周粟，施裕新，袁敏，顧宇國，劉莉，單飛

定量CT評估含替諾福韋高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療對HIV/AIDS男性患者骨密度的影響

周粟，施裕新，袁敏，顧宇國，劉莉，單飛

目的：采用定量CT(QCT)研究HIV/AIDS男性患者接受含替諾福韋(TDF)高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)后骨密度的變化規(guī)律。方法：募集HIV/AIDS男性患者443例，按接受HAART的時間分組：<3月組、3～6月組、6～12月組、12～24月組、>24月組和未治療組(對照組)。搜集并分析各組患者臨床資料及骨密度情況。結(jié)果：治療時間3～6月組[(143.05±32.26)mg/cm3]、6～12月組[(139.47±37.35)mg/cm3]、12～24月組[(142.14±37.05)mg/cm3]的骨密度值均小于未治療組[(163.61±36.17)mg/cm3](P均<0.05)。治療組骨密度值明顯小于未治療組骨密度值(P=0.0002)；治療時間3～6月組、6～12月組、12～24月組骨質(zhì)疏松/骨量減少發(fā)生率(27.91%，27.85%，35.19%)均高于未治療組(12.07%)(P<0.05)。治療組骨質(zhì)疏松/骨量減少發(fā)生率(24.46%)明顯高于未治療組骨質(zhì)疏松/骨量減少發(fā)生率(24.46% vs 12.07%，P=0.0050)。年齡、體重、HAART時間是本組患者接受本方案后發(fā)生骨質(zhì)疏松/骨量減少的重要危險因素。結(jié)論：QCT可監(jiān)測HIV/AIDS男性患者HAART(含TDF方案)后骨密度變化，表現(xiàn)為骨密度降低，高峰期發(fā)生于治療6～12月，之后骨密度緩慢減低并逐漸穩(wěn)定后回升，24月后逐步恢復(fù)接近治療前水平。對年齡>50歲、體重<60 kg的男性HIV/AIDS患者HRRT治療后需特別重視定期監(jiān)測骨密度變化，有利于及時發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松/骨量減少并進行臨床干預(yù)。

體層攝影術(shù)，X線計算機； 獲得性免疫缺陷綜合征； 骨密度

表1 研究對象一般臨床資料特點 (N=443)

注：*均采用Kruskal-wallis秩和檢驗。

人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)/獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者可能發(fā)生骨質(zhì)疏松/骨量減少已被學(xué)界所認識，可能的危險因素很多，但大部分具體原因仍不明確，其中包括高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active anti-retroviral therapy，HAART)方案的各類藥物對骨代謝的影響[1]。已知替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)是目前我國治療HIV/AIDS患者的主要藥物之一，TDF-HAART方案在我國應(yīng)用廣泛，但其對HIV/AIDS患者骨代謝的影響研究較少，且既往大部分研究存在納入對象性別不同、不同用藥方案、接受HAART與初治患者混雜等問題，且采用的骨密度監(jiān)測方法為雙能X線骨密度儀(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)[1-4]。本研究擬采用定量CT(quantitative computed tomography，QCT)技術(shù)研究HIV/AIDS患者接受含TDF 的HAART方案后骨密度變化情況，有利于臨床早發(fā)現(xiàn)及早干預(yù)，提高HIV/AIDS患者的生存質(zhì)量及整體療效。

材料與方法

1.臨床資料

募集2013年4月-2016年1月在本中心接受椎體QCT骨密度檢查的HIV/AIDS男性患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲，且接受含TDF的HAART方案治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝腎功能衰竭、內(nèi)分泌疾病、惡性腫瘤的患者，以及長期應(yīng)用影響骨代謝藥物的患者。搜集入組患者的年齡、體重、身高、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、HIV感染確診時間、治療前CD4+T細胞計數(shù)、HAART治療時間、QCT椎體骨密度值等臨床資料。按入選患者接受HAART時間長短分為6組：未治療組(對照組)、治療時間<3月組、治療時間3～6月組、治療時間6～12月組、治療時間12～24月組、治療時間>24月組。

2.骨密度測定方法

采用日立64排128層螺旋CT(Scenaria 128)及Philips 64排128層螺旋CT(Brilliance納米)掃描，選擇T12-L4中的三至四個椎體，掃描每個椎體中間一層。掃描參數(shù)：120 kV、110 mA、層厚10 mm；按QCT要求測得椎體骨松質(zhì)區(qū)CT值(圖1)，將CT值錄入已進行過校正參數(shù)(通過QCT體模校正獲得)設(shè)置的QCT骨密度測量軟件(成都華科)，獲得椎體平均骨密度值；所測椎體無骨折及骨質(zhì)破壞。測量過程均由同一名經(jīng)QCT培訓(xùn)的放射科醫(yī)師完成。

