張志龍，張理濤（.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津30093；.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津3000）

銀屑病患者伴發(fā)原發(fā)性骨髓纖維化1例并文獻(xiàn)分析

張志龍1，張理濤2
（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津300193；2.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津300120）

目的 報(bào)告1例銀屑病患者伴發(fā)原發(fā)性骨髓纖維化，經(jīng)沙利度胺和干擾素α-2β治療后，突發(fā)膿皰損害。方法 采用臨床資料收集，血細(xì)胞分析，腹部B超，染色體檢查，融合基因分型，骨髓和外周血涂片檢查，造血祖細(xì)胞培養(yǎng)及組織病理檢查。結(jié)果 血細(xì)胞分析示：白細(xì)胞、血小板、嗜中性粒細(xì)胞、網(wǎng)織紅細(xì)胞、幼稚粒細(xì)胞均高于正常；B超示：脾臟腫大；融合基因：JAK2/V617F陽性、BCR/ABLP210陰性；骨髓組織病理檢查示：骨髓增生極度活躍（80%），粒紅比例增大，粒系各階段細(xì)胞可見，幼稚粒細(xì)胞略增多，以中晚幼及以下階段細(xì)胞為主，紅系以中晚幼階段細(xì)胞為主，巨核細(xì)胞增多，多見胞體小的巨核細(xì)胞，散在及簇狀分布，部分區(qū)域纖維組織增生。網(wǎng)狀纖維染色（+++）。診斷：原發(fā)性骨髓纖維化。經(jīng)沙利度胺、干擾素α-2β治療1個月后，突發(fā)膿皰損害。皮損組織病理檢查示：表皮角化過度伴角化不全，棘層下方可見血皰形成。真皮淺層血管周圍較少的淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞浸潤。診斷：銀屑病。停藥，外用藥膏治療后好轉(zhuǎn)。結(jié)論 推測銀屑病與原發(fā)性骨髓纖維化之間可能存在某種聯(lián)系；銀屑病患者發(fā)生原發(fā)性骨髓纖維化時治療慎用沙利度胺和干擾素。

銀屑病；原發(fā)性骨髓纖維化；沙利度胺；干擾素α-2β

銀屑病是一種由多基因遺傳決定的、多環(huán)境因素刺激誘導(dǎo)的免疫異常性慢性炎癥性增生性皮膚病。其特征包括表皮角質(zhì)形成細(xì)胞增生過度和異常分化,淋巴細(xì)胞（絕大多數(shù)為T細(xì)胞）浸潤,真皮血管改變,如血管新生、擴(kuò)張、迂曲、高內(nèi)皮小血管形成[1-2]。

原發(fā)性骨髓纖維化（Primarymyelofibrosis，PMF）是一種造血干細(xì)胞克隆性增殖所致的骨髓增殖性腫瘤（Myeloproliferative neoplasm,MPN）。其主要特點(diǎn)為巨核細(xì)胞過度增殖、纖維組織增生、脾大、髓外造血等。PMF可與其他類型MPN相互轉(zhuǎn)化，晚期骨髓衰竭，少數(shù)轉(zhuǎn)化為急性白血病[3]。目前其發(fā)病機(jī)制主要認(rèn)為是骨髓成纖維細(xì)胞增殖繼發(fā)于造血克隆的異常,屬于一種反應(yīng)性改變[4]。

關(guān)于銀屑病伴發(fā)原發(fā)性骨髓纖維化的病例尚未見文獻(xiàn)報(bào)道，但已有很多關(guān)于銀屑病繼發(fā)白血病、原發(fā)性骨髓纖維化轉(zhuǎn)化為急性白血病的病例研究。本文是1例銀屑病患者伴發(fā)原發(fā)性骨髓纖維化，經(jīng)沙利度胺和干擾素α-2β治療后，突發(fā)膿皰損害。已有文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤壞死因子-α抑制劑可誘發(fā)銀屑病，且過半數(shù)報(bào)告的病例發(fā)生掌跖膿皰病或膿皰型皮疹[5]。下面對該病例作具體報(bào)告，以期對臨床和基礎(chǔ)研究有所啟發(fā)和幫助。

