何曉曉 劉雨薇 劉承云 楊群芳

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尤瑞克林對急性腦梗死患者紅細(xì)胞壓積及凝血指標(biāo)水平的影響:回顧性隊列研究

何曉曉 劉雨薇 劉承云 楊群芳

目的 觀察注射用尤瑞克林對急性期腦梗死患者紅細(xì)胞壓積(HCT)及凝血指標(biāo)水平的影響。方法 對2015年6月～2016年3月于本院就診的55例急性腦梗死患者的臨床資料進(jìn)行回顧性隊列分析，根據(jù)是否在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用尤瑞克林分為治療組(25例)和對照組(30例)，觀察治療前后患者紅細(xì)胞壓積及凝血指標(biāo)水平的變化。結(jié)果 治療組治療后與治療前比較，HCT明顯下降(T=4.543，P<0.01)，凝血酶原時間(PT)、凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)延長(P<0.05)，纖維蛋白原(FIB)顯著降低(T=3.988，P<0.01)，并且治療組與對照組治療后比較有明顯差異(P<0.01)。結(jié)論 對于急性腦梗死患者早期應(yīng)用尤瑞克林治療可明顯降低HCT和FIB水平，這不僅能降低患者血液黏度，改善異常的血流動力學(xué)，而且間接反映了該藥具有增加腦血流灌注和促進(jìn)側(cè)支循環(huán)開放的作用。

尤瑞克林 急性腦梗死 紅細(xì)胞壓積 纖維蛋白原 側(cè)支循環(huán) 腦血流量

隨著中國老齡化的進(jìn)展，心腦血管發(fā)病率呈現(xiàn)不斷上升趨勢，其中急性腦梗死是中老年人最常見的腦血管病之一，占據(jù)所有腦卒中患者的60%～80%，并以病死率和致殘率較高而嚴(yán)重威脅患者的生命[1-2]。溶栓治療能夠有效地改善缺血區(qū)血流灌注，是目前治療急性腦梗死的有效手段，但由于狹窄的時間窗、嚴(yán)格的溶栓適應(yīng)癥及潛在的出血風(fēng)險而大大限制了其在臨床中的應(yīng)用[3-5]。注射用尤瑞克林是自人尿液中提取得到的蛋白水解酶，作為一種治療急性腦梗死的新型藥物，因其安全性較高并且具有改善梗死部位的血液循環(huán)，縮小腦梗死范圍，減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷的作用而在臨床應(yīng)用中凸顯優(yōu)勢。本研究通過觀察尤瑞克林對急性期腦梗死患者紅細(xì)胞壓積(hematocrit，HCT)及凝血指標(biāo)(PT、APTT、TT、FIB)水平的影響，以探討尤瑞克林促進(jìn)患者側(cè)支循環(huán)的開通及增加腦血流量(cerebral blood flow，CBF)的作用，為尤瑞克林的應(yīng)用提供進(jìn)一步理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例來源及納入標(biāo)準(zhǔn)

納入本研究的急性腦梗死患者均選自2015年6月～2016年3月本院住院患者，并符合以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)首次發(fā)??；(3)發(fā)病至入院<48 h；(4)經(jīng)頭顱CT或(和)MRI確診為急性腦梗死；(5)發(fā)病后未經(jīng)抗凝劑溶栓治療；(6)美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)≥4分。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)腦出血；(2)嚴(yán)重心、肺、腎、肝功能不良；(3)合并嚴(yán)重并發(fā)癥、藥物過敏者；(4)資料不完整。

1.3 分組

對符合入選標(biāo)準(zhǔn)的急性期腦梗死患者，按是否使用注射用尤瑞克林分為2組，即治療組和對照組。

1.4 用藥情況

2組患者均按照《中國腦血管病防治指南》的原則給予口服拜阿司匹林(100～300 mg/d)抗血小板聚集、他汀類藥物降脂、小牛血清去蛋白注射液(1.6 g/次，1次/d)改善腦循環(huán)、依達(dá)拉奉(30 mg/次，1次/d)保護(hù)腦細(xì)胞、單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)苷脂(6 mL/次，1次/d)營養(yǎng)神經(jīng)等急性腦梗死的基礎(chǔ)治療，根據(jù)病情嚴(yán)重程度給予甘露醇、甘油果糖、呋塞米等脫水治療，并對高血壓病(ACEI類藥物除外)、冠心病、糖尿病、繼發(fā)感染等行相應(yīng)的常規(guī)治療，但治療過程中均未使用溶栓、抗凝及降纖類藥物。治療組在對照組基礎(chǔ)上給予尤瑞克林治療，將注射用尤瑞克林(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司,批號為311506031)0.15 PNAU加入到0.9%氯化鈉注射液100 mL中，靜脈滴注1～2 h，1次/d。隨訪時間為8～16 d，平均(11.55±2.31)d。

