王銀河 劉偉林 朱秀芬 林華

老年人群腦卒中后骨質(zhì)疏松的機(jī)制和治療

王銀河 劉偉林 朱秀芬 林華

王銀河 教授

1 老年人群腦卒中與骨質(zhì)疏松現(xiàn)狀

腦卒中是以腦組織缺血或出血性損傷癥狀為主要臨床表現(xiàn)的一組急性腦血管病,在老年人群中具有發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高、社會(huì)及家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重的特點(diǎn)。腦卒中是60歲以上人群首位致殘?jiān)?約70%病人卒中后5年內(nèi)會(huì)發(fā)生殘疾或死亡[1]。我國(guó)每年新發(fā)腦卒中病人約240萬(wàn),其中約110萬(wàn)人死亡,實(shí)際存在腦卒中病人約1100萬(wàn),很大一部分病人缺少明顯有效的康復(fù)措施,尤其在老年人群中，康復(fù)重視不夠,社會(huì)及病人家庭負(fù)擔(dān)加重[2]。

骨質(zhì)疏松癥多發(fā)生于老年人群,是一種以骨量低下,骨微結(jié)構(gòu)破壞,骨脆性增加,骨折危險(xiǎn)性增加為特征的全身性骨病[3]。老年人群發(fā)生腦卒中后,很快即可出現(xiàn)明顯骨吸收增加,骨密度下降,繼發(fā)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松,尤以患肢骨密度下降明顯[4]。腦卒中病人肌肉無(wú)力,加上長(zhǎng)期臥床,每周可使骨密度降低0.9%,骨量丟失可發(fā)生在固定部位,也可發(fā)生在骨臨近的遠(yuǎn)端或近端。老年腦卒中病人在卒中后4～6月骨量丟失達(dá)到高峰,1年后癱瘓側(cè)的肱骨及股骨近端骨密度下降分別高達(dá)17.4%、12.2%[3],這可能與腦卒中后運(yùn)動(dòng)障礙導(dǎo)致的跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),但更為重要的因素可能是腦卒中導(dǎo)致的骨量減少和骨組織結(jié)構(gòu)的改變,即腦卒中后骨質(zhì)疏松。大量研究表明,影響腦卒中后損傷的主要物理因素是跌倒,而由此引起的骨折則是導(dǎo)致康復(fù)困難,生活質(zhì)量迅速下降的主要原因。腦卒中還與脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[5]。腦卒中后脆性骨折尤以髖關(guān)節(jié)骨折多見(jiàn),此處骨折治療難度較大,骨折愈合慢,臥床時(shí)間長(zhǎng),常常是病人死亡的主要原因,存活者很多遺留嚴(yán)重殘疾,進(jìn)一步影響病人的生存和生活質(zhì)量[6]。既往腦卒中后骨質(zhì)疏松是一個(gè)比較容易被忽視的問(wèn)題,但是隨著診治水平的提高,老年人群腦卒中病人的遠(yuǎn)期生存率大大提高,隨之而來(lái)的是,腦卒中導(dǎo)致的骨骼結(jié)構(gòu)的改變及因此造成的脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加越來(lái)越受到臨床醫(yī)生和研究者的關(guān)注。了解腦卒中后骨折風(fēng)險(xiǎn),探究腦卒中后骨質(zhì)疏松的機(jī)制和影響腦卒中后骨密度的具體因素,將促使臨床醫(yī)生重視對(duì)腦卒中后病人的骨密度篩查和腦卒中后骨質(zhì)疏松以及脆性骨折的預(yù)防和治療,對(duì)改善老年腦卒中病人的生存質(zhì)量具有重要的意義。

2 老年人群腦卒中后骨質(zhì)疏松的機(jī)制

大量研究表明,在老年人腦卒中后1～2年時(shí)間內(nèi)，病人的骨折風(fēng)險(xiǎn)與以年齡、性別匹配的正常人群相比增加2～7倍,其中以髖部骨折最為常見(jiàn),占腦卒中后骨折總數(shù)的30%～58%,髖部骨折約有80%發(fā)生在偏癱側(cè)[6-7]。