1 臨床資料

患者女，52歲。因血白細(xì)胞、血小板持續(xù)增高2年余，于2013年6月13日到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院就診。既往銀屑病史40年，自12歲開始反復(fù)出現(xiàn)紅斑鱗屑，未曾服藥，溫泉浴后好轉(zhuǎn)。否認(rèn)食物及藥物過敏史。有銀屑病家族史。

體檢：一般情況良好。全身系統(tǒng)檢查未發(fā)現(xiàn)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞、血小板、嗜中性粒細(xì)胞、網(wǎng)織紅細(xì)胞、幼稚粒細(xì)胞均高于正常。B超檢查示：脂肪肝、脾中度大。

1.1 實(shí)驗(yàn)室資料

1.1.1 常規(guī)檢查 血細(xì)胞分析（門診靜脈血+分類+網(wǎng)織）：白細(xì)胞17.39×109/L，紅細(xì)胞4.15×1012/L，血紅蛋白128 g/L，血小板429×109/L，淋巴細(xì)胞比例9.9%，中性粒細(xì)胞比例83.8%，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)14.56×109/L，RDW-CV 17.3%，RDW-SD 55.4 fL，RET%1.94%，RET#0.0875×1012/L，PCT 0.49%，IG# 0.23/L，IG%1.3%；血細(xì)胞分析（指血）：中性分葉核粒細(xì)胞95%，淋巴細(xì)胞5%；葡萄糖+血清鐵（4項(xiàng)）+肝腎功能：GGT 95.50U/L；血清鐵蛋白+促紅細(xì)胞生成素水平測定：無異常；葉酸+維生素B12：無異常。

1.1.2 特殊檢查 ①造血祖細(xì)胞培養(yǎng)：CFU-E 129/ 105BMMNC，CFU-E（-EPO）8/105BMMNC，BFU-E60/105BMMNC，BFU-E（-EPO）2/105BMMNC；②骨髓涂片細(xì)胞學(xué)檢查：（1）增生活躍，G=80%、E=5%、G/E= 16/1。（2）粒系比例明顯增高，分葉＞桿狀，嗜酸及嗜堿粒細(xì)胞易見。（3）紅系比例相對減低。成熟紅細(xì)胞形態(tài)無明顯異常。（4）淋巴細(xì)胞比例偏低，為成熟淋巴細(xì)胞。（5）全片共見巨核細(xì)胞21個。其中成熟有血小板形成巨核細(xì)胞14個、成熟無血小板形成巨核細(xì)胞5個、裸核2個。血小板大片易見；③外周血細(xì)胞形態(tài)學(xué)分析：（1）白細(xì)胞數(shù)增多。（2）粒細(xì)胞比例明顯增高，偶見幼稚粒細(xì)胞，嗜酸及嗜堿粒細(xì)胞易見。（3）成熟紅細(xì)胞形態(tài)未見明顯異常。（4）淋巴細(xì)胞比例減低。（5）血小板大堆易見，可見小片狀分布；④染色體檢查：46，XX未見克隆性異常；⑤融合基因：JAK2/V617F陽性、BCR/ABLP210陰性；⑥髂骨骨髓組織病理檢查示：骨髓增生極度活躍（80%），粒紅比例增大，粒系各階段細(xì)胞可見，幼稚粒細(xì)胞略增多，以中晚幼及以下階段細(xì)胞為主，紅系以中晚幼階段細(xì)胞為主，巨核細(xì)胞增多，多見胞體小的巨核細(xì)胞，散在及簇狀分布，部分區(qū)域纖維組織增生，見圖1。網(wǎng)狀纖維染色（+++），見圖2。診斷：原發(fā)性骨髓纖維化。

