盧瑞梁， 徐志鋒， 高明勇， 張仙海， 周新韓

·乳腺影像學(xué)·

ADC值和SUVmax值與乳腺浸潤性導(dǎo)管癌預(yù)后因素關(guān)系研究

盧瑞梁， 徐志鋒， 高明勇， 張仙海， 周新韓

目的：探討乳腺浸潤性導(dǎo)管癌(IDC)的預(yù)后因素以及PET/CT-SUVmax和DWI-ADC值的關(guān)系。方法：搜集經(jīng)病理證實(shí)的36例IDC患者的病例資料，所有患者均行術(shù)前MR-DWI、FDG-PET/CT檢查及病灶病理檢查。病理組織學(xué)分析包括腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、雌激素受體(ER)、孕酮受體(PR)、人上皮生長因子受體(HER2)、Ki-67和人表皮生長因子受體表達(dá)水平。分析ADC值、SUVmax與上述預(yù)后因素的關(guān)系。結(jié)果：ADC值在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性、ER(+)和HER-2(-)表達(dá)的病灶均較高(P<0.01)。腫瘤體積大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性、高級別腫瘤、ER(-)、PR(-)、 EGFR(+)和Ki-67 高表達(dá)者，SUVmax值均較大(P<0.01)。腫瘤ADC值與SUVmax無相關(guān)性(P=0.187)。結(jié)論：ADC值和SUVmax均具有助于IDC預(yù)后的預(yù)測。

乳腺腫瘤； 浸潤性導(dǎo)管癌； 擴(kuò)散加權(quán)成像； 表觀擴(kuò)散系數(shù)； 正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。不同類型乳腺癌的進(jìn)展、結(jié)局及對治療的反應(yīng)各不相同。乳腺癌治療方案主要依據(jù)腫瘤的TNM分期、病理組織學(xué)分型、激素受體水平和分子表型等。乳腺癌的預(yù)后判斷對治療方案的選擇尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)影響預(yù)后的傳統(tǒng)因素主要包括腫瘤分級、體積、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，而免疫組織化學(xué)方面影響預(yù)后因素主要包括雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕酮受體(progesterone receptor，PR)、人上皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)和Ki-67的表達(dá)情況[1]。18FDG PET/CT技術(shù)能準(zhǔn)確反映腫瘤細(xì)胞糖代謝明顯增高的信息，能實(shí)現(xiàn)疾病的診斷、分期、復(fù)發(fā)和治療反應(yīng)的判斷[2]。FDG攝取能明確原發(fā)性乳腺癌的預(yù)后信息，與腫瘤組織病理和免疫組化特征密切相關(guān)。磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)能反映生物學(xué)組織內(nèi)微小結(jié)構(gòu)水分子運(yùn)動和分布情況，能通過表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)對水分子運(yùn)動情況進(jìn)行量化。惡性腫瘤由于腫瘤細(xì)胞密度大而表現(xiàn)為較低的ADC值，因此ADC值對良惡性腫瘤鑒別具有較高的診斷效能，同樣能準(zhǔn)確反映腫瘤的治療效果[3]。目前關(guān)于ADC值與腫瘤預(yù)后因素關(guān)系的研究較少[4-5]。FDG PET/CT和DWI作為功能分子成像技術(shù)能間接反映腫瘤生物組織學(xué)特征，但是關(guān)于兩者技術(shù)指標(biāo)與腫瘤預(yù)后因素的關(guān)系罕有報(bào)道。本研究采用PET/CT和DWI對原發(fā)性乳腺癌患者研究，探討PET/CT最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax) 和ADC值與腫瘤預(yù)后因素的關(guān)系。

表1 乳腺癌預(yù)后因素與SUVmax和ADC值的關(guān)系

材料與方法

1.患者資料

搜集2014年2月-2016年5月在本院經(jīng)手術(shù)和病理證實(shí)的乳腺浸潤性導(dǎo)管癌(invasive ductal carcinoma，IDC)患者共43例，術(shù)前均接受MR-DWI和PET/CT檢查。43例乳腺癌患者中，2例術(shù)前在外院曾行內(nèi)科治療，3例在MRI或PET-CT檢查中未發(fā)現(xiàn)明確腫塊灶，2例為腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)，排除上述7例患者，最終有36例乳腺癌患者納入本研究。

