單 凱，趙彬彬，牛 馳，郭 偉

以頭暈為主要表現(xiàn)的多發(fā)性骨髓瘤確診啟示

單 凱，趙彬彬，牛 馳，郭 偉

目的 加強(qiáng)對(duì)多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma， MM)臨床特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)，探討急診頭暈患者的正確診斷思維。方法 對(duì)我院急診科近期確診的1例以頭暈為主要表現(xiàn)的MM病例資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 患者為60歲男性，以間斷活動(dòng)后出現(xiàn)氣促，頭暈、乏力1年，加重伴惡心1 d入院。1周前因左肩部疼痛就診骨科，胸椎MRI檢查示第7頸椎～第2胸椎左側(cè)椎間孔內(nèi)外占位性病變。1 d前患者頭暈、惡心加重，來院急診，血常規(guī)提示重度貧血，采集血生化檢查標(biāo)本時(shí)常規(guī)離心無法析出血清，考慮為M蛋白增多導(dǎo)致，行骨髓穿刺病理檢查示：漿細(xì)胞系統(tǒng)異常增生，骨髓瘤細(xì)胞占68.5%。入院14 h確診MM。結(jié)論 接診氣促、頭暈、乏力、貧血以及特定部位慢性骨痛者，當(dāng)出現(xiàn)血液標(biāo)本血清析出困難時(shí)應(yīng)高度可疑MM，行骨髓穿刺病理檢查可快速明確診斷。

多發(fā)性骨髓瘤;M蛋白;誤診

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma， MM)是惡性漿細(xì)胞病中最常見的一種類型，起病隱匿，發(fā)展緩慢，首發(fā)臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性，誤診率較高。多篇文獻(xiàn)報(bào)道MM誤診率均超過50.00%[1-2]。部分MM患者可能因骨痛、發(fā)熱等局部癥狀突發(fā)或加重就診于急診,故急診科醫(yī)師如何識(shí)別臨床表現(xiàn)不典型的MM值得重視。筆者2016年7月接診1例以頭暈、乏力為主要表現(xiàn)就診于急診的MM患者，因發(fā)現(xiàn)特異性細(xì)微征象，接診14 h即明確診斷?，F(xiàn)回顧本例診斷經(jīng)過，分析MM的誤診原因及頭暈、乏力患者的病因診斷思維。

1 臨床資料

男，60歲。因間斷活動(dòng)后氣促，頭暈、乏力1年，加重伴惡心1 d就診于我院神經(jīng)內(nèi)科急診。有高血壓病、2型糖尿病、高脂血癥病史近20余年，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院隨診，血壓、血糖、血脂控制尚可。近半年出現(xiàn)左肩部疼痛，在外院就診未明確診斷。6 d前來我院骨科門診，查體無陽性發(fā)現(xiàn)，未行血液實(shí)驗(yàn)室檢查，胸椎MRI檢查示第7頸椎～第2胸椎左側(cè)椎間孔內(nèi)外占位性病變，考慮神經(jīng)纖維瘤可能性大(圖1)。故預(yù)約我院神經(jīng)外科專家門診，等待進(jìn)一步檢查治療。1 d前患者頭暈加重，并伴惡心等不適，來我院神經(jīng)內(nèi)科急診。查體：體溫36.8℃，心率91/min，血壓128/71 mmHg。皮膚黏膜蒼白，無黃染；雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕啰音；心界不大，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音；腹部外形平坦、對(duì)稱，腹壁柔軟，無壓痛及反跳痛，肝脾未觸及，腸鳴音4/min；雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識(shí)清楚，言語流利，查體合作，無凝視、眼震、面癱，四肢肌力正常，病理征陰性。查即刻末梢血：白細(xì)胞6.39×109/L，紅細(xì)胞3.1×1012/L，血紅蛋白55 g/L，血小板102×109/L；凝血四項(xiàng)和D-二聚體均正常。頭顱CT檢查示右側(cè)后動(dòng)脈皮質(zhì)區(qū)點(diǎn)狀高密度影。