1.2 治療 沙利度胺50mg口服2次/d，干擾素α-2β300萬IU肌肉注射隔日1次，脈管復(fù)康片4片口服3次/d，保肝治療。

治療1個月后，患者突發(fā)四肢、雙手足皮損，停藥，急查血細(xì)胞分析（靜脈血+分類+網(wǎng)織）：白細(xì)胞7.04×109/L，紅細(xì)胞4.31×1012/L，血紅蛋白120 g/L，血小板330×109/L，淋巴細(xì)胞比例17.5%，中性粒細(xì)胞比例71.5%，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)5.04×109/L，RDW-CV 17.1%，RDW-SD 53.7 fL，RET%1.19%，RET#0.0513× 1012/L，PCT 0.41%，IPF 11.5%，IG#0.17/L，IG%2.4%。皮膚科檢查：四肢、雙手足對稱性紅斑、丘疹，上覆銀白色鱗屑，鱗屑下有粟粒大小膿皰，有薄膜現(xiàn)象，有點(diǎn)狀出血現(xiàn)象，有甲損害，見圖3～7。毛發(fā)、口腔黏膜、瞼結(jié)膜、外陰黏膜無損害。左手掌皮損組織病理檢查示：表皮角化過度伴角化不全，棘層下方可見血皰形成。真皮淺層血管周圍較少的淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞浸潤，見圖8。診斷：銀屑病。治療：考慮到患者正在接受血液病治療，未給予口服藥，只給予外用藥膏治療，呋喃西林軟膏2次/d，丁酸氫化可的松（尤卓爾）早上1次，復(fù)方維A酸哈西奈德乳膏晚上1次。治療后皮損較前減輕?，F(xiàn)仍在隨訪中。

2 討論

關(guān)于銀屑病伴發(fā)原發(fā)性骨髓纖維化的病例尚未見文獻(xiàn)報(bào)道，但已有很多關(guān)于銀屑病繼發(fā)白血病、原發(fā)性骨髓纖維化轉(zhuǎn)化為急性白血病的病例研究。研究表明銀屑病繼發(fā)白血病一部分因使用抗腫瘤藥物（如乙雙嗎啉）治療誘發(fā)白血病，一部分因銀屑病患者自身的染色體存在不穩(wěn)定性和DNA修復(fù)能力缺陷。銀屑病繼發(fā)的白血病以髓系白血病為主，其中早幼粒細(xì)胞白血?。∕3）最多，存在特征性染色體易位t（15；17）和高表達(dá)脆性位點(diǎn)3p14[6]。原發(fā)性骨髓纖維化晚期骨髓衰竭，少數(shù)轉(zhuǎn)化為急性白血病。

