李超斌，楊成剛，李森林

(1泰山醫(yī)學(xué)院聊城臨床學(xué)院，山東聊城252000；2聊城市人民醫(yī)院)

超聲內(nèi)鏡在胰腺癌診斷與治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

李超斌1,2，楊成剛1,2，李森林1,2

(1泰山醫(yī)學(xué)院聊城臨床學(xué)院，山東聊城252000；2聊城市人民醫(yī)院)

近幾年超聲內(nèi)鏡(EUS)技術(shù)迅猛發(fā)展，其可顯示胰腺癌的大小，腫瘤是否侵犯周圍血管、組織，及有無周圍淋巴轉(zhuǎn)移等，具有較高的TNM分期診斷率，是胰腺腫瘤特別是小胰腺癌的首選診斷方法。EUS引導(dǎo)下藥物注射治療、抗腫瘤病毒載體植入、放射性粒子植入術(shù)、腹腔神經(jīng)節(jié)阻滯等技術(shù)的基礎(chǔ)與臨床研究，也為晚期胰腺癌患者開辟了新的治療途徑。

超聲內(nèi)鏡；胰腺癌；細(xì)針穿刺活檢；放射性粒子植入術(shù)；神經(jīng)節(jié)阻滯術(shù)

胰腺癌是最致命的惡性腫瘤之一，其中位生存期僅6個(gè)月[1]。這是由于大多數(shù)胰腺癌具有高轉(zhuǎn)移傾向[2]，早期無明顯臨床癥狀，在發(fā)病晚期才被診斷，且對(duì)治療的有效反應(yīng)有限[3]。胰腺位于腹膜后，位置較深且毗鄰多條重要血管，周圍結(jié)構(gòu)復(fù)雜，診斷胰腺癌的各種腫瘤標(biāo)記物缺乏特異性，一般儀器如普通超聲、CT檢查難以發(fā)現(xiàn)。因此，90%以上的患者發(fā)現(xiàn)此病已為晚期，且多出現(xiàn)局部浸潤(rùn)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而無法根治，手術(shù)切除率僅10%～20%，5年生存率<5%[4]。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早獲得病理診斷是有效治療胰腺癌及改善其預(yù)后的關(guān)鍵。超聲內(nèi)鏡(EUS)技術(shù)在胰腺病的診斷、治療方面具有一定優(yōu)勢(shì)，其不僅為胰腺癌的術(shù)前分期和手術(shù)切除提供重要依據(jù)，且以EUS引導(dǎo)下的藥物注射治療、抗腫瘤病毒載體植入等基因重組技術(shù)的發(fā)展，也為晚期胰腺癌患者開辟新的治療途徑[5]?，F(xiàn)就EUS在胰腺癌的診斷和治療方面的研究進(jìn)展綜述如下。

1 EUS在胰腺癌診斷方面的研究

早期胰腺癌是指腫瘤直徑不超過2 cm，局限于胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)，無胰腺外浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胰腺癌，相當(dāng)于TNM分期中的T1期；而臨床上的小胰腺癌指腫瘤直徑不超過2 cm的胰腺癌[6]，無論是否有胰外浸潤(rùn)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑在1～2 cm的胰腺癌常伴局部侵犯，術(shù)后5年生存率亦不佳。因此，有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)將早期胰腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)定為直徑不超過1 cm，此時(shí)腫瘤均局限于胰腺導(dǎo)管上皮內(nèi)，預(yù)后佳。早期胰腺癌通常無明顯臨床癥狀，發(fā)病隱匿，部分可表現(xiàn)為消化系統(tǒng)或者內(nèi)分泌系統(tǒng)的非特異性癥狀，如不規(guī)律腹痛或腰背痛、不明原因的消化不良或腹瀉、不明原因的體質(zhì)量減輕、無肥胖或家族史的新發(fā)糖尿病等。由于胰腺位于腹膜后，一般的常規(guī)檢查很難早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌；一旦確診，又均為中晚期，治療與預(yù)后不佳。

