劉丹+史濟月+劉亞婧+王健+劉洋+張為革+趙翔

摘要：對制藥工程專業(yè)“化學制藥工藝學實驗”課程進行改革，在培養(yǎng)學生化學合成操作基本能力的同時，培訓學生對合成路線選擇、數據處理、產品純度檢測、實驗方案優(yōu)化、劑型制備及成本核算等方面的綜合實際運用能力。

關鍵詞：化學制藥工藝學實驗；教學內容改革；創(chuàng)新實踐

中圖分類號：G642.0 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2017）32-0118-02

“化學制藥工藝學實驗”是“化學制藥工藝學”課程的重要實踐部分，是制藥工程專業(yè)（編號081302）的專業(yè)核心課程，為沈陽藥科大學在全國范圍內首創(chuàng)的藥學類課程，開設給四年制制藥工程專業(yè)、藥物化學專業(yè)和應用化學專業(yè)三年級學生的專業(yè)必修課程。“化學制藥工藝學”課程于2010年建設成為國家級精品課程，2013年成為國家級精品資源共享課。作為與其配套的實驗課教學“化學制藥工藝學實驗”與時俱進，近兩年進行了大刀闊斧的改革，在大力發(fā)展創(chuàng)新藥物、提高多學科交叉的新形勢下，著力培養(yǎng)學生貼近生產一線，在繼續(xù)保持化學實驗性強的特點的同時，并入數據統(tǒng)計、成本核算，綠色化學和劑型制作等與生產實際息息相關的科研內容。從藥物合成路線的選擇、工藝改進、數據處理、三廢治理及最終的成本核算，培養(yǎng)學生研究開發(fā)成本低廉、操作安全和環(huán)境友好的生產工藝的能力，取得了良好的教學效果。

當前，醫(yī)藥類本科高校正在積極開展轉型改革，不僅要求從理論教學上進行改革，重要的還要從實踐上進行改革，只有學生的實踐能力得到有效加強，再附以扎實的理論知識，才能成為高效改革的理想產物——理論和實踐綜合一體的應用型人才?；谏鲜瞿繕?，沈陽藥科大學藥學實驗中心結合我校專業(yè)自身特點，通過解析基礎類、專業(yè)基礎類和專業(yè)類學科方面實驗轉型的相關性，對多年開展的《化學制藥工藝學實驗》教學內容進行了更新和優(yōu)化，突破此前的常規(guī)教學方法，轉變?yōu)榉纸M競賽、預先優(yōu)化、對比成果、共同進步的課堂教學形式，不僅培養(yǎng)了學生的科學實驗能力和工程實踐技能，更可啟迪學生能夠主動思維、積極創(chuàng)新和團結協(xié)作。由我校藥學實驗中心申報的“《化學制藥工藝學實驗》項目的更新”獲得了2016年第一屆醫(yī)藥院校藥學/中藥學實驗教學改革大賽特等獎。

一、實驗課程主要內容

我?！盎瘜W制藥工藝學實驗”以臨床上治療癲癇大發(fā)作的首選藥物苯妥英的制備為基礎，綜合分析文獻報道的特征性合成路線，最終選擇了一條安全合理、學時適中的路線進行本科生實驗教學，即以苯甲醛為原料，經安息香縮合、氧化、環(huán)合、酸化共四步反應制得苯妥英，并對苯妥英成品進行栓劑的制備?？倢W時數為48學時，分8次完成，每次6學時。在合成苯妥英原料藥的過程中，訓練學生合成操作基本能力的同時，兼以培訓學生對實驗數據處理、降低生產成本、產品純度檢測、綠色化學方法和實驗方案優(yōu)化等方面的實際運用。

實驗內容分別為：實驗一，準確度與精確度，以苯甲醛為原料，氰化鈉催化安息香縮合反應制備2-羥基二苯乙酮（安息香），反應液母液套用，分別以G檢驗、Q檢驗檢驗收率，保留可信數據，計算單耗；實驗二，溶劑的回收利用，對安息香產品進行重結晶及以母液套用再次重結晶，比較母液套用的特點；實驗三，綠色化學方法-1，維生素B1催化安息香縮合，與實驗一中氰化鈉催化的安息香縮合反應進行對比；實驗四、五，多因素考察，以三氯化鐵為氧化劑進行安息香氧化，制備二苯乙二酮，考察多個因素（3個因素），多個水平（每個因素設置6個水平）變化對實驗結果的影響；實驗六，綠色化學方法-2，微波催化制備二苯乙二酮及數據處理，對比微波氧化與三氯化鐵氧化的優(yōu)缺點及氧化數據進行軟件處理，得到最高收率及最低成本的反應條件；實驗七，苯妥英成品制備工藝，二苯乙二酮與尿素縮合制備苯妥英；實驗八，栓劑的制備，苯妥英栓劑的制備與評價，考察質量，核算單耗。

每次實驗結束后每位同學的數據均需進行G檢驗與Q檢驗，保留可信數據，去除可疑數據，并以可信數據進行每組數據處理，因此每位同學的每一次實驗數據的真實性都至關重要，大大提高了同學們的實驗熱情與認真程度。

二、實驗課程改革特色

本次“化學制藥工藝學實驗”改革課程體系安排突出層次性，在訓練學生合成操作基本技能的基礎上，進一步地培訓學生對實驗數據處理、產品純度檢測、綠色化學方法（微波促進反應）和實驗方案優(yōu)化（均勻正交設計）等方面的實際綜合運用。