3.骨質(zhì)疏松/骨量減少診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2013 版《美國放射學(xué)院關(guān)于QCT骨密度測量操作指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)：正常(QCT脊柱骨密度>120 mg/cm3)，低骨量(QCT脊柱骨密度120～80 mg/cm3)，骨質(zhì)疏松(QCT脊柱骨密度<80 mg/cm3)[5]。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

本研究采用STATA 10.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析；研究對象一般臨床資料：年齡、體重、身高、BMI、治療前CD4+T細胞計數(shù)、HIV感染確診時間、HAART時間采用中位數(shù)與四分位數(shù)間距 (Q25～Q75)描述，差異性比較采用Kruskal-wallis秩和檢驗；骨密度值采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差描述，差異性比較采用ANOVA方差分析或t檢驗，相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)分析；骨質(zhì)疏松/骨量減少發(fā)生率差異性比較采用卡方檢驗；骨質(zhì)疏松/骨量減少的危險因素分析采用多因素Logistic回歸分析[逐步后退法，剔選變量的概率為：pe(0.05)，pr(0.06)]，進一步分層分析采用ranksum秩和檢驗。所有統(tǒng)計量均取雙側(cè)P<0.05認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床特征

6組研究對象均為男性，各組年齡、身高、體重及BMI等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)，各治療組抗病毒治療前CD4+T細胞計數(shù)均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。HIV感染確診時間組間有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。各不同治療時間組間HAART時間有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。

2.研究對象各組的骨密度比較

各組的骨密度值有統(tǒng)計學(xué)差異(F=6.63，P=0.0000)，治療時間3～6月組、治療時間6～12月組及治療時間12～24月組骨密度值小于對照組(未治療組)骨密度值(P=0.0230，P=0.0000，P=0.0050)，治療時間6～12月組骨密度值小于治療時間<3月組骨密度值(P=0.0030)，其余組兩兩比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05，表2)。治療組(由各不同治療時間組組成)骨密度值[(148.70±36.88)mg/cm3]明顯小于對照組(未治療組)骨密度值[(163.61±36.17)mg/cm3](t=3.7584，P=0.0002)。

表2 各組骨密度值比較

注：采用ANOVA方差分析兩兩比較方法(Bonferroni法)；*均為與對照組比較；**為與治療時間<3個月組比較。

3.研究對象各組骨質(zhì)疏松/骨量減少發(fā)生率

治療時間3～6月組、治療時間6～12月組、治療時間12～24組骨質(zhì)疏松/骨量減少發(fā)生率(27.91%，27.85%，35.19%)均高于未治療組(12.07%)(P<0.05)，治療時間<3月組、治療時間>24月組骨質(zhì)疏松/骨量減少發(fā)生率(18.12%，15.38%)與對照組(12.07%)無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。治療組骨質(zhì)疏松/骨量減少發(fā)生率(24.46%)明顯高于未治療組骨質(zhì)疏松/骨量減少發(fā)生率(12.07%)(χ2=7.8706，P=0.0050)。本研究對象中只有1例HIV/AIDS患者在HAART前發(fā)生椎體骨折。

4.HIV/AIDS患者HAART(含TDF方案)后發(fā)生骨質(zhì)疏松/骨量減少的危險因素分析

HAART(含TDF方案)后骨質(zhì)疏松/骨量減少患者與骨量正?；颊咴谀挲g、體重、身高、BMI及HAART時間方面有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05，表3)。logistic多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)：年齡、體重是HIV/AIDS患者HAART(含TDF方案)后骨質(zhì)疏松/骨量減少發(fā)生的重要危險因素(賦值見表4，結(jié)果見表5)。進一步分層分析提示：在患者≤30歲及≥50年齡段HAART時間對骨質(zhì)疏松/骨量減少發(fā)生的有顯著影響(P<0.05), 在患者30～50歲年齡段HAART時間對骨質(zhì)疏松/骨量減少發(fā)生的無顯著影響(P>0.05，表6)。

表3 骨量正常組與骨質(zhì)疏松/骨量減少組的臨床資料情況

注：*采用近似t檢驗，其余采用ranksum秩和檢驗。

表4 骨質(zhì)疏松/骨量減少可能的危險因素及賦值

注：logistic多因素回歸分析。

表5 骨質(zhì)疏松/骨量減少多因素分析結(jié)果

注：采用Logistic回歸多因素分析[逐步后退法，剔選變量的概率為：pe(0.05)，pr(0.06)]。

表6 HAART時間對骨質(zhì)疏松/骨量減少的影響(按年齡分層)

