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缺血缺氧性腦病對新生兒外周血髓鞘堿性蛋白水平變化的Meta分析*

2017-08-30 17:05:28陳妮娜殷小平周保健
微循環(huán)學雜志 2017年3期
關鍵詞:髓鞘腦病中度

陳妮娜 殷小平 周保健 倪 宏,#

臨床研究 ?

缺血缺氧性腦病對新生兒外周血髓鞘堿性蛋白水平變化的Meta分析*

陳妮娜1殷小平2周保健2倪 宏1,#

目的:系統(tǒng)分析髓鞘堿性蛋白(MBP)在不同程度缺血缺氧性腦病(HIE)新生兒血清水平變化。方法:計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫,從建庫至2016-11-25收錄的有關HIE新生兒MBP血清水平變化的研究。對符合納入和排除標準的隨機或半隨機對照研究進行數(shù)據(jù)提取和質量評估后,用RevMan5.3軟件對文獻數(shù)據(jù)進行Meta分析。結果:共檢索文獻156篇,最終納入6篇。6篇文獻結果數(shù)據(jù)均完整,對結局指標均有報道,不存在選擇性結果報道,其它潛在偏倚風險不確定。Meta分析顯示,與對照組相比,輕度、中度和重度HIE均可引起新生兒外周血MBP水平升高,且重度>中度>輕度。輕度HIE新生兒MBP水平合并標準化均數(shù)差(SMD)=1.82(95%CI:0.65-2.99,P<0.01),中度HIE新生兒MBP水平SMD=4.02(95%CI:1.55-6.49,P<0.01),重度HIE新生兒MBP水平SMD=6.06(95%CI:3.35-8.78,P<0.01)。中度與輕度HIE相比,MBP水平SMD=2.46(95%CI:0.71-4.22,P<0.01);重度與輕度HIE相比,MBP水平SMD=4.85(95%CI:2.59-7.10,P<0.01);重度與中度HIE相比,MBP水平SMD=2.94(95%CI:1.21-4.67,P<0.01)。納入6項研究存在明顯發(fā)表偏倚。結論:不同程度HIE新生兒外周血MBP水平升高可為其臨床診斷提供幫助。

髓鞘堿性蛋白,新生兒缺血缺氧性腦病,預測價值

新生兒缺氧缺血性腦病(Hypoxic-Ischemic Encephalopathy,HIE)是宮內窘迫、新生兒窒息等原因所致的腦部缺氧缺血性病變,是圍產期新生兒腦損傷最常見的原因,發(fā)病率為0.2%-0.4%[1]。嚴重HIE可致患兒死亡,幸存者可遺留嚴重永久性神經(jīng)系統(tǒng)損害[2]。因此早期診斷HIE對于降低新生兒死亡率和減輕神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥具有重要的意義。盡管一些影像學檢查如顱腦B超、MRI彌散加權成像、早期振幅整合腦電圖的應用提高了HIE的診斷率[3-5],但部分早期腦損傷發(fā)生時臨床癥狀及影像學檢查存在滯后現(xiàn)象,不利于高危兒的診斷,易出現(xiàn)遺漏。

髓鞘堿性蛋白(Myelin Basic Protein,MBP)是髓鞘的主要蛋白質組分,在維持髓鞘結構和功能中起關鍵作用。正常情況下,由于血腦屏障的作用,MBP僅少量釋放入血液。而各種腦損傷或涉及白質損傷的疾病,腦脊液或血清中MBP濃度迅速增加[6],已被作為創(chuàng)傷性腦損傷的生物標記物[7]。但目前有關于MBP水平對HIE診斷作用的研究較少,或已有研究受樣本量較少的影響,其結果報道不盡一致,尚不能形成有用的臨床參考標準。本文依據(jù)目前可獲得的相關文獻,對不同程度HIE患兒的MBP檢測數(shù)據(jù)進行Meta分析,為其臨床應用提供一定的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準

1.1.1 納入標準:(1)隨機、半隨機分組;(2)研究對象為符合HIE診斷標準[8,9]的新生兒;(3)研究目的為HIE新生兒MBP水平變化及其診斷作用;(4)檢測指標為血清MBP水平(用ELISA定量測定)。

1.1.2 排除標準:(1)治療后研究;(2)資料不全或無法獲得完整資料的研究;(3)摘要、綜述、評論。

1.2 文獻檢索

通過計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library,檢索時間從各數(shù)據(jù)庫建庫至2016-11-25日,并手工檢索會議論文和專題論文等。中文檢索詞為“髓鞘堿性蛋白”、“新生兒缺血缺氧性腦病”,英文檢索詞為“myelin basic protein”、“hypoxic-ischemic encephalopathy”。根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調整檢索策略,主要使用主題詞進行檢索。另外,根據(jù)已納入文獻的參考文獻進行文獻追蹤,以獲取未發(fā)現(xiàn)的相關信息。