2.檢查方法

MRI數(shù)據(jù)采集采用GE 1.5T MR掃描儀和自帶的專業(yè)乳腺線圈。MRI檢查序列包括T1WI，T2WI、T2-脂肪抑制序列和DWI。檢查時(shí)患者俯臥于專用的乳腺相控表面線圈上。使雙側(cè)乳房自然懸垂于線圈洞穴內(nèi)。先行雙側(cè)乳腺平掃，掃描參數(shù)：T1WI 3D梯度回波：TR 7.8 ms，TE 4.8 ms，層厚1.2 mm，矩陣384×288，激勵(lì)次數(shù)1；視野32 cm×32 cm；T2WI 2D壓脂，TI 170 ms，TR 6000 ms，TE 7.1 ms，層厚4 mm，層間距0.8 mm；T2WI平掃TR 3800 ms，TE 84 ms，層厚4 mm，層間距0.8 mm；橫軸面DWI掃描：擴(kuò)散敏感系數(shù)b值取800 s/mm2，TR 6400 ms，TE 107 ms，層厚1.2 mm。DWI技術(shù)采用EPI序列，設(shè)定b值為0和800 s/mm2。所有采集數(shù)據(jù)導(dǎo)入ADW4.5j行ADC值測定。

采用PET-CT掃描儀，患者空腹6 h以上，經(jīng)健側(cè)肘前靜脈注射18F-FDG，劑量約5.6 MBq/kg，平靜休息60 min后行全身PET/CT檢查，PET圖像采用衰減校正及迭代重建，而CT檢查采用64排螺旋CT，層厚5 mm。然后將PET/CT掃描圖像傳送至工作站進(jìn)行圖像融合；并測定腫瘤的SUVmax。

對目標(biāo)病灶的ADC值和SUVmax值測定時(shí)，其興趣區(qū)(IOR)均盡可能包括整個(gè)病灶。

3.組織病理學(xué)分析及分組

病理學(xué)專業(yè)人員評估并記錄患者腫瘤體積(以最大徑線2.0 cm和5.0 cm作為閾值分為3組)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和組織學(xué)分級(Ⅰ級、Ⅱ和Ⅲ級)。乳腺癌術(shù)后病變組織均行免疫組化檢查，評估ER、PR、HER2、Ki-67和表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的表達(dá)情況。ER 和 PR 陽性表達(dá)定義為在10個(gè)高倍視野下10%表達(dá)；c-erbB-2腫瘤染色強(qiáng)度評分分為 0、1+、2+或 3+，腫瘤2+或3+評分為HER2陽性表達(dá)，反之0或1+為陰性。EGFR 如出現(xiàn)細(xì)胞膜染色為陽性。Ki-67表達(dá)≥15% 認(rèn)為為陽性表達(dá)。根據(jù)病灶組織病理學(xué)及免疫組化結(jié)果，依據(jù)每個(gè)評價(jià)指標(biāo)(預(yù)后因素)的情況進(jìn)行適當(dāng)分組研究(表1)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

圖1 女，46歲，右側(cè)乳腺浸潤性導(dǎo)管癌。a) DWI示腫塊呈明顯高亮信號(箭)； b) ADC圖示腫塊呈不均性稍高信號改變(箭)，ADC值為954.3×10-6mm2/s； c) 增強(qiáng)掃描示腫瘤不均勻明顯強(qiáng)化(箭)； d) PET圖示腫瘤FDG明顯攝取濃聚(箭)，SUVmax值為6.8； e) PET/CT融合圖清晰顯示右側(cè)乳腺腫塊核素濃聚(箭)； f) 鏡下示腫瘤由豐富的異型細(xì)胞組成(HE，×100)。