EUS是胃腸道內(nèi)鏡檢查中最為精確的影像學(xué)方法，近年來已逐漸成為胰腺和膽道疾病的重要診斷技術(shù)之一。胰腺癌的EUS 影像特征為圓形或結(jié)節(jié)狀低回聲實(shí)質(zhì)占位性腫塊，內(nèi)部可見回聲高低不均的斑點(diǎn), 邊緣粗糙不規(guī)則，典型病灶周邊可呈火焰狀。侵犯周圍大血管(如門靜脈、脾臟血管、腸系膜血管、腹腔血管)時(shí)，可呈現(xiàn)血管邊緣粗糙及被腫塊壓迫、邊界消失等現(xiàn)象。至于腫塊周圍出現(xiàn)類圓形、大小不等的略低回聲區(qū)域，則應(yīng)高度懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能。因此，EUS可同時(shí)顯示胰腺癌的大小，腫瘤是否侵犯周圍血管、組織及有無周圍淋巴轉(zhuǎn)移等，具有較高的TNM分期診斷率[7]。經(jīng)臨床實(shí)踐驗(yàn)證，EUS已成為診斷胰腺疾病、特別是小胰腺癌的首選方法，對(duì)小胰腺癌的診斷精確度高于CT[8]。腫瘤直徑越大, 超聲識(shí)別其性能特征的準(zhǔn)確性越低, EUS 評(píng)估直徑不超過3 cm 的胰腺癌腫塊大小的準(zhǔn)確率達(dá) 90%, 而對(duì)于直徑>3 cm 者準(zhǔn)確率僅 30%。這可能也是囊腺癌、巨細(xì)胞癌等 EUS 檢出率較低的部分原因。EUS 對(duì)于小胰腺癌的診斷優(yōu)越性最早為日本學(xué)者Ariyama 等[9]所報(bào)道, 他認(rèn)為檢測(cè)小胰腺癌, 尤其對(duì)直徑不超過1 cm 的胰腺癌, EUS 最敏感。Xu等[7]也報(bào)道 EUS 在檢查小胰腺癌時(shí)比 CT 和 MRI 準(zhǔn)確，最小可檢查出直徑僅 5 mm 且其他方法無法檢出的胰腺腫塊?；仡櫺匝芯糠治鲲@示，188例小體積胰腺占位病灶的EUS及其他影像學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)，EUS診斷小胰腺癌的準(zhǔn)確率為95.6%，優(yōu)于普通超聲(58.6%)、CT(77.4%)、MRI(76.2%)及內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP，85.3%)。ERCP雖然是主要的診斷方法之一，但診斷率也較低[7]。

隨著超聲內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢(EUS-FNA)在臨床上被廣泛用于消化道及周圍病變的診斷及分期，提高了胰腺占位性病變的診斷率[10]。EUS-FNA可直接獲取胰腺占位性病變組織的細(xì)胞，用于胰腺占位病灶的細(xì)胞病理學(xué)診斷，在胰腺癌的早期診斷方面具有很大優(yōu)勢(shì)。Naorsa等[11]對(duì)43例胰腺占位病變行EUS-FNA，得出EUS-FNA總體敏感性75%、特異性100%、準(zhǔn)確性79%。國內(nèi)報(bào)道[12]，EUS-FNA的準(zhǔn)確率為80%、敏感性為72.7%、特異性為100%、陽性預(yù)測(cè)值為100%、陰性預(yù)測(cè)值為57.1%，PET-CT檢查的準(zhǔn)確率為75%、敏感性為66.7%、特異性為83.3%、陽性預(yù)測(cè)值為80%、陰性預(yù)測(cè)值為71.4%，EUS-FNA優(yōu)于PET-CT檢查。與普通超聲及CT等引導(dǎo)的經(jīng)皮穿刺相比，EUS縮短了穿刺距離，對(duì)正常組織損傷較小，可精確穿刺直徑小于1 cm的胰腺占位，而且可對(duì)穿刺針頭進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控。胰腺彩色多普勒功能可實(shí)時(shí)觀察病灶周圍血管，故EUS-FNA具備安全性高、并發(fā)癥少等優(yōu)勢(shì)[13]。

胰腺癌ERCP檢查表現(xiàn)為主胰管及其主要分支的狹窄、擴(kuò)張、阻塞、扭曲、充盈缺損、不規(guī)則囊性擴(kuò)張以及造影劑胰管外滲出、排空延遲和不顯影等。但是，ERCP檢查有一定的失敗率和并發(fā)癥，且對(duì)未侵犯胰管的病變會(huì)出現(xiàn)漏診，且ERCP也不能提供腫瘤的局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況[14]。相對(duì)于ERCP，研究報(bào)道EUS-FNA穿刺后的并發(fā)癥發(fā)生率為2%～5%[15, 16]。其中囊性病灶穿刺的并發(fā)癥發(fā)生率多于實(shí)性病灶，最常見的并發(fā)癥為出血，且多為自限性。因此，EUS-FNA操作比較安全，造成出血及腫瘤播散的可能性極小。眾多研究表明，由于EUS探頭體積小、分辨率高，經(jīng)過胃腸道以最短距離掃描胰腺，從而克服了影響其他影像學(xué)檢查的不利因素，如腸道積氣等，能清楚的顯示胰腺占位積氣與周圍組織的關(guān)系和局部淋巴結(jié)等情況。另有報(bào)道[17]發(fā)現(xiàn)，EUS-FNA與分子生物學(xué)技術(shù)相結(jié)合可提高胰腺癌的診斷率， EUS-FNA穿刺樣本的相關(guān)分子標(biāo)志物的檢查也為胰腺癌的早期診斷提供新的方法。