1.5 觀察指標(biāo)

治療組與對照組患者分別在用藥前后用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分(NIHSS)進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評分的判定。此外，2組患者均于治療前后清晨空腹8 h之前抽取靜脈血，行血常規(guī)(Sysmex公司XE-5000全自動血細(xì)胞分析儀)及凝血項分析(Stago STA-R全自動血凝分析儀)，并觀察有無血壓、心率及胃腸道反應(yīng)、過敏等其他不良反應(yīng)。重點(diǎn)觀察指標(biāo)有紅細(xì)胞壓積(HCT正常值范圍35%～45%)、凝血酶原時間(PT正常值范圍11.0～16.0 s)、凝血活酶時間(APTT正常值范圍28.0～43.5 s)、凝血酶時間(TT正常值范圍14.0～21.0 s)、纖維蛋白原(FIB正常值范圍2.0～4.0 g/L)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 基線水平比較

治療組25例，平均年齡(62.03±11.25)歲；對照組30例，平均年齡(62.36±10.48)歲。治療組與對照組男女比例均為3∶2。2組在年齡、性別、隨訪時間、既往史包括入院時的血壓情況均無明顯差異(P≥0.05)(表1)，具有可比性。

表1 治療組與對照組基線水平比較

2.2 2組患者神經(jīng)功能缺損評分比較

2組患者治療前NIHSS評分無明顯差異(P>0.05)；2組患者治療后NIHSS評分均顯著降低(P均<0.01)，但治療組下降更加明顯(P<0.01)(表2)。

表2 2組治療前后NIHSS評分比較,分)

2.3 2組急性腦梗死患者紅細(xì)胞壓積(HCT)比較

治療組與對照組治療前比較無明顯差異(T=0.537，P>0.05)；2組治療后HCT明顯降低，與治療前比較有明顯差異(P<0.01或P<0.05)；2組治療后比較也有明顯差異(T=2.096，P<0.05)(表3)。

表3 2組治療前后紅細(xì)胞壓積(HCT)變化的比較,%)

2.4 2組急性腦梗死患者治療前后凝血指標(biāo)水平比較

治療組與對照組治療前比較凝血酶原時間(PT)、凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)均無明顯差異(P>0．05)，治療組治療后PT、APTT、TT均明顯降低，F(xiàn)IB明顯上升，與治療前比較這3個指標(biāo)的均有明顯差異(PT：T=6.701,P<0.01；APTT：T=2.613,P=0.012；TT：T=3.988,P<0.01；FIB：T=3.761,P<0.01)，與對照組治療后比較也均有明顯差異(PT：T=2.381,P=0.021；APTT：T=2.270,P=0.027；TT：T=2.474,P=0.017；FIB：T=3.002,P=0.004)(表4)。

表4 2組治療前后凝血指標(biāo)水平比較)

注：與對照組治療前比較，*P<0.05，△P>0.05；與治療組治療前比較，▲P<0.01，▽P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05，▼P<0.01

2.5 不良反應(yīng)

根據(jù)前期臨床試驗的經(jīng)驗，所有患者均未聯(lián)合應(yīng)用尤瑞克林與ACEI類藥物，并且確保尤瑞克林在最初15 min內(nèi)緩慢滴注，因此本研究中治療組和對照組均無低血壓的發(fā)生。此外，2組患者均無1例出現(xiàn)過敏及胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)。