采用SPSS 13.0數(shù)據(jù)包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，數(shù)據(jù)以(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)的形式表示。以預(yù)后因素特征劃分的乳腺癌不同組別之間的ADC值和SUVmax值分別進(jìn)行比較；免疫組化各相關(guān)分子表達(dá)陽性組和陰性組之間指標(biāo)的比較分析采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。乳腺癌ADC值與SUVmax相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。

結(jié) 果

36例IDC患者均為女性，年齡32～64歲，平均53.4歲。腫瘤平均大小為(2.5±1.4) cm，ADC值平均為(977.54±117.38)×10-6mm2/s，SUVmax值平均為4.52±1.55。36例乳腺癌中9例(25%)為浸潤性導(dǎo)管癌，27例(75%)為原位癌。12例為高分化，16例為中分化，8例為低分化。免疫組化顯示ER、PR和HER2陽性者分別為23例、17例和17例，EGFR陽性者9例，Ki-67陽性19例(圖1，表1)。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性、ER陽性和HER2陰性者的ADC值均較大，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。腫瘤體積大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性、高級別腫瘤、ER(-)、PR(-)、EGFR(+)和Ki-67 高表達(dá)者，SUVmax值均較大(表1)。腫瘤ADC值與SUVmax不存在相關(guān)性(r=-0.225，P=0.187)。

討 論

DWI和PET/CT 能提供IDC生物組織分子及功能水平的重要信息。DWI技術(shù)能無創(chuàng)性反映生物組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散情況，從而明確惡性病變的特征性，包括腫瘤的進(jìn)展、分期及療效監(jiān)測等。PET/CT能準(zhǔn)確反映組織代謝活性，提供關(guān)于糖代謝的情況[1]。FDG-PET/CT提示乳腺癌糖代謝的活躍，用于腫瘤診斷、分級、腫瘤復(fù)發(fā)和療效判定。腫瘤內(nèi)細(xì)胞活性高的區(qū)域存在豐富細(xì)微結(jié)構(gòu)而極大限制水分子運(yùn)動，同時(shí)該區(qū)域腫瘤細(xì)胞增殖活躍，從而導(dǎo)致ADC值降低和FDG攝取的增加[6]。相反，腫瘤細(xì)胞活性和密度較低，水分子運(yùn)動受限程度小，ADC值增高，而細(xì)胞增殖活性較低導(dǎo)致了FDG攝取相對較低。

本研究對ADC值與乳腺癌預(yù)后的相關(guān)因素，如腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分期、ER、PR、 HER2、EGFR和Ki-67表達(dá)水平的關(guān)系進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性、ER(+)和HER2(-)乳腺癌患者中，ADC值均較低，與Jeh等[5]報(bào)道相符。ADC值對良惡性腫瘤鑒別具有重要的價(jià)值，惡性腫瘤往往具有較低ADC值。Guo等[7]研究發(fā)現(xiàn)乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，腫瘤的ADC值明顯低于非浸潤性導(dǎo)管癌。ER表達(dá)陽性者往往具有較好的預(yù)后，研究發(fā)現(xiàn)ER和PR表達(dá)陽性的乳腺癌對輔助性和姑息性的激素治療具有較好的反應(yīng)[8]。Ludovini等[8]發(fā)現(xiàn)乳腺癌中ER(+)的ADC值明顯低于ER(-)組，認(rèn)為ER能阻斷血管通路和減少腫瘤組織灌注，從而影響ADC值，本研究支持其觀點(diǎn)。HER2與ECGFR具有相似的生物學(xué)結(jié)構(gòu)，HER-2的過度表達(dá)能抑制正常細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制，從而導(dǎo)致細(xì)胞過度生長和分裂，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。HER-2陽性表達(dá)的細(xì)胞多為惡性的表現(xiàn)，多伴隨細(xì)胞的高度增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移[9]。另外，HER-2能促進(jìn)微血管生成，導(dǎo)致HER-2陽性和激素受體陰性的腫瘤組織內(nèi)血流量增高。因此HER-2陰性腫瘤組織內(nèi)往往灌注較低而導(dǎo)致ADC值較小。Kim等[4]報(bào)道HER-2表達(dá)陽性腫瘤組織內(nèi)ADC值較高，但是兩者之間無相關(guān)性。

