何曉全 張婧薇 范琰 劉梅林

老年病人應(yīng)用他汀類(lèi)藥物致丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶異常的相關(guān)因素分析

何曉全 張婧薇 范琰 劉梅林

目的 回顧性分析老年病人應(yīng)用他汀類(lèi)藥物致丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)異常的相關(guān)因素。 方法 入選2010年1月至2015年6月于北京大學(xué)第一醫(yī)院老年科住院的服用他汀類(lèi)藥物的老年病人1230例。根據(jù)ALT水平將入選病人分為ALT升高組(ALT>40 U/L)與ALT正常組(ALT≤40 U/L),比較2組病人基本資料,合并癥,合并心血管用藥及其他肝臟生化指標(biāo)的差異。采用Logistic回歸模型分析影響ALT水平的相關(guān)因素。 結(jié)果 ALT升高組79例(6.4%),其中ALT>120 U/L(超過(guò)正常值上限3倍) 5例(0.4%),ALT正常組1151例(93.6%)。2組在性別比例、合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)、同時(shí)應(yīng)用β受體阻滯劑、口服抗凝藥及利尿劑的比例差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。二元Logistic回歸分析顯示,男性(OR=2.33, 95%CI：1.168～4.641)、合并OSARS(OR=3.471, 95%CI：1.907～6.316)、服用β受體阻滯劑(OR=1.911,95%CI：1.108～3.293)及口服抗凝藥(OR=3.638,95%CI：2.020～6.549)與ALT升高有關(guān)。ALT升高組的天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶(GGT)和直接膽紅素(DBIL)水平較ALT正常組升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。阿托伐他汀10 mg/d與20 mg/d,瑞舒伐他汀鈣5 mg/d與10 mg/d引起ALT升高比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 結(jié)論 在應(yīng)用他汀類(lèi)藥物的老年病人中,男性、合并OSAHS及合用β受體阻滯劑、口服抗凝藥病人ALT升高的風(fēng)險(xiǎn)增加,且合并AST、GGT及DBIL升高。

他汀; 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶; 老年人

大量流行病學(xué)和臨床研究證實(shí),動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)是導(dǎo)致老年人死亡和影響其生活質(zhì)量的主要疾病[1]。他汀類(lèi)藥物是防治ASCVD的重要藥物。隨著他汀類(lèi)藥物的廣泛應(yīng)用,其潛在風(fēng)險(xiǎn),包括肝臟安全性、肌病等已成為不可回避的問(wèn)題。由于老年人肝腎功能下降、多種疾病并存以及聯(lián)合應(yīng)用多種藥物,較年輕人更易發(fā)生藥物不良反應(yīng)。如何預(yù)防及減少老年病人發(fā)生他汀相關(guān)的肝損傷,是臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。本研究通過(guò)回顧性分析應(yīng)用不同他汀類(lèi)藥物老年病人ALT升高的發(fā)生情況及相關(guān)因素,同時(shí)觀察他汀類(lèi)藥物導(dǎo)致肝損傷的其他生化指標(biāo)變化,探索安全有效的老年病人調(diào)脂治療策略。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧收集2010年1月至2015年6月于北京大學(xué)第一醫(yī)院老年科住院的冠心病、糖尿病、外周動(dòng)脈粥樣硬化或血脂異常并服用他汀類(lèi)藥物的老年病人共1230例,其中男928例(75.4%),女302例(24.6%),年齡60～99歲,平均(75.5±8.2)歲。排除標(biāo)準(zhǔn):急性病毒性肝炎(包括甲、乙、丙型病毒性肝炎,EB病毒、巨細(xì)胞病毒導(dǎo)致的肝損害);酒精性肝炎;非酒精性脂肪肝;胰腺、膽道疾病;全心衰、低血壓或其他導(dǎo)致肝臟缺氧的疾病;合并應(yīng)用有潛在肝毒性的中草藥、對(duì)乙酰氨基酚等;腫瘤;吉爾伯特綜合征。所有病人均定期于我院門(mén)診隨診并監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)。根據(jù)ALT結(jié)果將入選者分為ALT升高組(ALT>40 U/L)和ALT正常組(ALT≤40 U/L)。

