fā)劑，在惰性氣體（N2）保護(hù)下，控制相對較低的反應(yīng)溫度，來考察不同的反應(yīng)溶劑對格氏試劑的形成難易及對偶聯(lián)反應(yīng)的影響，反應(yīng)溶劑包括乙醚、叔丁基甲醚（MTBE）、四氫呋喃（THF）、MTBE/甲苯和THF/甲苯。當(dāng)以乙醚為溶劑時，反應(yīng)在室溫下即可引發(fā)，并且反應(yīng)的專一性強(qiáng)，反應(yīng)的收率在95%以上，偶聯(lián)產(chǎn)物可以得到有效控制。然而，由于乙醚具有較低的沸點和爆炸危險性，不適用于規(guī)模生產(chǎn)。以叔丁基甲醚為溶劑時，反應(yīng)室溫下難以引發(fā)，但當(dāng)使用I2和二溴乙烷作為復(fù)合引發(fā)劑時，在回流條件下反應(yīng)可以引發(fā)，反應(yīng)收率達(dá)到79%，偶聯(lián)產(chǎn)物可以控制在10%以內(nèi)[9]。雖然以叔丁基甲醚為溶劑的反應(yīng)收率不及乙醚，但其相對穩(wěn)定，可以滿足規(guī)模生產(chǎn)的要求。以THF為溶劑，反應(yīng)室溫下能夠引發(fā)，但幾乎都生成了偶聯(lián)產(chǎn)物。MTBE/甲苯和THF/甲苯2種混合溶劑體系分別在反應(yīng)引發(fā)和偶聯(lián)產(chǎn)物的控制方面表現(xiàn)不夠理想。目前比較適應(yīng)規(guī)模生產(chǎn)的反應(yīng)溶劑為MTBE。

2.2 2-[2-(1-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基丙基]-1,2,4-三唑烷-3-硫酮的氧化

有文獻(xiàn)報道，2-[2-(1-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基丙基]-1,2,4-三唑烷-3-硫酮可以通過在氫氧化鉀（KOH）及硫（S）的存在下加熱通氧來實現(xiàn)向丙硫菌唑的轉(zhuǎn)化[10]。但有機(jī)體系在加熱條件下通氧具有一定的危險性，對操作要求較高，同時該步收率也僅有70%左右。以三氯化鐵和雙氧水為氧化體系，反應(yīng)在室溫下即可進(jìn)行，操作簡便，收率在90%以上。

3 結(jié)論

在綜合分析和借鑒國內(nèi)、外丙硫菌唑合成方法的基礎(chǔ)上，設(shè)計了丙硫菌唑合成工藝路線，該路線共4步，總收率達(dá)到53%。該工藝路線原料價廉易得，反應(yīng)條件相對溫和，反應(yīng)溶劑容易回收循環(huán)利用，中間體易于分離和純化等，具有較好的工業(yè)應(yīng)用前景。

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（責(zé)任編輯：顧林玲）

Study on the Synthesis of Prothioconazole

MA Yi-chao,ZHANG Meng-meng,SHEN Guo-fu,TANG Bao-he,WANG Kuan,CHENG Yi-nan*,LI Hong-lian
(College of Plant Protection,Henan Agricultural University,Zhengzhou 450002,China)

Prothioconazole was prepared successfully with 2-chlorobenzyl chloride,2-chloro-1-(1-chlorocyclopropyl) ethanone and hydrazine hydrate,via Grignard reaction,hydrazine substitution,cyclization and oxidation.The total yield of the four synthetic steps reached 53%,and the product purity reached 95%.The procedure showed several advantages such as abundant raw materials,mild reaction conditions,easily recycled reaction solvents,easily purified intermediates and high product quality.It was suitable for industrial development.

prothioconazole;synthesis;Grignard reaction;substituted hydrazine

TQ 455.4＋7

A

10.3969/j.issn.1671-5284.2017.04.004

2017-04-21；

2017-05-08

河南省科技攻關(guān)計劃項目（172102110042）；公益性行業(yè)（農(nóng)業(yè)）科研專項（201503112）；河南省高等學(xué)校重點項目（16A210006）

馬藝超（1992—），男，河南省洛陽市人，碩士研究生，從事農(nóng)藥開發(fā)與合成研究

程繹南（1970—），男，鄭州市人，副教授，博士，從事農(nóng)藥、醫(yī)藥工程研究與教學(xué)。E-mail：chyn212@aliyun.com