1.3 文獻納入與資料提取

由2名獨立的研究者初步閱讀文獻題目與摘要,先排除明顯不符合納入標準的文獻,再繼續(xù)閱讀擬納入文獻全文,符合納入文獻標準的文獻即為納入文獻(具體流程見圖1)。對有分歧意見的研究通過討論決定是否納入。提取數(shù)據(jù)主要內容包括:(1)一般資料:題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻來源;(2)血清MBP檢測數(shù)據(jù)。

1.4 風險評估

使用偏倚風險評估工具評估納入文獻的偏倚風險,主要包括:選擇(隨機產生、分配隱藏)、實施(對研究者和受試者是否采用盲法)、測量(對結局進行盲法評測)、隨訪(結果數(shù)據(jù)是否完整)、報告(選擇性報告研究結果)和其它偏倚。

1.5 統(tǒng)計學處理

使用RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析,由于測量單位不同,結局指標采用標準化均數(shù)差(SMD)表示,并計算95%的可信區(qū)間(CI)。采用I2統(tǒng)計量對文獻進行異質性分析,若P≥0.10,I2≤50%,則采用固定效應模型;若P<0.10,I2>50%,則采用隨機效應模型。當無法判斷異質性來源時,只對其進行描述性分析。通過漏斗圖法評價發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻納入情況

篩選各數(shù)據(jù)庫后,共檢索到156篇文獻,最終納入6篇文獻。6篇文獻共納入533個研究對象(對照組138例,輕、中、重度HIE患兒分別149、135、111例)。納入研究的一般情況見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 各納入文獻的一般情況

2.2 偏倚風險評估

6篇納入文獻結果數(shù)據(jù)均完整,對結局指標均有報道,不存在選擇性結果報道;對隨機分組和其它潛在偏倚均未詳細描述,視為不確定。見圖2、圖3。

圖2 6個納入研究風險偏倚圖

圖3 納入研究偏倚百分比

2.3 HIE新生兒MBP水平變化的Meta分析結果

2.3.1 輕度HIE新生兒血清MBP水平:輕度HIE引起血清MBP水平變化的結果經(jīng)異質性檢驗,P<0.001,I2=93%,各研究間存在異質性,故采用隨機效應模型進行分析。SMD=1.82(95%CI:0.65-2.99,Z=3.04,P<0.01),差異有統(tǒng)計學意義,見圖4。

微循環(huán)學雜志2017年第27卷第3期臨床研究 ?

圖4 輕度HIE新生兒血清MBP水平的森林圖

2.3.2 中度HIE新生兒MBP水平:中度HIE引起血清MBP水平變化的結果經(jīng)異質性檢驗,P<0.001,I2=97%,各研究間存在異質性,故采用隨機效應模型進行分析。SMD=4.02(95%CI:1.55-6.49,Z=3.19,P<0.01),即中度HIE患兒血清MBP水平高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義,見圖5。

圖5 中度HIE新生兒血清MBP水平的森林圖

2.3.3 重度HIE新生兒血清MBP水平:重度HIE引起血清MBP水平變化的結果經(jīng)異質性檢驗,P<0.001,I2=97%,各研究間存在異質性,故采用隨機效應模型。SMD=6.06(95%CI:3.35-8.78,Z=4.38,P<0.01),即重度患兒血清MBP水平高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義,見圖6。

圖6 重度HIE新生兒血清MBP水平的森林圖

2.3.4 中度HIE與輕度HIE新生兒血清MBP水平:中度與輕度HIE患兒MBP水平變化的結果經(jīng)異質性檢驗,P<0.001,I2=96%,各研究間存在異質性,故采用隨機效應模型。SMD=2.46(95%CI:0.71-4.22,Z=2.75,P<0.01),即中度HIE新生兒血清MBP水平高于輕度HIE新生兒,差異有統(tǒng)計學意義,見圖7。

圖7 中度HIE與輕度HIE新生兒血清MBP水平的森林圖

2.3.5 重度HIE與輕度HIE新生兒血清MBP水平:重度與輕度HIE患兒血清MBP水平變化的結果經(jīng)異質性檢驗,P<0.001,I2=96%,各研究間存在異質性,故采用隨機效應模型。SMD=4.85(95%CI:2.59-7.10,Z=4.21,P<0.01),即重度HIE新生兒血清MBP高于輕度HIE新生兒,差異有統(tǒng)計學意義,見圖8。

圖8 重度HIE與輕度HIE新生兒血清MBP水平的森林圖

2.3.6 重度HIE與中度HIE新生兒血清MBP水平:重度與輕度HIE新生兒血清MBP水平變化的結果經(jīng)異質性檢驗,P<0.001,I2=95%,各研究存在異質性,故采用隨機效應模型。SMD=2.94(95%CI:1.21-4.67,Z=3.33,P<0.01),即重度HIE新生兒血清MBP高于中度HIE新生兒,差異有統(tǒng)計學意義,見圖9。