1.2 方法 收集病人基本資料,包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、吸煙飲酒史、應(yīng)用他汀種類(lèi)及劑量、合并用藥包括阿司匹林、二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑(CCB)、利尿劑、硝酸酯類(lèi)、可達(dá)龍、口服抗凝藥等情況。收集病人肝臟生化指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)、白蛋白(ALB)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBIL)和直接膽紅素(DBIL)。冠心病根據(jù)病史、冠脈造影或冠脈CT血管造影(CTA)提示冠脈狹窄>50%診斷;腦血管病根據(jù)病史、體征及頭顱CT或頭顱核磁共振成像(MRI)提示缺血、出血性病灶診斷;骨質(zhì)疏松根據(jù)病史、雙能X線吸收法診斷;高尿酸血癥、糖尿病根據(jù)病史及生化水平監(jiān)測(cè)確診;外周動(dòng)脈疾病(peripheral arterial disease,PAD)根據(jù)病史、體征、外周血管超聲及肱踝指數(shù)(ankle brachial index,ABI)診斷;慢性阻塞性肺疾病(COPD)根據(jù)病史及肺功能測(cè)定診斷;阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)根據(jù)打鼾病史、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)夜間7 h睡眠總呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作>30次或睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≥5次/h并伴有嗜睡等臨床癥狀診斷[1]。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 1230例病人中,ALT升高79例(6.4%),其中ALT>120 U/L[超過(guò)正常值上限(ULN)3倍]5例(0.4%)，ALT正常1151例(93.6%)。與ALT正常組比較,ALT升高組男性，合并OSAHS的比例及合并使用β受體阻滯劑、利尿劑、口服抗凝藥(華法林或達(dá)比加群)的比例較高(P<0.05);ALT升高組AST、GGT、DBIL水平高于ALT正常組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其余指標(biāo)2組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 2組基線資料比較

注:與ALT正常組比較，*P<0.05，**P<0.01

2.2 服用他汀類(lèi)藥物老年人ALT升高的相關(guān)因素分析 將2組基本資料、基礎(chǔ)疾病、合并用藥等有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量納入Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,男性、合并OSAHS、同時(shí)服用β受體阻滯劑、口服抗凝藥與ALT升高有關(guān)。見(jiàn)表2。

2.3 服用阿托伐他汀或瑞舒伐他汀不同劑量對(duì)ALT的影響 阿托伐他汀10 mg/d與20 mg/d,瑞舒伐他汀鈣5 mg/d與10 mg/d引起ALT升高比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表3,4。

表2 Logistic回歸分析ALT升高的相關(guān)因素

表3 不同劑量阿托伐他汀對(duì)肝酶影響比較(n)

表4 不同劑量瑞舒伐他汀鈣對(duì)肝酶影響比較(n)

3 討論

他汀類(lèi)藥物應(yīng)用廣泛,其誘發(fā)的肝臟損傷受到日益關(guān)注。國(guó)外的一項(xiàng)藥物警戒數(shù)據(jù)顯示他汀所致肝臟不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較未服用他汀者增加3倍,以ALT升高最為常見(jiàn)[3]。老年人由于肝腎功能下降,且往往多藥聯(lián)用,他汀所致肝臟不良反應(yīng)的比例較年輕人增加。2009年FDA強(qiáng)調(diào)用藥期間加強(qiáng)ALT監(jiān)測(cè),有利于藥物性肝損傷的早期發(fā)現(xiàn)。AST敏感性和特異性較ALT低。ALP和TBIL對(duì)膽道結(jié)構(gòu)性肝損傷和重癥藥物性肝損傷具有較好的特異性指示作用。

