陳影+陳兩綿+仝燕+游云

[摘要] 山豆根為臨床常用藥，具有抗腫瘤、抗病毒、抑菌、鎮(zhèn)痛抗炎、抗肝損傷、抗氧化及增強(qiáng)免疫等多種藥理作用，但同時(shí)也會導(dǎo)致肝、神經(jīng)、胃腸道及呼吸中樞等毒性反應(yīng)。山豆根產(chǎn)生的藥效及引起的毒性反應(yīng)與提取工藝、使用劑量、給藥時(shí)間有關(guān)。因此，探索合適的山豆根提取工藝、毒效劑量范圍、毒性物質(zhì)基礎(chǔ)可以為山豆根減毒及臨床安全用藥提供保障。

[關(guān)鍵詞] 山豆根；藥理作用；毒性

[Abstract] Sophorae Tonkinensis Radix et Rhizoma， which has been commonly used in clinic， shows activities in antitumor， antivirus， antibacteria， analgesia， anti-inflammation， anti-liver injury， anti-oxidation and immune enhancement， but can cause liver toxicity， neurotoxicity， gastrointestinal toxicity and respiratory toxicity. Its pharmacological effect and toxicity are related to extraction process， dosage and administration time. Therefore， exploration of appropriate extraction process， toxicity-effect dosage range， toxic substance basis provides guarantee for attenuation and safe clinical medication.

[Key words] Sophorae Tonkinensis Radix et Rhizoma；pharmacological effect；toxicity

山豆根為豆科植物越南槐（又名廣豆根）Sophora tonkinensis Gagnep.的干燥根和根莖。具有清熱解毒，消腫利咽的功效，用于火毒蘊(yùn)結(jié)，乳蛾喉痹，咽喉腫痛，齒齦腫痛，口舌生瘡[1]。山豆根主產(chǎn)于廣西、廣東、四川、湖南、江西、浙江等地，生長于山谷或山坡密林中，海拔800～1 350 m，亦分布于日本[2]。山豆根中含有生物堿類、黃酮類、皂苷類、多糖、酚類、有機(jī)酸、微量元素等多種化學(xué)成分[3]，其中主要化學(xué)成分為喹喏里西啶類生物堿及異戊烯基黃酮類成分[4-5]；生物堿類主要活性成分為苦參堿和氧化苦參堿[3]，黃酮類主要活性成分包括：三葉豆紫檀苷、槲皮素、高麗槐素、山豆根素、環(huán)廣豆根素[6]。臨床上，山豆根常用于治療咽喉、牙齦腫痛，濕熱黃疸以及肝炎肝癌等疾病。近年來發(fā)現(xiàn)山豆根存在的毒性反應(yīng)且涉及多個(gè)系統(tǒng)，山豆根中的生物堿被認(rèn)為是主要的毒性物質(zhì)基礎(chǔ)之一[7]。針對山豆根毒效并存的現(xiàn)狀，對近些年來山豆根的藥理毒理作用及配伍減毒的策略進(jìn)行綜述。

1 藥理作用

1.1 抗腫瘤作用 山豆根飲片及其顆粒（生藥7，3.5，1.75 g·kg^-1）連續(xù)給藥2周，可顯著抑制肝癌H22腹水瘤、S180實(shí)體瘤的生長，提高荷瘤小鼠血清中TNF-α，INF-γ（干擾素-γ），IL-2的水平，且作用呈劑量相關(guān)性[8]。體外實(shí)驗(yàn)表明，山豆根水提取物（生藥6.25，12.5，25 g·L^-1）對人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞（A549）具有抑制增殖和促進(jìn)凋亡作用，能夠使細(xì)胞周期停滯于G₀/G₁期[9]，山豆根中的金雀花堿對人宮頸癌細(xì)胞 （HeLa）和人乳腺腫瘤細(xì)胞 （MDA-MB-231） 細(xì)胞系具有明顯的細(xì)胞毒性作用，其IC₅₀（50%抑制濃度）分別是生藥11.4，98.37 g·L^-1[10]。山豆根中分離得到的1-（6，7-dihydro-5H-pyrrolo[1，2-a]imidazol-3-yl） ethanone對A549具有一定的抑制作用，IC₅₀為生藥6.68 kg·L^-1[11]。