注：上述差異比較采用ranksum秩和檢驗。

討 論

既往研究表明HAART是HIV/AIDS患者骨代謝異常的重要原因之一[2]，特別是含TDF的HAART方案引起的骨代謝異常問題更為突出[6]。目前我國尚缺乏對HIV/AIDS患者接受含TDF 的HAART后不同時期骨質(zhì)變化規(guī)律、骨質(zhì)疏松/骨量減少發(fā)生率及骨質(zhì)疏松/骨量減少相關(guān)危險因素的臨床研究。

骨密度測定是目前臨床診斷骨質(zhì)疏松/骨量減少的主要方法[7]。目前用于骨密度定量測量的無創(chuàng)性方法有多種，但不同的方法所反映的最佳測量部位、臨床價值及對正常人群骨質(zhì)與骨質(zhì)疏松癥之間的鑒別能力有所不同。據(jù)研究松質(zhì)骨的骨轉(zhuǎn)換率是皮質(zhì)骨的8倍，故在骨質(zhì)代謝異常早期，測量松質(zhì)骨的骨密度更加敏感[8]。相比DXA法，QCT法可以將皮質(zhì)骨與松質(zhì)骨分開，測量結(jié)果是體積骨密度(單位g/cm3)，反映的是真正的骨松質(zhì)骨密度。另外，因腰椎是骨質(zhì)疏松癥時骨質(zhì)丟失受累較早的部位，且是QCT技術(shù)應(yīng)用最成熟的檢測部位[9-10]，故在本研究中采用了QCT測量腰椎骨密度值。

圖1 a) 腰椎CT掃描定位圖； b) 獲取目標(biāo)椎體中間層面圖像，勾畫ROI(面積≥2cm2)，測得椎體骨松質(zhì)區(qū)CT值。

目前HIV/AIDS患者接受含TDF的HAART方案后骨密度變化仍存在一定爭議，研究結(jié)論不一[6,11]。有研究發(fā)現(xiàn)含TDF方案的HAART對骨密度無明顯影響[12-13]，也有報道發(fā)現(xiàn)應(yīng)用該方案骨密度顯著減低，骨量減低/骨質(zhì)疏松發(fā)生率明顯增高[14]。本研究按患者接受HAART(含TDF方案)的時間不同分組，納入對象均為男性，并平衡各組在年齡、身高、體重、BMI及CD4+T細胞計數(shù)(治療前)等影響因素后，采用QCT對其骨密度進行定量分析。本研究結(jié)果顯示：我國HIV/AIDS男性患者接受HAART(含TDF方案)后骨密度值減低，隨著HAART時間延長，骨密度降低高峰期發(fā)生在HAART后的6～12月內(nèi)，之后患者骨密度緩慢減低并逐漸穩(wěn)定后回升，24個月后逐步恢復(fù)接近治療前水平；接受HAART(含TDF方案)后HIV/AIDS男性患者骨質(zhì)疏松/骨量減少發(fā)生率在HAART的3～24月時間內(nèi)亦明顯增高，治療24月后骨質(zhì)疏松/骨量減少發(fā)生率逐步回落接近治療前水平。HAART(含TDF方案)后HIV/AIDS患者骨密度變化及骨質(zhì)疏松/骨量減少發(fā)生的可能的機制是：TDF、HIV病毒對成骨細胞、破骨細胞活性的直接干擾，或者是間接通過干擾維生素D的代謝、影響腎功能，進而導(dǎo)致骨代謝異常，引起骨密度減低[1,6,15]；另一方面，隨著HAART抗病毒的持續(xù)治療，病毒RNA復(fù)制受到抑制，病毒載量降低，HIV病毒對骨組織直接或間接作用減輕，破骨細胞活性減低；另外患者HAART持續(xù)一段時間后，全身營養(yǎng)狀態(tài)好轉(zhuǎn)，體重增加，有利于增加骨骼的力學(xué)負荷，并促進骨重建，進而引起骨密度的回升[1,15]。筆者認為HAART 24月后骨質(zhì)疏松/骨量減少發(fā)生率回落并接近治療前水平的可能原因與上述骨密度改變規(guī)律的可能機制相同。