圖1 多發(fā)性骨髓瘤患者胸椎MRI檢查所示

2 結(jié)果

急診科醫(yī)生分析病情：患者就診時(shí)血壓正常，神經(jīng)系統(tǒng)查體定位體征陰性，神經(jīng)影像學(xué)檢查也無特異性改變，而血常規(guī)卻提示重度貧血，考慮其頭暈為重度貧血所致。初步診斷為貧血原因待查，予輸血、對(duì)癥治療，同時(shí)進(jìn)一步完善血生化等檢查。但血標(biāo)本送急診檢驗(yàn)科提示離心困難，無法分離出血清。經(jīng)討論后采用未加抗凝劑的試管重新采集血標(biāo)本，并在37℃溫浴后、延長(zhǎng)離心時(shí)間的條件下才獲得少量血清。血生化檢查回報(bào)示：尿素6.9 mmol/L，肌酐255 μmol/L，白蛋白27.7 g/L，球蛋白95.3 g/L，余未見異常。根據(jù)腎功能不全、白蛋白降低、球蛋白明顯升高，急診科醫(yī)生考慮血清分離困難可能系血液中M蛋白增多所致。遂請(qǐng)血液科會(huì)診，亦考慮高M(jìn)蛋白血癥相關(guān)疾病可能性大，即行骨髓穿刺病理檢查。14 h后骨髓穿刺病理檢查結(jié)果回報(bào)示：漿細(xì)胞系統(tǒng)異常增生，骨髓瘤細(xì)胞占68.5%；骨髓瘤細(xì)胞中等大小，核大偏位，呈橢圓形，核染色質(zhì)較細(xì)，核仁清晰，胞漿豐富，呈藍(lán)色，有泡沫感，可見雙核，偶見三核。確診MM，再次分析病情認(rèn)為脊髓腔內(nèi)外占位性病變是MM表現(xiàn)之一，患者轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院血液科繼續(xù)治療，后失訪。

3 討論

3.1 發(fā)病機(jī)制 早在1844年就有學(xué)者對(duì)MM做出描述，但直到1889年經(jīng)Kahler詳細(xì)報(bào)道后，才普遍為人們所了解[3]。我國(guó)MM發(fā)病率約為1/10萬，低于西方發(fā)達(dá)國(guó)家(約4/10萬)。本病發(fā)病年齡多在50～60歲，但目前有年輕化趨勢(shì)，且男性患者較多。MM的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，遺傳、環(huán)境因素、化學(xué)物質(zhì)、電離輻射、病毒感染、慢性炎癥和抗原刺激均可能與MM發(fā)病相關(guān)[4-6]。研究發(fā)現(xiàn)，骨髓瘤患者有c-myc基因重組，部分患者有高水平的N-ras基因蛋白表達(dá)；被激活的癌基因蛋白質(zhì)產(chǎn)物可能促使1株漿細(xì)胞無節(jié)制的增殖，伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈(M蛋白)過度生成。極少數(shù)患者可以為不產(chǎn)生M蛋白的未分泌型MM[7]。IL-6是促進(jìn)B細(xì)胞分化成漿細(xì)胞的調(diào)節(jié)因子。尚有研究顯示，進(jìn)展性MM患者骨髓中以IL-6為中心的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)可引起骨髓瘤細(xì)胞增生[8]。

3.2 臨床表現(xiàn) MM患者多起病徐緩，早期無明顯癥狀，隨病情進(jìn)展出現(xiàn)多樣的臨床表現(xiàn)，可表現(xiàn)為貧血、骨痛或病理性骨折、肝脾大、腎損傷、感染、出血、血小板減少、周圍神經(jīng)病變、高鈣血癥、淀粉樣變等；部分患者還會(huì)出現(xiàn)腫塊，直徑數(shù)厘米至數(shù)十厘米不等，可為骨性包塊亦可為軟組織包塊，病理組織學(xué)檢查多為漿細(xì)胞瘤，此為預(yù)后不良表現(xiàn)[9-13]。