細(xì)胞密度是影響腫瘤級別的重要因素。Ki-67是腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)標(biāo)記物，是細(xì)胞增殖周期表達(dá)的核抗原[10]。腫瘤級別和Ki-67表達(dá)同樣與其他增殖性病變和腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)；腫瘤組織內(nèi)如腫瘤細(xì)胞密度較低，預(yù)后相對較好。腫瘤內(nèi)腫瘤細(xì)胞密度高會導(dǎo)致組織內(nèi)水分子擴(kuò)散受限。另外有部分研究發(fā)現(xiàn)ADC值與腫瘤細(xì)胞密度呈負(fù)相關(guān)。 Woodhams等[11]報(bào)道DWI是評估腫瘤細(xì)胞密度的唯一準(zhǔn)確方法；而Kim等[3]報(bào)道ADC值與腫瘤細(xì)胞密度無相關(guān)性。以往研究發(fā)現(xiàn)Ki-67表達(dá)與ADC值無相關(guān)性。本研究雖未進(jìn)行兩者的相關(guān)性分析，但結(jié)果顯示Ki-67表達(dá)對腫瘤的ADC值無影響，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

乳腺癌同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移強(qiáng)烈提示遠(yuǎn)期預(yù)后不良。一旦出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示預(yù)后差，并且隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目的增加，預(yù)后更差。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且同時(shí)存在激素受體表達(dá)的乳腺癌往往多采用保守治療方法。部分研究發(fā)現(xiàn)ADC值與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性[12]，ADC值提示腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移避免不必要的手術(shù)。Kim等[3]發(fā)現(xiàn)ADC值與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無相關(guān)性。本結(jié)果ADC值與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組高于陰性組，提示ADC值可能對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供預(yù)測價(jià)值。ADC值與腫瘤大小無關(guān)。隨著腫瘤體積增大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率增大，同時(shí)遠(yuǎn)期生存率降低。雖然Kim等[3]報(bào)道ADC和腫瘤體積無相關(guān)性，但Kuroki-Suzuki等[13]報(bào)道ADC與腫瘤pT1和pT2-4之間具有相關(guān)性。Razek等[14]報(bào)道腫瘤的體積和ADC存在明顯相關(guān)性，但是由于考慮到直徑小于1.0 cm的腫瘤難以被DWI技術(shù)清楚顯示，因此這部分腫瘤剔除在外，從而影響了腫瘤的平均大小，從而導(dǎo)致了與本結(jié)果的差異。

SUVmax與腫瘤多個(gè)預(yù)后因素如：腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，病理分級和ER、PR、EGFR和Ki-67表達(dá)均具有相關(guān)性，與以往報(bào)道結(jié)果基本相符[1,6,10]。Ueda等[15]報(bào)道SUVmax越大，腫瘤復(fù)發(fā)率越高，生存率越低。

本研究平均ADC值與SUVmax值不具有相關(guān)性。既往報(bào)道腫瘤ADC值的降低主要是由于腫瘤組織內(nèi)細(xì)胞密度的增高引起水分子擴(kuò)散能力的降低所致。ADC值和腫瘤細(xì)胞的密度呈負(fù)相關(guān)[16]。既往研究報(bào)道腫瘤FDG攝取與細(xì)胞密度呈正相關(guān)[1]。因此推測ADC值與SUVmax值呈負(fù)相關(guān)。Nakajo 等[1]對惡性腫瘤研究發(fā)現(xiàn)SUVmax值與ADC值呈負(fù)相關(guān)；而Ho等[4]在對宮頸癌的研究中報(bào)道兩者不存在相關(guān)性。筆者推測這與研究分組和納入標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，Nakajo等[1]研究將腫瘤按照預(yù)后情況分為“良好”和“差”兩者進(jìn)行對比研究，并且研究對象均為原位性導(dǎo)管癌，而本研究尚未進(jìn)行類似的分組，同時(shí)浸潤性導(dǎo)管癌也納入研究范圍。同樣Ho等[4]對宮頸癌的研究，研究對象和疾病具有本質(zhì)的差異性。至今研究結(jié)果顯示兩者關(guān)系在腫瘤研究中尚未有共識。因此，要準(zhǔn)確獲知乳腺癌ADC值與SUVmax值的關(guān)系，需要以后對乳腺癌各類病變進(jìn)行大樣本和多中心的研究。