圖1 髂骨骨髓組織病理（HE染色×40）

圖3 雙手對稱性紅斑、丘疹，上覆銀白色鱗屑，鱗屑下有粟粒大小膿皰，有薄膜現(xiàn)象，有點(diǎn)狀出血現(xiàn)象。

圖4 雙足對稱性紅斑、丘疹，上覆銀白色鱗屑，鱗屑下有粟粒大小膿皰，有薄膜現(xiàn)象，有點(diǎn)狀出血現(xiàn)象，有甲損害。

圖5 雙足跟對稱性紅斑、丘疹，上覆銀白色鱗屑，鱗屑下有粟粒大小膿皰，有薄膜現(xiàn)象，有點(diǎn)狀出血現(xiàn)象。

圖6 雙下肢對稱性紅斑、丘疹，上覆銀白色鱗屑，鱗屑下有粟粒大小膿皰，有薄膜現(xiàn)象，有點(diǎn)狀出血現(xiàn)象，有甲損害。

圖7 雙上肢對稱性紅斑、丘疹，上覆銀白色鱗屑，鱗屑下有粟粒大小膿皰，有薄膜現(xiàn)象，有點(diǎn)狀出血現(xiàn)象。

圖8 左手掌皮損及組織病理（HE染色×40）

銀屑病與原發(fā)性骨髓纖維化之間是否有必然聯(lián)系？①從發(fā)病機(jī)制看，銀屑病和原發(fā)性骨髓纖維化均存在相同的細(xì)胞因子：血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血小板源生長因子（PDGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。自身免疫性炎癥及新血管生成是疾病的病理基礎(chǔ)。VEGF是血管發(fā)生的有效介質(zhì)。原發(fā)性骨髓纖維化患者的VEGF明顯增高；PDGF、FGF既是促血管新生的生長因子，同時也是促細(xì)胞分裂劑,能使骨髓內(nèi)纖維母細(xì)胞生成增多及膠原合成增多、分裂減少,這種生成與分解間的不平衡使膠原蛋白在骨髓基質(zhì)中過度積聚,形成骨髓纖維化；銀屑病皮損和銀屑病關(guān)節(jié)炎的滑膜中TNF-α表達(dá)增加。TNF-a誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞黏附分子的表達(dá),并使之與白細(xì)胞相互作用,導(dǎo)致白細(xì)胞溢出至炎癥部位,通過皮膚基質(zhì)遷移至表皮。原發(fā)性骨髓纖維化骨髓單核細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子（TNF-α,TNF-β）,可刺激成纖維細(xì)胞增生。另外，一些研究發(fā)現(xiàn),IMF病人可以出現(xiàn)各種免疫功能缺陷。如存在循環(huán)免疫復(fù)合物（CIC）、狼瘡樣抗凝物、抗核抗體、類風(fēng)濕因子、Coombs,試驗(yàn)陽性、補(bǔ)體激活、抗基質(zhì)蛋白抗體、IgG為主的免疫球蛋白等。其在IMF發(fā)病機(jī)制中的作用仍不明確[4]。②從治療看，有文獻(xiàn)報(bào)道經(jīng)異基因骨髓移植治療銀屑病合并白血病、原發(fā)性骨髓纖維化伴巨脾、骨髓纖維化轉(zhuǎn)化的急性髓系白血病均取得顯著療效[7-10]。綜上所述，可推測銀屑病與原發(fā)性骨髓纖維化之間可能存在某種聯(lián)系，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

本文是1例銀屑病患者伴發(fā)原發(fā)性骨髓纖維化，經(jīng)沙利度胺和干擾素α-2b治療后，突發(fā)膿皰損害。已有文獻(xiàn)報(bào)道TNF-α抑制劑可誘發(fā)銀屑病，且過半數(shù)報(bào)告的病例發(fā)生掌跖膿皰病或膿皰型皮疹。沙利度胺是一種新生血管抑制劑,同時又具有抑制TNF-α合成的作用。天然干擾素-α（IFN-α）產(chǎn)生的細(xì)胞稱漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞，它被證實(shí)在早期銀屑病皮損中存在，而且抑制IFN-α可防止人皮膚移植鼠發(fā)生銀屑疹。TNF-α可抑制漿細(xì)胞樹突狀細(xì)胞的成熟和IFN-α釋放。TNF-α抑制劑治療時可誘導(dǎo)皮膚IFN-α過度表達(dá)，易于誘發(fā)銀屑疹[5]。加之停用沙利度胺和干擾素α-2β，外用藥膏后皮損好轉(zhuǎn)。由此可推測本病例突發(fā)膿皰損害是由于沙利度胺和干擾素α-2β的使用。

關(guān)于銀屑病合并原發(fā)性骨髓纖維化以及腫瘤壞死因子-α抑制劑誘發(fā)銀屑病的發(fā)病機(jī)制和治療措施有待進(jìn)一步研究。

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：1672－0709（2017）03-0263－03

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張理濤，E-mail:zhanglitao@medmail.com.cn