MM患者血常規(guī)檢查多呈正細(xì)胞正色素性貧血，血小板正?；蚱汀Ｑ瘷z查多提示血清異常球蛋白增多，白蛋白正常或減少。尿凝溶蛋白(尿本周蛋白)約50%陽性[14-16]。蛋白電泳或M蛋白鑒定會(huì)出現(xiàn)特征性高尖“M峰”。骨髓象檢查為MM確診方法，金標(biāo)準(zhǔn)為漿細(xì)胞異常增多數(shù)≥10%，且為形態(tài)異常的原始或幼稚漿細(xì)胞。血清游離輕鏈檢查較血或尿輕鏈檢查的診斷敏感性高，已被國(guó)際骨髓瘤工作組專家定義為嚴(yán)格完全緩解的療效標(biāo)準(zhǔn)。若MM患者治療后，血清游離輕鏈檢查結(jié)果轉(zhuǎn)為陰性，表明獲得嚴(yán)格完全緩解[17-19]。

3.3 誤診原因分析 MM臨床表現(xiàn)的復(fù)雜多樣性，導(dǎo)致患者多因某一臨床表現(xiàn)就診于骨科、腎病科、呼吸科、感染科、神經(jīng)科等，甚至可能因多種癥狀輾轉(zhuǎn)多個(gè)?？?。來自誤診疾病數(shù)據(jù)庫的研究提示，MM誤診疾病達(dá)130余種，涉及16個(gè)?？?，最常見誤診疾病為腎炎、腎功能不全、骨質(zhì)疏松癥、肺炎、腰椎間盤突出癥等，誤診時(shí)間最短半個(gè)月，最長(zhǎng)達(dá)15個(gè)月，甚至更長(zhǎng)時(shí)間[2，14]。本例發(fā)病前期未曾就診，近1周先后因頭暈、乏力加重及肩部疼痛，輾轉(zhuǎn)于骨科、神經(jīng)外科和神經(jīng)內(nèi)科，各科醫(yī)生均未將所有病情資料聯(lián)合起來分析，診斷思維局限。在神經(jīng)內(nèi)科，醫(yī)生將最初的頭暈、乏力等考慮為高血壓病等基礎(chǔ)疾病表現(xiàn)，未加以重視；在骨科，醫(yī)生針對(duì)肩部疼痛尋找本?？撇∫?，僅行影像學(xué)檢查，忽視血常規(guī)、血生化等常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查，也忽視系統(tǒng)查體，未能發(fā)現(xiàn)患者存在的明顯貧血貌，應(yīng)引以為戒。

分析本例誤診原因：①醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)不足，缺乏對(duì)MM的認(rèn)識(shí)，未選擇特異性檢查項(xiàng)目。②診斷思維方法有誤，問診不全面，缺乏對(duì)病情的全面掌握；被臨床表面現(xiàn)象所迷惑，未抓住疾病本質(zhì)；缺乏對(duì)臨床現(xiàn)象的綜合思考和深入分析，僅憑主觀臆斷。③患者缺乏特異性癥狀體征，醫(yī)生問診及體格檢查不細(xì)致，過分依賴醫(yī)技檢查結(jié)果。

3.4 診斷啟示 本例早期無骨痛，僅有非特異性的頭暈、乏力表現(xiàn)，考慮為貧血所致，遺憾的是患者未重視，拖延1年未就診。例證了MM起病隱匿、發(fā)展緩慢的特點(diǎn)，故患者很少早期就診。本例病程后期出現(xiàn)肩部疼痛，骨科門診醫(yī)生從?？平嵌确治觯?jīng)影像學(xué)檢查明確為脊髓占位效應(yīng)，未系統(tǒng)分析病情，僅建議患者轉(zhuǎn)神經(jīng)外科診治。說明非血液科醫(yī)生對(duì)MM癥狀多樣性認(rèn)識(shí)不足，缺乏系統(tǒng)診斷意識(shí)。