本研究存在部分不足：①部分乳腺癌病灶在DWI和PET/CT中顯示欠佳而剔除，由于這部分病灶能影響相關(guān)預(yù)后指標(biāo)數(shù)值，因此可能對本研究結(jié)果產(chǎn)生影響。②本研究探討ADC值、SUVmax值與影響乳腺癌預(yù)后的病理組織學(xué)相關(guān)因素的關(guān)系，未能就臨床長期預(yù)后進(jìn)行相關(guān)的研究，有待以后的進(jìn)一步完善。③本研究只對乳腺導(dǎo)管癌的病變進(jìn)行研究，腫瘤種類單一并且病例數(shù)較少，需要以后增大病種和病例數(shù)。

ADC值與IDC的預(yù)后因素(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ER和HER-2表達(dá)情況)有關(guān)；而SUVmax與腫瘤多個(gè)預(yù)后因素，如腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分級、ER、 PR、EGFR和 Ki-67表達(dá)水平等有關(guān)。DWI和PET/CT作為不同的成像模式能反映腫瘤不同生物學(xué)特征。ADC值與SUVmax值雖然不存在相關(guān)性，但是兩者能在乳腺癌預(yù)后的評估起到互補(bǔ)的作用。

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Study of the relationship of ADC value,SUVmax value and prognostic factors in patients with invasive ductal carcinoma of breast

LU Rui-liang,XU Zhi-feng,GAO Ming-yong,et al.

Department of Radiology,the First People's Hospital of Foshan,Guangdong 528000,China

Objective:To discuss the relationship of the prognostic factors with the SUVmax value of PET/CT and ADC values of MR diffusion imaging in patients with invasive ductal carcinoma (IDC) of breast.Methods:The clinical materials of 36 patients with pathology confirmed IDC of breast were reviewed.All patients underwent MR-DWI,FDG-PET/CT and pathology study.Patho-histologic analysis including tumor size,lymph node metastasis,expression of estrogen receptor (ER),progesterone receptor (PR),human epidermal growth factor receptor 2 (HER2),Ki-67,and epidermal growth factor receptors (EGFR) were performed.The relationship of ADC value,SUVmax and prognostic factors were studied.Results:ADC value was high in lesions with lymphatic metastasis,ER-positive and HER2-negative expression (P<0.01).In addition,high SUVmax value could be assessed in lesions with large volume,high-grade neoplasm,lymph node metastasis,ER (-)、PR (-)、EGFR (+) and high Ki-67 expression (P<0.01).However,there was no significant correlation between ADC value and SUVmax (P=0.187).Conclusion:ADC and SUVmax values were both useful for predicting the prognosis of IDC of breast.

Breast neoplasms; Invasive ductal carcinoma; Diffusion weighted imaging; Apparent diffusion coefficient; Positron emission tomography

528000 廣東，廣東省佛山市第一人民醫(yī)院影像科

盧瑞梁(1974-)，男，廣東佛山人，副主任醫(yī)師，主要從事磁共振診斷工作。

徐志鋒，E-mail: xuzf83@126.com

佛山市科技創(chuàng)新平臺項(xiàng)目(2015AG10004)；佛山市重點(diǎn)?？婆嘤?xiàng)目(Fspy3-2015013)

R445.2； R445.6； R737.9

A

1000-0313(2017)07-0710-05

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.07.010

2016-10-20)