老年人群腦卒中所致的骨質(zhì)疏松與原發(fā)性骨質(zhì)疏松的機(jī)制存在著顯著的差別,腦卒中導(dǎo)致骨質(zhì)疏松具體的機(jī)制尚未明確,腦卒中導(dǎo)致的麻痹、運(yùn)動(dòng)減少和骨負(fù)荷降低是公認(rèn)的重要因素[8],腦卒中后骨量丟失是一種局部因素和全身因素綜合影響的結(jié)果,腦卒中后的運(yùn)動(dòng)受限是引起骨質(zhì)疏松癥最主要的影響因素,廢用對(duì)骨量的影響非常明顯[9]。老年人群腦卒中后脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加可能與腦卒中后遺留的運(yùn)動(dòng)障礙、感覺(jué)障礙、視覺(jué)障礙等導(dǎo)致的跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[10],但更為重要的因素可能是腦卒中導(dǎo)致的骨量減少和骨組織結(jié)構(gòu)的改變,即腦卒中后的骨質(zhì)疏松。腦卒中病人發(fā)病1月后即可出現(xiàn)骨密度和骨量減少,肢體偏癱和臥床時(shí)間越長(zhǎng),老年人群這種改變就越明顯,在6月左右發(fā)展到高峰。肢體癱瘓后骨量的丟失是多種因素綜合作用的結(jié)果,即使是健康志愿者,臥床1周就會(huì)出現(xiàn)骨吸收增加、骨形成減少,大量觀察性研究都證實(shí)了腦卒中后,尤其是老年人群,由于運(yùn)動(dòng)的相應(yīng)減少,會(huì)出現(xiàn)骨密度和骨結(jié)構(gòu)的改變,且研究發(fā)現(xiàn)這種改變可能不僅限于偏癱側(cè),出院時(shí)非偏癱側(cè)的骨密度值與入院時(shí)相比也有不同程度的降低[7,11]。

機(jī)械應(yīng)力是骨細(xì)胞增殖的必要刺激因素,運(yùn)動(dòng)通過(guò)影響激素分泌和骨代謝信號(hào)通路維持骨吸收和骨形成的平衡。機(jī)械應(yīng)力的降低可導(dǎo)致成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成減少和破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收增加,從而造成廢用性的骨質(zhì)疏松[12]。老年人群腦卒中后癱瘓麻痹的嚴(yán)重程度、制動(dòng)時(shí)間、肌肉力量、姿勢(shì)步態(tài)異常和承重改變等都影響著骨密度值,尤其是偏癱側(cè)的骨密度[11,13]。

在癱瘓后的第1年內(nèi),偏癱側(cè)的骨吸收顯著增加,血鈣水平升高。以后逐漸恢復(fù)至正常水平[14]。其他因素如營(yíng)養(yǎng)不良和醫(yī)源性因素等也發(fā)揮著一定的作用[8]。25羥維生素D(25-OH-VitD)不足或缺乏在腦卒中病人中很常見(jiàn),可能是由飲食攝入不足、運(yùn)動(dòng)減少、陽(yáng)光照射減少或三者同時(shí)作用引起,25-OH-VitD的合成降低,發(fā)生維生素D缺乏。

醫(yī)源性因素主要是腦卒中后藥物使用對(duì)骨代謝產(chǎn)生的潛在影響。有研究發(fā)現(xiàn),抗凝藥物如華法林、一些抗癲癇藥物(AEDs)的使用都會(huì)加重腦卒中病人的骨密度值降低[15-16]。抗抑郁藥物的使用也是腦卒中后骨質(zhì)疏松的相關(guān)因素。腦卒中對(duì)老年病人生活質(zhì)量的影響,除了表現(xiàn)在它所帶來(lái)軀體功能障礙和殘疾外,不容忽視的還有其對(duì)于病人心理健康造成的危害[17]。需要注意的是,給腦卒中病人使用抗抑郁藥時(shí),應(yīng)考慮到其增加骨質(zhì)疏松和脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)[6]。他汀類藥物是常用的調(diào)脂藥,也是預(yù)防老年人群腦血管疾病的常用藥。最新研究發(fā)現(xiàn),他汀類藥物還可以通過(guò)影響骨代謝增加骨密度,降低總骨折發(fā)生率[18]。但是,這種促進(jìn)骨生成的作用需要在循環(huán)藥物濃度很高時(shí)才比較顯著,臨床可利用價(jià)值的高低還需要進(jìn)一步的探索和研究。

此外,我們雖然已經(jīng)知道神經(jīng)系統(tǒng)可以通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽調(diào)節(jié)骨代謝,但卒中后中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)乃至感覺(jué)系統(tǒng)的改變對(duì)骨骼代謝的影響尚不明確[19]。

雖然腦卒中所致的骨質(zhì)疏松機(jī)制不同于原發(fā)性骨質(zhì)疏松,但年齡和性別依然是影響卒中后骨質(zhì)疏松發(fā)生的重要因素。由于腦卒中高發(fā)的年齡段與原發(fā)性骨質(zhì)疏松好發(fā)的年齡段存在高度的重合,即老年人群,因此有相當(dāng)部分的病人可合并年齡相關(guān)性的骨質(zhì)疏松或女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。一項(xiàng)時(shí)長(zhǎng)為3年的最新的回顧性研究發(fā)現(xiàn),韓國(guó)老年男性腦卒中病人發(fā)生骨量減少和骨質(zhì)疏松的患病率顯著高于非腦卒中男性病人,但骨密度的差異在老年女性腦卒中病人和非腦卒中病人中則沒(méi)有那么顯著[20]。但是,也有研究認(rèn)為腦卒中導(dǎo)致髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的因素包括老年和女性。