1.2 抗病毒、抑菌作用 山豆根水提取物具有抗柯薩奇B3，B5，?？刹《?，29，脊髓灰質(zhì)炎病毒的作用，山豆根水提取物對5種病毒的EC₅₀（50%有效濃度）分別是19.2，77.5，6.3，23.2，14.9 g·L^-1[12]。山豆根根狀莖中提取得到的苦參堿類有抗柯薩奇B3病毒和抗H3N2流感病毒的作用[13]，喹諾里西啶類生物堿具有抗乙肝病毒的作用[14]。

山豆根具有一定的抑菌作用。有研究[15]發(fā)現(xiàn)山豆根總堿（生藥30～120 g·L^-1）對多種菌類有抑制作用且呈現(xiàn)量效關(guān)系。其抑菌活性也與山豆根中生物堿的結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，槐定堿與苦參堿互為同分異構(gòu)體，但在同等劑量下，槐定堿的抑菌活性強(qiáng)于苦參堿。

1.3 鎮(zhèn)痛抗炎作用 山豆根水提物（生藥0.39～0.78 g·kg^-1）通過下調(diào)咽喉實(shí)熱證小鼠血中PGE₂（前列腺素E2）含量、SOD水平及上調(diào)MDA水平來發(fā)揮抗炎作用[16]。從山豆根中發(fā)現(xiàn)的紫檀堿類似物懷槐二氫黃酮B具有抗炎作用，懷槐二氫黃酮B可以通過抑制iNOS（誘導(dǎo)型一氧化氮合酶）的產(chǎn)生從而抑制NO（一氧化氮）的產(chǎn)生，也可以抑制COX-2（環(huán)氧合酶-2）的表達(dá)，減少ERK（細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶）和JNK（應(yīng)激活化蛋白激酶）通路的激活，另外，通過減少IkBα（核轉(zhuǎn)錄因子抑制蛋白α）的降解抑制NF-κB（核因子-κB）的活性，由此得到，懷槐二氫黃酮B通過抑制NF-κB和MAPK信號通路的激活發(fā)揮抗炎作用，從而抑制iNOS和COX-2的表達(dá)[17]。

1.4 抗肝損傷作用 山豆根非生物堿部位對刀豆蛋白誘導(dǎo)的小鼠免疫性肝損傷具有明顯保護(hù)作用：山豆根非生物堿部位（400 mg·kg^-1，相當(dāng)于生藥13.6 g·kg^-1）給藥7 d可顯著降低刀豆蛋白A引起的肝指數(shù)的升高，降低ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）、AST（谷草轉(zhuǎn)氨酶）及MDA（丙二醛）的含量，升高SOD（超氧化物歧化酶）活性及GSH（谷胱甘肽）含量，能夠顯著減輕肝臟病理改變；推測清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化可能是山豆根抗肝損傷的作用機(jī)制之一[18]。也有研究提出非生物堿部位和粗多糖部位在0.1 g·kg^-1（分別相當(dāng)于生藥1.4 g·kg^-1和0.89 g·kg^-1）給藥2周對CCl₄誘發(fā)的急性肝損傷大鼠具有明顯的降酶（ALT和AST）效果，在0.2 g·kg^-1的劑量時(shí)降酶效果反而下降，由此推測山豆根非生物堿部位及粗多糖部位在一定劑量范圍內(nèi)具有明顯的降酶保肝的作用，給藥劑量過大則超出治療范圍，導(dǎo)致血清轉(zhuǎn)氨酶升高[19]。

1.5 抗氧化作用 使用DPPH法和ABTS法測定山豆根水提取物、乙醇提取物、乙酸乙酯提取物和丙酮提取物的自由基清除活性；提取物在0.02～0.2 g·L^-1，清除自由基的活性強(qiáng)度為乙醇提取物>乙酸乙酯提取物>丙酮提取物>水提取物，且活性與黃酮含量成正相關(guān)[20]。還有研究指出山豆根多糖為0.5 g·L^-1（相當(dāng)于生藥7.8 g·L^-1）時(shí)，山豆根多糖對 O-·2（超氧陰離子）和·OH（羥基自由基）的清除率分別為 85.03%，97.41%，表明山豆根多糖具有良好的抗氧化活性[21]。