ALT和AST水平升高是他汀類(lèi)藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng), 多為輕中度升高(<3倍ULN)。低劑量至中等劑量他汀類(lèi)藥物很少影響GGT、ALP或ALB水平[4]。本研究的老年病人多應(yīng)用低至中等劑量的他汀治療,其中ALT升高79例,占6.4%,ALT>3倍ULN占0.4%。ALT正常組和ALT升高組間的AST、GGT和DBIL水平差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,和ALT水平呈正相關(guān),提示ALT結(jié)合AST、GGT和DBIL綜合分析可能有助于更早發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物肝損傷。

Tanne等[5]發(fā)現(xiàn)OSAHS是肝功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有以下機(jī)制參與:(1)間歇性低氧(IH)加速脂肪肝的進(jìn)展,通過(guò)誘導(dǎo)脂肪組織脂解增加游離脂肪酸(FFA)進(jìn)入肝臟[6];(2)IH上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子表達(dá),進(jìn)一步導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性,肝臟炎癥和纖維化[7];(3)激活核因子-κB(NF-κB)導(dǎo)致腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素(IL)-1、IL-6、巨噬細(xì)胞炎性蛋白2(MIP-2)等炎癥因子表達(dá)升高,從而誘導(dǎo)肝臟氧化應(yīng)激[8]。本研究顯示服用他汀的合并OSAHS病人肝酶升高風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)OSAHS病人的3.47倍。OSAHS導(dǎo)致的低氧狀態(tài)可能是促進(jìn)他汀類(lèi)藥物增加肝損傷發(fā)生率的原因。隨著增齡,老年病人OSAHS患病率增加,應(yīng)對(duì)服用他汀的合并OSAHS老年病人嚴(yán)密監(jiān)測(cè)隨訪肝功能。

服用他汀類(lèi)藥物的老年病人常合用多種藥物,更易發(fā)生藥物相互作用,導(dǎo)致肝損害等不同表現(xiàn)。目前鮮有關(guān)于他汀類(lèi)藥物合并應(yīng)用β受體阻滯劑與肝功能損傷的臨床研究或相關(guān)報(bào)道。McKee等[9]研究提示β受體阻滯劑可能通過(guò)細(xì)胞凋亡途徑誘導(dǎo)肝細(xì)胞壞死,導(dǎo)致肝損傷。β受體阻滯劑在冠心病病人中使用非常廣泛。本研究入選者中63%病人服用β1受體阻滯劑,其中大多數(shù)為經(jīng)肝臟代謝的美托洛爾,少數(shù)為卡維地洛。多因素回歸分析提示他汀合并應(yīng)用β受體阻滯劑病人發(fā)生ALT升高的風(fēng)險(xiǎn)是未應(yīng)用β受體阻滯劑者的1.911倍。

口服抗凝藥華法林和新型抗凝藥達(dá)比加群酯是房顫及血栓性疾病的常用治療藥物。本研究結(jié)果顯示老年病人合并應(yīng)用他汀口及抗凝藥使ALT升高的風(fēng)險(xiǎn)是未合并應(yīng)用抗凝藥物者的3.64倍。因房顫等疾病的增加而伴隨口服抗凝藥在老年病人中使用率不斷增加,合并應(yīng)用他汀類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)密切隨訪肝功能。

本研究他汀類(lèi)藥物中阿托伐他汀和瑞舒伐他汀應(yīng)用較多,分析結(jié)果提示阿托伐他汀鈣20 mg與10 mg,瑞舒伐他汀鈣10 mg與5 mg引起ALT升高的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

凝血功能是反映肝臟合成功能的重要指標(biāo),因本研究納入病例中ALT升高>3倍ULN病人極少(0.4%),而凝血功能多在肝損傷嚴(yán)重時(shí)受影響,另本研究尚包括較多口服抗凝藥病人,影響凝血功能結(jié)果,故未納入研究。

綜上所述,老年人應(yīng)用他汀類(lèi)藥物引起的肝損傷比例較低,ALT升高>3倍ULN的比例更小。應(yīng)用他汀類(lèi)藥物的老年病人中,男性、OSAHS病人、同時(shí)應(yīng)用β受體阻滯劑或口服抗凝藥可增加肝損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于老年病人,應(yīng)適當(dāng)加強(qiáng)肝功能監(jiān)測(cè),及時(shí)干預(yù),保證臨床用藥安全。

[1] Yang G, Wang Y, Zeng Y, et al. Rapid health transition in China, 1990-2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010[J]. Lancet, 2013,381(9882):1987-2015.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸障礙學(xué)組. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志,2012,35(1):9-12.