3 討 論

缺血半暗帶是指存在于腦梗死周圍、功能受損但結(jié)構(gòu)完整的可逆性腦組織修復(fù)區(qū)。改善缺血半暗帶區(qū)域的缺血、缺氧是目前急性腦梗死治療成功的關(guān)鍵。側(cè)支循環(huán)的建立和開放可以有效防止缺血梗死區(qū)的不可逆損傷，挽救缺血半暗帶、減少腦梗死面積、恢復(fù)神經(jīng)功能缺損，與疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后都存在密切的關(guān)系[7-8]。尤瑞克林是否能促進(jìn)有效側(cè)支循環(huán)的開通從而改善預(yù)后、減少復(fù)發(fā)是我們應(yīng)該關(guān)注的重點(diǎn)。本研究結(jié)果表明，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用尤瑞克林一方面可明顯降低急性腦梗死患者的HCT(TT=4.543，P<0.01)；另一方面還能夠延長PT、APTT、TT(P<0.01或0.05)，縮短FIB(T=3.988，P<0.01)，從而改善患者高凝狀態(tài)，阻止腦缺血半暗帶的進(jìn)一步擴(kuò)大。有研究證實(shí)HCT是反應(yīng)血液黏度的重要指標(biāo)，是缺血性心腦血管病的獨(dú)立危險因素之一，降低HCT水平能夠降低血液黏度及外周阻力，有利于改善患者血流動力學(xué)[9-10]；并且高水平的FIB同樣可以使血液黏度增加，加速血小板聚集和血凝塊的形成，是目前已知的心肌梗死和腦梗死的危險因子[11-13]，尤其是對老年人高凝狀態(tài)和血栓形成具有較高的診斷價值。因此，尤瑞克林具有同時降低HCT和FIB的優(yōu)勢，從而改善急性腦梗死患者的高凝狀態(tài)及全血黏度，防止血栓的進(jìn)一步發(fā)展。

作為急性腦梗死疾病進(jìn)展及預(yù)后觀察的重要臨床指標(biāo),紅細(xì)胞壓積和血漿纖維蛋白原逐漸受到廣泛的重視。HCT和FIB的上升可使腦血流量降低。目前有研究認(rèn)為的可能機(jī)制包括(1)血液黏度增加導(dǎo)致血流阻力增加，后者使腦血流量減低；(2)血液高黏度或高壓積導(dǎo)致血氧含量增高，作為對血氧含量增加的一種生理調(diào)節(jié)腦血流量下降，然而其機(jī)制目前尚沒有完全被了解[14]。但可以肯定的是，HCT和FIB的降低可以顯著增加腦血流量，從而改善腦部血液循環(huán)。Crotta公式顯示HCT和FIB的水平與腦血流量存在明顯負(fù)相關(guān)(CBF=103-40(Cf)-Hct)[15]。有研究認(rèn)為腦梗死患者側(cè)支循環(huán)開放與腦血流量呈正相關(guān)，良好的側(cè)支循環(huán)可以通過增加腦血流量來促進(jìn)缺血區(qū)域的再灌注，減少梗死范圍，挽救缺血半暗帶；而腦血流量的增加又可以擴(kuò)張腦血管并改善腦組織葡萄糖和氧的攝取，促進(jìn)梗死區(qū)周圍側(cè)支循環(huán)的開放及新生血管的形成。目前影像學(xué)研究也證實(shí)尤瑞克林具有促進(jìn)側(cè)支循環(huán)開通，增加腦血流灌注的優(yōu)勢[16-17],推測這可能與以下三點(diǎn)機(jī)制相關(guān)：(1)尤瑞克林能夠通過降低血液粘度，增加動脈血氧含量從而引起血管舒張[18]；(2)尤瑞克林能夠保護(hù)缺血腦組織的內(nèi)皮細(xì)胞功能并提高內(nèi)皮細(xì)胞的存活率，促進(jìn)缺血部位新生血管的生成，幫助側(cè)支循環(huán)的建立[19]；(3)尤瑞克林能選擇性擴(kuò)張梗死部位腦細(xì)小動脈，但對一般動脈影響不大，從而針對性地增加缺血腦組織血流量，改善腦微循環(huán)[20]。

綜上所述，急性腦梗死患者早期應(yīng)用尤瑞克林治療可明顯降低紅細(xì)胞壓積和纖維蛋白原水平，這不僅能改善患者的血液黏度和血流動力學(xué)，而且間接反映了該藥具有促進(jìn)有效側(cè)支循環(huán)開通及增加腦血流灌注的作用，為該藥在急性腦梗死患者中的應(yīng)用提供了進(jìn)一步的理論基礎(chǔ)。

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(2016-05-06收稿)

430022 武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院老年病科(何曉曉 劉雨薇 劉承云)，腫瘤中心[楊群芳(通信作者)]

R743.3

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1007-0478(2017)01-0052-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.01.014