1.6 增強(qiáng)免疫作用 山豆根非生物堿部位能夠明顯改善環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的小鼠免疫器官發(fā)育抑制，0.1 g·kg^-1（相當(dāng)于生藥3.4 g·kg^-1）灌胃給藥2周，可提高模型小鼠脾臟指數(shù)和胸腺指數(shù)、提高小鼠巨噬細(xì)胞吞噬指數(shù)和溶血素抗體的生成、抑制LPS（脂多糖）引起的B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化；0.2 mg·kg^-1灌胃給藥2周，可明顯抑制ConA引起的T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，使細(xì)胞恢復(fù)至正常狀態(tài)；結(jié)果提示山豆根非生物堿部位具有增強(qiáng)免疫的作用[22]。

2 毒理作用

2.1 肝毒性 山豆根醇提物（2.779～5.427 g·kg^-1）和水提物（1.789～3.494 g·kg^-1）對小鼠肝臟具有一定的毒性，且具有劑量、時(shí)間依賴性。5.427 g·kg^-1醇提物或3.494 g·kg^-1水提物給藥1 h后即引起小鼠血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平升高，分別在4，6 h達(dá)到峰值，毒性持續(xù)時(shí)間分別是24，48 h；醇提物和水提物均能導(dǎo)致小鼠肝臟指數(shù)升高，且在給藥12 h肝臟損傷最為嚴(yán)重[23]。有研究指出山豆根水提組分的毒性強(qiáng)于醇提組分的毒性[24]，連續(xù)給藥7 d后，水提組分在2.92 g·kg^-1可顯著升高小鼠血清ALT，AST，堿性磷酸酶（AKP）的活性和總膽紅素（TBI）的含量，降低白蛋白（ALB）的含量及升高肝臟指數(shù)，而醇提物在4.52 g·kg^-1時(shí)產(chǎn)出類似的效應(yīng)。

山豆根所致肝損傷可能與炎癥因子有關(guān)，山豆根水煎液（生藥10 g·kg^-1）大鼠連續(xù)給藥7 d后，以生藥20 g·kg^-1的劑量灌胃至26 d，大鼠肝組織中TNF-α水平升高，ICAM-1的表達(dá)增強(qiáng)，提示山豆根可能通過促進(jìn)炎癥因子分泌及表達(dá)而導(dǎo)致肝細(xì)胞的損傷[25]。

山豆根導(dǎo)致的肝損傷也可能與脂質(zhì)過氧化有關(guān)。連續(xù)7 d給予小鼠不同劑量山豆根水提（0.39，0.78，2.92 g·kg^-1）、醇提組分（0.39，0.78，4.52 g·kg^-1），小鼠血清內(nèi)SOD，GSH-Px（谷胱甘肽過氧化物酶）活性及GSH含量明顯降低，且呈劑量相關(guān)性[26]。山豆根水煎液（生藥10 g·kg^-1）大鼠連續(xù)給藥7 d后，以生藥20 g·kg^-1的劑量灌胃至26 d，肝臟中SOD和GSH顯著下降，MDA顯著上升[25]。山豆根水煎液（生藥16 g·kg^-1）大鼠連續(xù)灌胃給藥2周后，肝臟中SOD顯著下降，MDA顯著上升，由此推測山豆根的毒性反應(yīng)與四氯化碳導(dǎo)致的肝毒性具有一定的相似性[27]。

山豆根（5 g·kg^-1）連續(xù)灌胃給藥2周，可抑制大鼠CYP450亞型CYP2D6，CYP2C19及CYP2B6的活性，提示山豆根可能通過抑制CYP亞型的活性影響肝臟對山豆根的代謝從而產(chǎn)生毒性作用[28]。

