雷映紅 陳輝 劉菊

武漢市第一醫(yī)院老年病科，湖北 武漢 430030

2型糖尿病(Diabetes mellitus，DM)與骨質(zhì)疏松(Osteoporosis，OP)都是一種全身代謝性疾病，為老年人群常見多發(fā)疾病，兩者關系密切，流行病學研究顯示，糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)病率超過50%，且發(fā)生骨折致殘率明顯高于單純骨質(zhì)疏松患者[1]。糖尿病性骨質(zhì)疏松癥(Diabeticosteoporosis，DOP)已成為我們必須面對的常見臨床問題。研究證實，慢性炎癥是2型糖尿病和胰島素抵抗的一個重要特征[2]，同時也是骨質(zhì)疏松的重要危險因素[3]。因此，炎癥因子可能在糖尿病性骨質(zhì)疏松癥過程中起到十分重要的作用。本研究排除老年女性雌激素水平的變化對骨密度的影響，探討老年男性2型糖尿病患者骨密度與炎癥因子的相關性，為老年人群2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制提供理論依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究納入2014年3月-2016年3月在我院老年病科住院的280例老年(年齡≥60歲)男性2型糖尿病患者，平均年齡(71.36±8.5)歲，均排除嚴重心、腦、腎、肝臟損害，各種急性感染性疾病、惡性腫瘤、手術或其他應激情況，以及影響糖和骨代謝的疾病和近期服用影響骨代謝的藥物的患者。根據(jù)骨密度(Bone mineral density，BMD)水平將糖尿病患者分為三組，各組人數(shù)分別為：BDM正常組72人，BDM減少組126人及OP組82人。

1.2 方法

1.2.1臨床資料：人體參數(shù)測定，包括身高、體重，計算體重指數(shù)(BMI)：體重(kg)/身高(m)2。體檢者空腹、脫鞋去帽、穿單衣，采用統(tǒng)一的測量工具測量。采集空腹8h以上的肘靜脈血，用奧林巴斯AU400全自動生化儀檢測空腹血糖(Fasting blood-glucose，F(xiàn)BG)、糖化血紅蛋白(Glycosylated hemoglobin，HBA1c)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)，運用酶聯(lián)免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay，ELISIA)法檢測血清單核細胞趨化因子(chemotactic factor for monocyte-1，MCP-1)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細胞介素6(nterleukin-6，IL-6)水平,其中MCP-1試劑盒購自德國Promocell公司，試劑盒貨號為：PK-EL-64006；TNF-α和IL-6試劑盒均購自遠幕生物公司，試劑盒貨號分別為：YM-QP10200、YM-QP10211。采用雙能X線骨密度測定儀(美國HOLOGIC)，測定患者脊柱骨密度，自動測出的T值作為骨密度水平，正常值在-1和+1之間，小于-2.5為骨質(zhì)疏松。

1.2.2診斷標準：2型糖尿病的診斷采用WHO(1999年)糖尿病診斷、糖代謝狀態(tài)分類標準：靜脈血漿葡萄糖空腹≥7.0 mmol/L，和/或糖負荷后2h≥11.1 mmol/L。骨質(zhì)疏松的診斷采用WHO(1994年)的診斷標準：T值評分，T>-1為骨量正常，-1≤T≤-2.5為骨量減少，T<-2.5為骨質(zhì)疏松，T<-2.5且伴有1處或1處以上骨折為嚴重骨質(zhì)疏松。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料的比較

由表1可見，糖尿病患者隨著骨密度降低，年齡增加(F=8.928,P<0.01)、HBA1c增加(F=7.290,P<0.01)，而BMI及FBG的變化無統(tǒng)計學意義。

表1 各組一般資料的比較Table 1 Comparison of general characteristics between groups

2.2 炎癥因子水平的比較

由表2可見，糖尿病患者隨著骨密度降低，CRP、TNF-α及IL-6均逐漸增高(F分別為6.928、8.301、4.290，均P<0.05)，而MCP-1的變化無統(tǒng)計學意義。

2.3 骨密度與各影響因子的相關性分析

選擇骨密度與年齡、BMI、FBG、HBA1c及血清炎癥因子(CRP、MCP-1、TNF-α、IL-6)分別作相關性分析顯示，BMD與年齡、CRP、TNF-α、IL-6呈負相關(r值分別為-0.229、-0.079、-0.090、-0.089，均P<0.05)，與BMI呈正相關(r=0.088，P<0.05)，而與MCP-1無明顯相關性。