此外,值得關(guān)注的是,近年來(lái)越來(lái)越多的研究認(rèn)為,骨質(zhì)疏松反過(guò)來(lái)也可能與腦卒中的發(fā)生存在著重要的聯(lián)系[21]。大樣本研究證實(shí),并發(fā)骨質(zhì)疏松的老年人群,發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)度與非骨質(zhì)疏松老年人群相比顯著增加[22],骨質(zhì)疏松也可能是腦白質(zhì)改變和沉默型腦梗死的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。

3 老年人群腦卒中后骨質(zhì)疏松的治療

對(duì)高危病人,尤其是老年腦卒中病人進(jìn)行骨密度篩查,早期干預(yù)和預(yù)防骨丟失,并采取預(yù)防骨折的綜合措施可以減少髖部骨折的發(fā)生率,降低死亡率,改善和提高病人生活質(zhì)量。對(duì)于殘留有行走障礙的老年腦卒中病人,病情穩(wěn)定后應(yīng)盡早行患側(cè)髖部雙能X線(DXA)檢查,確定患側(cè)髖部骨密度的基線值是行之有效的篩查手段。評(píng)估骨骼健康和骨折的風(fēng)險(xiǎn),可以使用骨代謝相關(guān)生化指標(biāo),早期進(jìn)行生化指標(biāo)的評(píng)估有益于盡早了解腦卒中病人的骨丟失情況,明顯的骨質(zhì)量下降增加老年腦卒中病人出院后發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

積極的康復(fù)訓(xùn)練活動(dòng)和適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)強(qiáng)度,是預(yù)防腦卒中后骨質(zhì)疏松的極有效途徑,大量研究結(jié)果均證實(shí)了康復(fù)訓(xùn)練對(duì)于維持腦卒中病人的骨密度,預(yù)防腦卒中后骨密度快速降低大有裨益[24-25]。針對(duì)性地解決偏癱側(cè)肌肉的萎縮、異常的姿勢(shì)步態(tài)、減小的踝關(guān)節(jié)背屈強(qiáng)度等問(wèn)題都是康復(fù)訓(xùn)練的重點(diǎn)[26]。而有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)腦卒中后大腦神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)有積極的影響,從而有效降低老年腦卒中病人骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)[27]。

康復(fù)運(yùn)動(dòng)措施中的肌肉刺激訓(xùn)練是預(yù)防腦卒中病人發(fā)生骨質(zhì)疏松的有效措施,臨床動(dòng)態(tài)肌肉電刺激可以預(yù)防骨量的丟失[28],同時(shí)肌肉也可以通過(guò)化學(xué)物質(zhì)來(lái)影響骨骼[29],骨作為一種內(nèi)分泌器官,可以影響骨骼肌肉的發(fā)育和功能,調(diào)節(jié)骨骼肌肌肉質(zhì)量的生長(zhǎng)、特定力量和功能[30],骨骼的內(nèi)分泌功能失調(diào),會(huì)導(dǎo)致肌肉減少癥發(fā)生增加,從而增加腦卒中病人跌倒的概率。肌肉力量的維持,而不是肌肉質(zhì)量的維持,是預(yù)防骨質(zhì)疏松的要素[31]。所以腦卒中后病人的康復(fù),以及肌肉力量的訓(xùn)練極為重要。有氧運(yùn)動(dòng)治療可顯著改善老年骨質(zhì)疏松癥病人的骨密度并促進(jìn)骨形成[32]。

由于腦卒中病人以中老年人多見(jiàn),再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高,且常合并其他多種基礎(chǔ)疾病,在老年腦卒中后骨質(zhì)疏松病人的治療藥物選擇上應(yīng)當(dāng)充分考慮風(fēng)險(xiǎn)-效益比,選擇適合個(gè)體的治療方案。

雙磷酸鹽類是一類通過(guò)抑制破骨細(xì)胞發(fā)揮抗骨吸收作用的藥物,也是目前臨床上抗骨質(zhì)疏松的一線用藥,對(duì)于腦卒中后骨質(zhì)疏松也有很好的治療效果[33]。不同于普通骨質(zhì)疏松病人,卒中后病人短期內(nèi)口服藥物存在困難,可以選用靜脈用雙膦酸鹽類藥物應(yīng)用于腦卒中病人。但是由于雙磷酸鹽類對(duì)心血管系統(tǒng)的潛在影響,對(duì)于雙磷酸鹽類的使用存在一些爭(zhēng)議。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和觀察性研究的證據(jù)表明雙磷酸鹽類的使用可導(dǎo)致房顫風(fēng)險(xiǎn)增加,但目前尚無(wú)證據(jù)表明其可導(dǎo)致腦卒中或心血管死亡方面的風(fēng)險(xiǎn)增加[34]。甚至有研究認(rèn)為,使用雙磷酸鹽類藥物可降低腦卒中發(fā)生率[35]?？紤]到雙膦酸鹽類藥物大幅度降低骨折風(fēng)險(xiǎn)所帶來(lái)的益處,目前認(rèn)為不應(yīng)當(dāng)因雙磷酸鹽類可能帶來(lái)的不良反應(yīng)而影響腦卒中后骨質(zhì)疏松的治療。