山豆根水煎液（生藥12 g·kg^-1）連續(xù)灌胃給藥28 d，對大鼠肝損傷外周血microRNA早期變化特征進(jìn)行研究，得出miR-291a-5p可以作為肝損傷早期標(biāo)志物之一[29]?；蛐酒夹g(shù)對山豆根水煎液（生藥20 g·kg^-1連續(xù)灌胃26 d）致大鼠肝損傷的基因進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)存在488條差異表達(dá)基因，且這些基因主要影響脂質(zhì)代謝、與內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)的信號通路以及免疫相關(guān)的信號通路，其中的PPAR（過氧化物酶體增殖物激活型受體）信號通路可能是其致肝損傷的機(jī)制之一[30]。

2.2 神經(jīng)毒性 對大鼠神經(jīng)電生理及神經(jīng)病理研究表明，山豆根湯劑可以引起大腦基底神經(jīng)核和海馬的病理改變，顯示出對神經(jīng)的毒性作用，推測山豆根能誘發(fā)類帕金森綜合征樣的癥狀，病理機(jī)制是對基底神經(jīng)核的毒害所致[31]。

山豆根水煎液（生藥0.4～0.6 g·kg^-1）給藥1～2周，可誘發(fā)SD大鼠出現(xiàn)類似人扭轉(zhuǎn)痙攣的運(yùn)動障礙癥狀，運(yùn)動能力和運(yùn)動協(xié)調(diào)能力明顯下降，且病理檢查顯示大鼠大腦紋狀體神經(jīng)元變性缺失，神經(jīng)元細(xì)胞出現(xiàn)空泡現(xiàn)象及核邊緣現(xiàn)象，部分神經(jīng)元細(xì)胞輪廓不清，層次排列紊亂等神經(jīng)毒性表現(xiàn)；并且數(shù)目比對照組少，表明存在細(xì)胞的凋亡和壞死[32]。

山豆根生物堿（0.938 g·kg^-1，相當(dāng)于生藥92.11 g·kg^-1）、水提物（3.33 g·kg^-1，相當(dāng)于生藥18.51 g·kg^-1）單次給藥和7 d連續(xù)給藥均能降低Ach（乙酰膽堿）的含量，對DA（多巴胺）的含量沒有顯著影響，提示山豆根總生物堿可能是多巴胺受體阻滯劑[33]。

2.3 胃腸道反應(yīng) 山豆根水煎劑10～20 g·kg^-1·d^-1給藥，大鼠腸上皮細(xì)胞線粒體嚴(yán)重腫脹，微絨毛稀疏，核邊聚化等消化道毒性。給予大鼠山豆根水提物，給藥1個(gè)月、3個(gè)月及停藥后2周，解剖時(shí)均發(fā)現(xiàn)20 g·kg^-1·d^-1給藥組胃腸脹氣嚴(yán)重。透射電鏡檢測腸上皮超微結(jié)構(gòu)顯示10，20 g·kg^-1·d^-1給藥組腸上皮細(xì)胞線粒體嚴(yán)重腫脹，微絨毛稀疏，核邊聚化；5 g·kg^-1·d^-1給藥組腸上皮細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)清晰，輕度腫脹，微絨毛排列整齊[33]。

2.4 呼吸系統(tǒng)毒性 山豆根水提取物（生藥66.60 g·kg^-1）、75%醇提取物（生藥119.29 g·kg^-1）及生物堿部位（生藥64.03 g·kg^-1）小鼠灌胃給藥，分別在10 min內(nèi)、10～20 min和2～3 min出現(xiàn)毒性反應(yīng)，死亡小鼠病檢可見肺出現(xiàn)輕度充血、水腫、間質(zhì)增寬及間質(zhì)水腫充血；而非生物堿部位（生藥36.74 g·kg^-1）未見明顯毒性，認(rèn)為山豆根主要毒性成分是生物堿；給予小鼠山豆根總生物堿（生藥92.11 g·kg^-1），小鼠先出現(xiàn)呼吸急促，之后呼吸停止而死亡，尼可剎米（中樞呼吸興奮劑）可以延長山豆根總生物堿中毒小鼠的存活時(shí)間，這表明山豆根總生物堿具有抑制呼吸中樞作用[33]。