[3] Deedwania P, Stone PH, Bairey MC, et al. Effects of intensive versus moderate lipid-lowering therapy on myocardial ischemia in older patients with coronary heart disease: results of the Study Assessing Goals in the Elderly (SAGE)[J]. Circulation, 2007,115(6):700-707.

[4] Hu M, Cheung BMY, Tomlinson B. Safety of statins: an update[J]. Ther Adv Drug Saf, 2012, 3(3):133-144.

[5] Tanne F, Gagnadoux F, Chazouilleres O, et al. Chronic liver injury during obstructive sleep apnea[J]. Hepatology,2005,41(6):1290-1296.

[6] Barceló A, Piérola J, De LPM, et al. Free fatty acids and the metabolic syndrome in patients with obstructive sleep apnoea[J]. Eur Respir J,2011,37(6):1418-1423.

[7] Semenza GL, Prabhakar NR. HIF-1-dependent respiratory, cardiovascular, and redox responses to chronic intermittent hypoxia[J]. Antioxid Redox Signal,2007,9(9):1391-1396.

[8] Savransky V, Nanayakkara A, Li J, et al. Chronic intermittent hypoxia induces atherosclerosis[J]. Am J Respir Crit Care Med,2007,175(12):1290-1297.

[9] Mckee C, Soeda J, Asilmaz E, et al. Propranolol, a beta-adrenoceptor antagonist, worsens liver injury in a model of non-alcoholic steatohepatitis[J]. Biochem Biophys Res Commun,2013,437(4):597-602.

Infulence of factors related to statin-induced alanine aminofransferase abnormalities in elderly patients

HEXiao-quan,ZHANGJing-wei,FANYan,LIUMei-lin.
DepartmentofGeriatrics,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China

Objective To retrospectively analyze the factors related to statin-induced alanine aminofransferase(ALT) abnormalities and the changes of potential biochemical markers in elderly patients. Methods A total of 1230,aged 75.5±8.2 years old patients receiving statins treatment hospitalized in Peking University First Hospital during 2010 and 2015 were enrolled in the study.The patients were divided into two groups according to the level of ALT: one group with ALT>40 U/L and the other group with ALT≤40 U/L. The differences in baseline characteristics, comorbidities, combined cardiovascular drugs, and other liver biochemical parameters were compared between two groups. And then the related factors with ALT level were analyzed by Logistic regression model. Results 79 cases (6.4%) showed elevated liver enzymes, including 5 cases (0.4%) with ALT level more than 3 times of upper limit of normal(ULN)(>120 U/L). 1151 cases (93.6%) showed normal level of liver enzymes. There were statistical differences (P<0.05) between two groups in gender, OSAHS, combined with β-blockers, oral anticoagulants and diuretics. Logistic regression analysis showed that male (OR=2.33, 95%CI:1.168-4.641), OSAHS (OR=3.471, 95%CI:1.907-6.316), combined with β-blockers (OR=1.911, 95%CI:1.108-3.293) and oral anticoagulants (OR=3.638,95%CI:2.020-6.549) were positively correlated with ALT levels. And statistical differences in AST, GGT and DBIL were also observed between two groups(P<0.05). There were no statistical difference in the proportion of ALT elevation induced by Atorvastatin 10 mg/d or 20 mg/d, or induced by rosuvastatin calcium 5 mg/d and 10 mg/d dose. Conclusions The application of statins might increase the risk of ALT elevation in elderly male patients who suffer from OSAHS, taking β-blockers or oral anticoagulants, showing AST, GGT and DBIL elevation.

statins; alanine aminofransferase; aged

100034北京市，北京大學(xué)第一醫(yī)院老年內(nèi)科

劉梅林，Email：liumeilin@hotmail.com

R 972.6

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.08.010

2016-11-05)