2 EUS在胰腺癌治療方面的應(yīng)用

2.1 EUS引導(dǎo)下注射藥物 EUS引導(dǎo)下胰腺癌注射治療主要是將藥物、免疫抑制劑或攜帶抑癌基因的腺病毒載體通過穿刺針對(duì)瘤體進(jìn)行局部注射[18]。體外實(shí)驗(yàn)在EUS引導(dǎo)下注射細(xì)胞毒性藥物治療胰腺癌，如2,2-二氟脫氧胞嘧啶核苷及紫杉醇等于EUS引導(dǎo)下注射后在胰腺組織內(nèi)高濃度持續(xù)存在[19]。盡管EUS引導(dǎo)下注射細(xì)胞毒性藥物還未應(yīng)用于臨床，但這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均為晚期胰腺癌的微創(chuàng)治療提供了理論基礎(chǔ)。EUS引導(dǎo)下將病毒載體注入腫瘤內(nèi)治療晚期胰腺癌是最新發(fā)展起來的方法[20]?；蛑亟M人5型腺病毒(H101)就是利用基因工程技術(shù)對(duì)人類5型腺病毒進(jìn)行基因重組得到的一種溶瘤病毒，目前EUS引導(dǎo)下將溶瘤病毒H101植入胰腺腫瘤組織內(nèi)治療晚期胰腺癌已應(yīng)用于臨床[21]。

2.2 EUS引導(dǎo)下放射性粒子植入術(shù) 放射性粒子用于局部治療胰腺癌，已證明為安全有效的治療方法[22]。EUS引導(dǎo)下放射性碘粒子植入術(shù)治療晚期胰腺癌，主要是利用放射性碘125粒子在腫瘤組織中高劑量照射殺死腫瘤細(xì)胞，是治療晚期胰腺癌的一項(xiàng)新技術(shù)[23]。該技術(shù)具有定位準(zhǔn)確、穿刺距離短、創(chuàng)傷小、粒子空間分布更均勻、并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，尤其適用于身體一般狀況差無法耐受手術(shù)的患者。研究顯示，EUS引導(dǎo)下放射性碘125粒子治療胰腺癌可明顯的緩解胰腺癌患者的腫瘤疼痛且并發(fā)癥較少。植入放射性碘125粒子后進(jìn)行化療，可以明顯延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存周期(PFS)和生存周期[24]。因此，碘125粒子定向植入術(shù)對(duì)晚期胰腺癌患者可能是一種安全的選擇，但這種治療屬于局部治療，仍需要聯(lián)合手術(shù)、放化治療等手段，以期達(dá)到更好的效果。

2.3 EUS引導(dǎo)下腹腔神經(jīng)節(jié)阻滯(EUS-CPN) EUS-CPN是通過向腹腔神經(jīng)節(jié)注射化學(xué)藥物，使神經(jīng)節(jié)溶解或破壞，從而起到阻滯神經(jīng)、緩解疼痛的作用，是緩解胰腺癌患者所致頑固性疼痛的安全有效方法[25]。研究表明，79%～88%的患者接受EUS-CPN治療后疼痛可得到持續(xù)緩解，82%～91%的患者止痛藥劑量無明顯增加、止痛劑無明顯升級(jí)，78%的患者疼痛緩解時(shí)間可達(dá)24周[26]。Wyse等[27]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，對(duì)不可切除胰腺癌EUS引導(dǎo)下早期行CPN預(yù)防腹痛。研究結(jié)果表明，EUS-CPN組疼痛較對(duì)照組明顯減輕，但對(duì)患者生活質(zhì)量和總生存時(shí)間沒有影響。

2.4 EUS引導(dǎo)下的其他治療 EUS引導(dǎo)下治療中晚期胰腺癌的其他方法，包括EUS引導(dǎo)下射頻消融治療[28]、EUS引導(dǎo)下光動(dòng)力治療、EUS引導(dǎo)下膽胰管引流術(shù)等，目前這些技術(shù)還處于實(shí)驗(yàn)研究階段。

綜上所述，EUS引導(dǎo)下對(duì)胰腺癌的診斷和治療手段越來越多，關(guān)于EUS的新技術(shù)已涉及分子生物學(xué)領(lǐng)域。目前，部分治療技術(shù)仍處于探索研究嘗試階段，尚有許多難題待解決，隨著EUS技術(shù)的不斷進(jìn)步與完善，EUS在臨床上的廣泛應(yīng)用與發(fā)展將會(huì)給胰腺癌的治療拓寬思路。

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李森林(E-mail: lisenlin6201@163.com)

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R735.9

A

1002-266X(2017)10-0109-03

2016-11-12)