3 山豆根配伍減毒的策略

山豆根為有毒中藥，配伍是中藥減毒的一個(gè)重要手段，通過合理的配伍，使不同藥物組成一個(gè)新的有機(jī)整體，可以調(diào)節(jié)山豆根的偏性并減輕毒性，發(fā)揮相應(yīng)的藥理作用而達(dá)到治療疾病的目的[34]。

根據(jù)中醫(yī)理論，山豆根苦燥降泄，久服必傷陰，配伍甘潤陰柔之品可以調(diào)和山豆根的燥性；山豆根苦寒，易傷脾胃，配伍甘味藥可以調(diào)和山豆根的苦寒之性，從而得以減毒[35]。古今方劑統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，單味藥與山豆根配伍所占比例居前者依次為甘草（4.9%）、桔梗（3.4%）、玄參（2.4%）、薄荷（2.2%）、黃芩（2.0%）等[36]。其中，甘草常與毒性中藥配伍使用以減毒[37-38]，山豆根配伍甘草后小鼠肝損傷程度降低，且當(dāng)配伍比例是1∶2時(shí)療效更加顯著[39]。

4 結(jié)語與展望

山豆根為常用中藥材，有眾多藥理作用，同時(shí)也存在一定的毒性反應(yīng)，且臨床毒性反應(yīng)累及多個(gè)系統(tǒng)。

目前對于山豆根的研究多為化學(xué)成分的研究、整體動物的藥效/毒性研究。藥效研究顯示藥效成分包括：山豆根生物堿、黃酮及多糖成分，且產(chǎn)生藥效多與清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化有關(guān)；毒理學(xué)研究表明山豆根導(dǎo)致肝損傷與炎癥、脂質(zhì)過氧化及CYP450代謝有關(guān)，其引起肝臟毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)尚不明確。

綜合近10年的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)：①山豆根既具有抗脂質(zhì)過氧化損傷的效應(yīng)，又會導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，這種現(xiàn)象可能與研究者采用的研究方法、測定手段、提取工藝及使用劑量有關(guān)；②山豆根既有保肝降酶作用，又會導(dǎo)致肝損傷，這種現(xiàn)象可能與其使用劑量、給藥時(shí)間及化學(xué)提取分離工藝相關(guān)。綜合現(xiàn)有的多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)山豆根水煎液生藥10～20 g·kg^-1，連續(xù)給藥1～4周；醇提物（0.8～4.5 g·kg^-1）或水提物（0.4～2.9 g·kg^-1）連續(xù)給藥7 d，均可導(dǎo)致正常大鼠和小鼠出現(xiàn)明顯的肝臟毒性；醇提物（5.427 g·kg^-1）和水提物（3.494 g·kg^-1）在給藥12 h即造成嚴(yán)重的急性肝損傷。其導(dǎo)致肝臟毒性的可能機(jī)制包括氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)通路，以及對肝藥酶的直接作用。山豆根水提物中的非生物堿部位生藥13.6 g·kg^-1給藥7 d，粗多糖部位生藥0.89 g·kg^-1給藥2周，可以降低刀豆蛋白誘導(dǎo)的小鼠免疫性肝損傷和CCl₄誘發(fā)的大鼠急性肝損傷模型血清酶的釋放。以上數(shù)據(jù)可以推測山豆根粗提取物，大劑量使用可以導(dǎo)致肝毒性；而通過去除粗提取物中的雜質(zhì)，降低劑量，如山豆根非生物堿和多糖部位具有一定的保肝作用。

由此可以得到山豆根的毒性或者藥效與提取工藝、使用劑量、給藥時(shí)間等均有影響?；诖耍€(wěn)定山豆根的提取工藝，探索研究山豆根的安全劑量范圍、毒性物質(zhì)基礎(chǔ)及中毒機(jī)制將為山豆根的減毒及其中毒解毒提供依據(jù)。之后的研究應(yīng)該針對山豆根整體進(jìn)行研究分析，而不限于單一成分的研究。中醫(yī)理論中，配伍是中藥材減毒的一個(gè)重要手段，選擇合適的配伍藥材，不僅可以減毒，還可以增效，若能夠?qū)ふ业娇梢耘c山豆根合用起到減毒增效的藥物，可以為臨床用藥安全有效提供更大的保障。

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[責(zé)任編輯 張寧寧]