1.通過對比實驗，突出環(huán)境友好。具體實施中，安息香縮合反應分別采用氰化鈉和維生素B1作為催化劑，在實際實驗過程中，既鍛煉了本科學生使用危險品的操作能力，為以后的科研生產工作奠定實踐的基礎，又突出了后者的環(huán)境友好效果；氧化反應分別采用三氯化鐵和微波促進空氣氧化兩種條件，對照顯示綠色化學的優(yōu)勢。

通過成本核算與質量監(jiān)測，以氰化鈉為催化劑進行安息香縮合的反應，得到的產品收率高，外觀好，純度高，成本低廉，但操作時需小心謹慎，嚴格按照劇毒危險品相關要求進行操作；而以VB1作為催化劑進行的安息香縮合反應綠色友好，但得到的產品顏色偏黃，收率低，成本較高。

在進行氧化反應時，F(xiàn)eCl3和微波促進空氣氧化均為不完全氧化，但通過薄層色譜監(jiān)測結果表明，F(xiàn)eCl3為氧化劑的常規(guī)氧化的轉化率明顯比微波空氣氧化的轉化率高，但其缺點也很明顯，副產物三氧化二鐵（鐵泥）大大降低了抽濾的速度，并吸附了大量產品，增加了后處理的難度與成本，在實際生產中還會對環(huán)境造成破壞。

2.通過數據分析，了解生產實踐。在實驗教學中，我們延續(xù)了原有實驗中安息香縮合反應母液套用及安息香產品重結晶母液套用，增加了數據處理，全班分成4組，每組8個樣本，以Grubbs檢驗法（95%）和Q值檢驗法（90%）檢驗產品的收率的準確性，確定可信數據，舍去可疑數據，并進行單耗計算，學生們可從自己的操作及數據中直觀地了解到母液回收套用這一生產過程中最常用的降低生產成本的手段在實際應用中的優(yōu)勢與弊端，成功與生產實踐相對接。

選擇氧化反應（FeCl3為氧化劑）為基礎反應，采用均勻設計法對實驗方案進行優(yōu)化，指定每組學生根據不同的因素水平進行實驗，考察3因素6水平的均勻設計法在實驗方案設計中的應用，培養(yǎng)學生掌握簡單的均勻設計法在工藝優(yōu)化中的使用。得到的數據以計算機軟件處理后獲得成本最低與收率最高的優(yōu)化條件，使學生掌握未來企業(yè)工藝生產優(yōu)化的原理，大大增加了學生的實驗興趣。

3.進行劑型制備，貼近藥物成品。本次實驗課程最大的變革是在實驗中加入了劑型的制備，盡管苯妥英為中樞神經系統(tǒng)藥物，其栓劑劑型不適于實際給藥，但為指導制藥專業(yè)的學生對制劑內容的了解，我們選擇這一實驗室內最基本、易行的劑型操作補充到現(xiàn)有的工藝實驗中，以此來補充原教學內容中的短板，起到示教的作用。

課程原有實驗內容的最后一步是將苯妥英轉為苯妥英鋅鹽，此項內容操作過于簡單，課時不夠飽滿，且缺乏實際應用價值?；诙嘣囵B(yǎng)的要求，我們對此項內容進行了更新，考慮到原料藥在生產企業(yè)須經制劑操作才能成藥，補充簡單的制劑方法更有實際教學意義。由此，我們刪除了成鹽反應內容，用相同的學時開展栓劑的制備，由此也為制藥、藥化和應化等專業(yè)的學生（未進行過藥劑學實驗培訓）補充必要的對劑型制備的認識和訓練。

本實驗項目內容經更新后，除補充購置栓劑模具外，基本可運用實驗室常規(guī)儀器，后期對栓劑質量考察內容中涉及對栓劑融變時限的檢查，需增置融變時限檢查儀，市價約萬元即可滿足本科實驗教學要求。

三、改革后的應用前景

本實驗項目更新后的內容，基本涵蓋從化工原料到原料藥再到制劑的基本生產流程，學生在完成全部實驗課程內容后，可綜合了解和基本掌握此流程內各項實驗室內操作技術，并由此對工業(yè)生產的相應環(huán)節(jié)產生基本認識。

通過對目前臨床上正在使用的抗癲癇大發(fā)作一線藥物苯妥英進行制備實驗，旨在培養(yǎng)具有一定的理論基礎和創(chuàng)新意識、能勝任一線技術研發(fā)工作的應用型人才。在實際教學過程中，產品更接近于藥品，所有實驗數據均需進行可疑性檢驗，學生對本實驗更新的實踐內容十分感興趣，大大提高了學生的創(chuàng)制興趣和主觀能動性。通過兩年來實驗教學的推進，我們發(fā)現(xiàn)，這些更新的內容趣味性高、成本適當、效果明確，完全適合在全國高等院校藥學實驗室現(xiàn)有基礎上廣泛應用，具備很好的推廣價值。

《化學制藥工藝學實驗》是我校制藥工程、藥物化學和應用化學專業(yè)基礎課程，每年有12個班級進行完整的課堂教學，共計360人參與實驗，內容新穎，課時飽滿，實驗產品質量穩(wěn)定，取得了良好的課堂效果。