圖9 重度HIE與中度HIE新生兒血清MBP水平的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚評價

采用RevMan 5.3軟件制作漏斗圖,漏斗圖中軸兩側分布顯著不均,顯示HIE新生兒血清MBP水平存在明顯文獻發(fā)表偏倚,見圖10。

圖10 HIE新生兒血清MBP水平偏倚漏斗圖

3 討論

MBP是中樞神經(jīng)系統(tǒng)特有的蛋白質,在神經(jīng)纖維中起著絕緣和快速傳導的作用。陳晞等[16]發(fā)現(xiàn)MBP水平與腦損傷程度呈正相關。Berger等[17]研究顯示血清中MBP濃度越高,患兒預后越差。研究已證實血清及腦脊液中MBP濃度可作為判斷神經(jīng)損傷嚴重程度、病情轉歸、預后的定量指標[18]。

本文搜集到6篇有關新生兒HIE外周血MBP水平變化的研究,經(jīng)過Meta分析結果顯示:輕、中、重度HIE與對照組相比,血清MBP水平均升高,表明血清MBP水平與HIE的發(fā)生相關,血清MBP水平升高可能增加發(fā)生HIE的危險。中度HIE與輕度HIE相比、重度HIE與輕度HIE相比、重度HIE與中度HIE相比,血清MBP水平均升高,表明血清MBP水平與HIE的嚴重程度有關。其中,嚴琴琴等[10]的報告顯示,輕度HIE組血清MBP較對照組略有升高,但無統(tǒng)計學意義,可能因輕度HIE少突膠質細胞壞死較少,脫髓鞘病變輕微所致。

本研究局限性體現(xiàn)在納入文獻均為中文,未發(fā)現(xiàn)其他國家研究,可能造成分布偏倚;納入文獻可能存在選擇、測量、發(fā)表偏倚等;納入文獻存在異質性,可能與研究人群、區(qū)域、質量、病情輕重、結局指標評價時間不一致有關;納入文獻的質量不夠高、樣本量小,可能影響研究結果的可靠度。

綜上所述,血清MBP水平變化能為不同程度HIE的早期診斷提供幫助。但因本文的局限性,尚需繼續(xù)開展大樣本、多中心的臨床隨機對照試驗以獲得更可靠的證據(jù)。

本文第一作者簡介:

陳妮娜(1992-),女,漢族,碩士研究生,研究方向為小兒神經(jīng)性疾病

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Meta-analysis of Hypoxic- Ischemic Encephalopathy on Myelin Basic Protein levels

CHEN Ni-na1, YIN Xiao-ping2, ZHOU Bao-jian2, NI Hong1, #

1Department of Neurology, Children's Hospital Affiliated to Suzhou University, Suzhou 215000,China;2Department of Pediatrics, Taixing Hospital Affiliated to Yangzhou University, Taixing 225400, China;#

Objective: To systematic analysis the changes of serum myelin basic protein(MBP) levels in hypoxic-ischemic encephalopathy(HIE).Method: Obtained the documents about the myelin basic protein level in serum in hypoxic-ischemic encephalopathy by searching the Cochrane library, PubMed, EMBASE, Web of Science, CNKI and WanFang Database(from building a datebase to November 2016).Data extraction and quality evaluation were performed after a randomized or semi randomized controlled study that met inclusion and exclusion criteria.Then the meta-analysis was performed by review manager version 5. 3.Results: A total of 6 documents were involved.Meta analysis showed:compared with the control groups,varying degrees of HIE increaed the level of MBP in serum.The difference between two groups was statistically significant,the combined volume of MBP level in mild HIE SMD=1.82(95%CI:0.65-2.99),MBP combined in moderate HIE SMD=4.02(95%CI:1.55-6.49,P<0.01),MBP combined in severe HIE SMD = 6.06(95%CI:3.35-8.78,P<0.01).Compared with the mild HIE, MBP combined in moderate HIE SMD=2.46(95%CI:0.71-4.22,P<0.01), MBP combined in severe HIE SMD=4.85(95%CI:2.59-7.10,P<0.01),compared with the moderate HIE, MBP combined in severe HIE SMD=2.94(95%CI:1.21-4.67,P<0.01).Conclusion: Different levels of HIE neonatal peripheral blood MBP levels may help to provide clinical diagnosis.

Myelin basic protein;Hypoxic-ischemic encephalopathy;Predictive value

國家自然科學基金(81471337)

1蘇州大學附屬兒童醫(yī)院, 蘇州215000;2揚州大學附屬泰興醫(yī)院, 泰興225400;#

, Tel: 13372181775; E-mail:nhdoctor@163.com;

本文2017-01-22收到,2017-05-30修回

R722.2

A

1005-1740(2017)03-0031-07

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