研究認(rèn)為,維生素D和鈣劑對(duì)于預(yù)防骨質(zhì)疏松具有積極的意義,既可以預(yù)防骨軟化及脆性骨折,也可以有效緩解骨痛[36],也有一些最新的大樣本研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D和鈣劑在骨質(zhì)疏松的管理中所起的作用有限,且有可能帶來(lái)便秘、腎結(jié)石、心肌梗死、高鈣血癥、急性胃腸道癥狀等不良反應(yīng)[37-38],只要血清25-OH-VitD維持在合理水平,即可避免不良反應(yīng)的發(fā)生,從而發(fā)揮其有效的治療作用。因此,應(yīng)結(jié)合骨代謝標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果補(bǔ)充維生素D和鈣劑。改善光照、調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)也是有效的途徑[39]。

降鈣素是一種由32 個(gè)氨基酸組成的多肽激素,由甲狀腺C細(xì)胞分泌,直接作用于破骨細(xì)胞上的受體,從而抑制破骨細(xì)胞的活性和增殖,減少破骨細(xì)胞的數(shù)量,具有抑制骨吸收,減少骨鈣的釋放,降低骨量丟失的作用。臨床研究及應(yīng)用證明鮭魚(yú)降鈣素治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥病人,可降低骨量丟失,增加病人腰椎、髖部及前臂等部位的骨礦含量[40]。骨質(zhì)疏松性骨折大鼠模型使用鮭魚(yú)降鈣素治療后,骨礦物質(zhì)密度增加,骨生物力學(xué)性能增強(qiáng),骨折愈合加速[41]。鮭魚(yú)降鈣素很有可能成為一個(gè)慢性疼痛,以及骨痛的治療藥物[42]。

甲狀旁腺素(PTH)是由甲狀旁腺分泌的多肽類激素,哺乳動(dòng)物的PTH含有84個(gè)氨基酸殘基,是維持機(jī)體鈣磷代謝平衡的一種重要的調(diào)節(jié)激素,主要作用于骨、腎、小腸等PTH靶組織受體后發(fā)揮功能。PTH的主要生理功能是通過(guò)促進(jìn)腎鈣的重吸收,促進(jìn)骨吸收而釋放鈣以及促進(jìn)腎臟合成活性維生素D3間接促進(jìn)腸鈣的吸收,從而維持血鈣的平衡。特立帕肽(teriparatide),是目前臨床上用于治療骨質(zhì)疏松癥的經(jīng)典促骨形成藥物[43]。

總之,老年人群腦卒中后骨質(zhì)疏松是病人在卒中后相當(dāng)長(zhǎng)的康復(fù)時(shí)間內(nèi)一個(gè)不容忽視的問(wèn)題。重視腦卒中后病人的骨骼健康,采取綜合手段預(yù)防和干預(yù)腦卒中后骨質(zhì)疏松,對(duì)于防止老年人群腦卒中后脆性骨折、改善病人預(yù)后、提高生活質(zhì)量具有重要的意義。但是,目前我們尚缺乏一個(gè)針對(duì)老年人群腦卒中后骨質(zhì)疏松的明確的臨床管理流程,現(xiàn)有綜合干預(yù)措施的臨床有效性仍需要更多大樣本、前瞻性的研究來(lái)證實(shí)。

腦卒中合并骨質(zhì)疏松嚴(yán)重威脅著老年病人的身心健康,探討兩者之間的關(guān)系,采取有效的預(yù)防措施,防止其發(fā)生和發(fā)展,可減輕病人痛苦,也可減輕腦卒中給社會(huì)和家庭帶來(lái)的沉重經(jīng)濟(jì)和生活負(fù)擔(dān)。對(duì)老年腦卒中病人定期行骨密度等測(cè)定,早期發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松改變及早治療,減少并發(fā)癥,有利于提高病人生活質(zhì)量。

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國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81271997，81401793，81572132)；南京市衛(wèi)生局重點(diǎn)課題(ZKX10007)；中國(guó)博士后基金(20100481130)；江蘇省“科教興衛(wèi)”醫(yī)學(xué)重點(diǎn)人才(RC2011150)

210008江蘇省南京市，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院骨科

R 743

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.08.006

2017-06-02)