2.4 老年男性2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥危險因素的分析

以老年男性2型糖尿病患者是否合并骨質(zhì)疏松為因變量，以年齡、BMI、FBG、HBA1c、CRP、MCP-1、TNF-α、IL-6作為自變量，通過Logistic回歸分析校正混雜因素后顯示，在老年男性2型糖尿病患者中，年齡為骨質(zhì)疏松的獨立危險因素(OR值分別為1.07，P<0.05)。

表2 各組炎癥因子的比較Table 2 Comparison of inflammatory cytokines between groups

3 討論

DOP是指在糖尿病病理生理過程中出現(xiàn)的骨量減少及骨骼微結(jié)構(gòu)破壞、骨骼脆性增加，被認為是糖尿病的慢性并發(fā)癥之一。糖尿病患者峰值骨量獲得不足、血糖控制不良、晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的堆積、胰島素缺乏或作用不足以及糖尿病各種慢性并發(fā)癥均可能影響骨量和骨質(zhì)量[4,5]。然而目前DOP的分子機制尚未完全闡明，有研究認為慢性炎癥反應在其發(fā)病過程中起到重要作用。

胰島素抵抗是2型糖尿病和代謝綜合癥等許多疾病的共同發(fā)病基礎[6]。研究證實，在胰島素抵抗、胰島β細胞損傷的發(fā)生及發(fā)展中，大量的炎癥因子參與了這一過程，如白介素-6，腫瘤壞死因子-α等[7]。而胰島素抵抗又通過影響成骨細胞對膠原的合成，加速膠原組織代謝，從而增強破骨細胞的骨吸收作用，同時胰島素缺乏時抑制了成骨細胞合成骨鈣素，因而使骨吸收大于骨形成，最終導致骨質(zhì)疏松的形成[8]。因此，胰島素抵抗可能是炎癥因子參與DOP發(fā)生發(fā)展過程中的一條重要途徑。

老年女性因絕經(jīng)后雌激素的減少，骨質(zhì)疏松的發(fā)病率明顯高于男性，因此本研究排除性別因素，主要研究老年男性2型糖尿病患者骨密度與炎癥因子的相關性。本研究結(jié)果顯示，糖尿病患者骨密度與年齡呈負相關，與BMI呈正相關，年齡是骨質(zhì)疏松的獨立危險因素。通過骨密度與炎癥因子關系的研究發(fā)現(xiàn)，骨密度與CRP、TNF-α、IL-6呈負相關性，而在校正混雜因素后進行回歸分析發(fā)現(xiàn)，四種炎癥因子并非糖尿病骨質(zhì)疏松的獨立危險因子。本研究提示，炎癥因子可能參與DOP的發(fā)生發(fā)作過程，但并非DOP的獨立危險因素。炎癥因子參與糖尿病性骨質(zhì)疏松的機制目前尚不明確。研究證實，胰島素抵抗與慢性低度炎癥有關，這些炎癥因子包括TNF-α、IL-1、IL-6等，而這些炎癥因子又參與骨細胞的代謝[9]。TNF-α 可能通過與基質(zhì)細胞(stromal cells)上的TNF-α受體結(jié)合，使基質(zhì)細胞分泌RANKL，TNF-α和RANKL 有協(xié)同作用，在濃度很低時就能顯著增強破骨細胞的形成能力， TNF-α還能抑制破骨細胞凋亡，延長破骨細胞生存時間，另外，當發(fā)生嚴重炎癥時，TNF-α通過激活TGF-β直接刺激破骨細胞形成[10]。IL-6 通過與RANKL-RANK- 骨保護素(osteoprotegerin, OPG) 軸的相互作用，發(fā)揮其對破骨細胞及骨吸收的誘導和促進作用[11]。IL-6 能作用于成骨細胞，提高成骨細胞RANKL 的表達；另外，IL-6 也有可能通過TNF-α、IL-1 發(fā)揮其對破骨細胞的作用[12]。CRP既是炎癥介質(zhì)，又是反映炎癥的非特異性敏感指標，有研究發(fā)現(xiàn) 2 型 DM 患者的胰島素抵抗程度與血清 CRP 水平呈正相關，CRP 是粥樣硬化性血管疾病的獨立危險因子[13]。Leftheriadis 等[14]對腎病血透患者進行與骨轉(zhuǎn)換相關的慢性炎癥因子研究，發(fā)現(xiàn)其 CRP 明顯高于健康者。 而 Ding C 等[15]發(fā)現(xiàn)老年人循環(huán)血液中炎癥因子 CRP 水平升高可導致全身、脊柱和髖部的骨密度下降。

綜上所述，老年男性2型糖尿病患者骨密度與炎癥因子存在相關性，炎癥因子在DOP的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用，但并非其獨立危險因素。