目前明確引起HIV/AIDS患者骨密度減低的危險因素仍有爭議，除具有普通人群具備的危險因素，如：性別、年齡、性激素水平、日常運動量、體重等因素外，HIV/AIDS患者還有其自身因素，如：HIV感染、不同抗病毒藥物的方案等[15-18]。有研究報道顯示年齡、體重/BMI等對HIV/AIDS患者骨質(zhì)疏松/骨量減少的發(fā)生有重要的影響[19-20]，本研究結(jié)果提示：總體而言，年齡及體重仍是HIV/AIDS男性患者接受HAART(含TDF方案)后發(fā)生骨質(zhì)疏松/骨量減少的重要危險因素。進一步分層分析提示：當(dāng)年齡<30歲及≥50歲時，因人群的骨密度普遍較高或者普遍較低，排除了年齡的影響后，HAART時間影響骨質(zhì)疏松/骨量減少的發(fā)生。筆者認為可能的原因有：①年齡是重要的混雜因素，HAART時間與年齡一起納入多因素分析時其影響被掩蓋；②前述結(jié)果中提示，隨HAART時間延長，治療小于12月時間段內(nèi)骨密度呈逐步減低趨勢，而大于12月后骨密度減低變緩慢并有回升趨勢，logistic回歸多因素分析過程中兩個不同時間段內(nèi)HAART時間對骨密度的不同影響存在混雜。根據(jù)以上結(jié)果，筆者建議擬接受或已接受HAART(含TDF方案)的HIV/AIDS男性患者在不同HAART治療時間段內(nèi)應(yīng)定期行QCT骨密度篩查，監(jiān)測腰椎椎體骨密度變化，尤其對年齡大于50歲、體重小于60 kg的患者需特別重視。

本研究也存在局限性，主要是納入研究的治療時間>24個月組樣本量相對其他研究組樣本量較少，可能會出現(xiàn)選擇性偏倚，故未來需要進一步擴大治療時間大于24個月組的樣本量以進一步分析。

綜上所述，QCT可監(jiān)測HIV/AIDS男性患者HAART(含TDF方案)后骨密度變化。我國HIV/AIDS男性患者接受含TDF的HAART方案后表現(xiàn)為骨密度降低，骨質(zhì)疏松/骨量減少發(fā)生率明顯增高；年齡、體重和HARRT時間是重要危險因素；對年齡大于50歲、體重小于60 kg的男性HIV/AIDS患者HARRT后需特別重視，定期監(jiān)測骨密度變化，有利于提示臨床及時干預(yù)、減少藥物毒副作用及提高HIV/AIDS患者的生存質(zhì)量及整體療效。

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Using QCT to evaluate the change of bone mineral density in male HIV/AIDS patients with HAART containing TDF

ZHOU Su,SHI Yu-xin,YUAN Min，et al.

Department of Radiology,Public Health Clinical Center Affilited to Fudan University,Shanghai 201508,China

Objective:Using QCT to study the change pattern of bone mineral density in male patients with HIV/AIDS who took the treatment program with highly active antiretroviral therapy (HAART) containing tenofovir disoproxil fumarate (TDF).Methods:443 male patients with HIV/AIDS were recruited and divided into six groups according to the duration of receiving HAART TDF-containing program,including less than 3m,3～6m,6～12m,12～24m,over 24 months and control group (untreated patients).The clinical mterials and bone mineral density of six groups were collected and analyzed.Results:The bone mineral density of the 6 groups were as follows:taking HAART TDF program for 3～6m [(143.05±32.26)mg/cm3],for 6～12m [(139.47±37.35)mg/cm3],for 12～24m [(142.14±37.05)mg/cm3],which were all statistically lower than that of control group [(163.61±36.17)mg/cm3] (P<0.05).The average bone mineral density of treatment groups was obviously lower than that of untreated group (P=0.0002).The incidence rate of osteoporosis/osteopenia in taking HAART TDF program for 3～6m was 27.91%,for 6～12m was 27.85%,for 12～24m was 35.19%,which were all statistically higher than that of control group (12.07%)(P<0.05).The average incidence rate of osteoporosis/osteopenia of all treated groups was obviously higher than that of untreated group (24.46% vs 12.07%,P=0.0050).The age,body weight and duration of taking HAART TDF program were important risk factors for osteoporosis/osteopenia.Conclusion：QCT can be used as a monitor to observe the change of bone mineral density of male patients with HIV/AIDS after taking HAART TDF treatment program,mainly showed as osteoporosis/osteopenia.The peak of bone mineral density reducing occurred in 6 to 12m after treatment,then the bone mineral density reduced slowly,stabilized,and gradually recovered.After 24m,the bone mineral density approached the status before taking treatment program.Special attention should be paid to monitor the bone mineral density in patients with the age >50y or body weight <60kg,which is helpful for early diagnosis of osteoporosis and clinical intervention could be performed.

Tomography,X-ray computed; Acquired immunodeficiency syndrome; Bone mineral density; Quantitative computed tomography; Human immunodeficiency virus; Acquired immunodeficiency syndrome

201508 上海，上海市公共衛(wèi)生臨床中心

周粟(1982-)，男，湖南株洲人，碩士，主治醫(yī)師，主要從事醫(yī)學(xué)影像診斷及介入治療工作。

單飛，E-mail：shanfei@shphc.org.cn

R814.42；

A

1000-0313(2017)07-0750-05

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.07.019

2016-06-13)