當(dāng)患者以頭暈、乏力加重伴惡心1 d來急診科就診時(shí)，分診護(hù)士根據(jù)癥狀表現(xiàn)，首先考慮為腦血管疾病分診到神經(jīng)內(nèi)科急診。神經(jīng)內(nèi)科急診醫(yī)生排查了神經(jīng)科疾病，根據(jù)血常規(guī)結(jié)果發(fā)現(xiàn)重度貧血，即轉(zhuǎn)普通內(nèi)科急診。此時(shí)診斷仍未明確，僅予輸血等對(duì)癥治療，符合臨床診斷流程。進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)腎功能異常，特別是血生化檢查過程中多次取血不能分離出血清，高度提示高M(jìn)蛋白血癥相關(guān)疾病，追查球蛋白明顯升高，最終行骨髓穿刺病理檢查明確診斷。故常規(guī)血生化檢查中若球蛋白總量增多或蛋白電泳中出現(xiàn)異常高尖的“M峰”，應(yīng)及時(shí)請(qǐng)血液科會(huì)診除外MM診斷。胸部MRI檢查發(fā)現(xiàn)脊髓內(nèi)外占位性病變提示MM漿細(xì)胞瘤可能性大。

血清M蛋白含量高導(dǎo)致血液快速凝固而難以分離，這種現(xiàn)象主要見于惡性漿細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞疾病，包括MM、巨球蛋白血癥、惡性B淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤等，系由于惡變的漿細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞分泌出大量單克隆免疫球蛋白所致，并引起相應(yīng)的病理生理變化和臨床癥狀。免疫固定電泳和骨髓穿刺病理檢查是本病理想的診斷方法[20]。

綜上，臨床工作中接診氣促、頭暈、乏力、貧血以及特定部位慢性骨痛者，當(dāng)出現(xiàn)血液標(biāo)本血清析出困難時(shí)，可以根據(jù)這一特異性表現(xiàn)快速確定診斷方向——高M(jìn)蛋白血癥相關(guān)疾病，及時(shí)行骨髓穿刺病理檢查，有助于及早明確診斷。

[1] 呂鴻雁,張金巧.多發(fā)性骨髓瘤1 557例誤診資料分析[J].河北醫(yī)藥,2009,31(9):1052-1054.

[2] 曾敏,羊裔明.誤診疾病數(shù)據(jù)庫2004-2013年單病種誤診文獻(xiàn)研究：多發(fā)性骨髓瘤[J].臨床誤診誤治,2017,30(1):31-35.

[3] Kyle R A, Steensma D P. History of multiple myeloma[J].Recent Results Cancer Res, 2011,183:3-23.

[4] 陸再英,鐘南山.內(nèi)科學(xué)[M].7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008.

[5] Kyle R A, Gertz M A, Witzig T E,etal. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma[J].Mayo Clin Proc, 2003,78(1):21-33.

[6] 陳竺,陳賽娟.威廉姆斯血液學(xué)[M].8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:1527-1528.

[7] Szabo A G, Gang A O, Pedersen M Q,etal. Overexpression of c-myc is associated with adverse clinical features and worse overall survival in multiple myeloma[J].Leuk Lymphoma, 2016,57(11):2526-2534.

[8] Li Y, Du Z, Wang X,etal. Association of IL-6 Promoter and Receptor Polymorphisms with Multiple Myeloma Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis[J].Genet Test Mol Biomarkers, 2016,20(10):587-596.

[9] 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì),中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會(huì),等.中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2015年修訂)[J].中華內(nèi)科雜志,2015,54(12):1066-1070.

[10]彭莉,盧常青,黃婷,等.46例多發(fā)性骨髓瘤首發(fā)表現(xiàn)及臨床誤診分析[J].醫(yī)學(xué)臨床研究,2015,32(10):2050-2051.

[11]?？?馬保根,張茵,等.多發(fā)性骨髓瘤151例臨床分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊,2016,43(3):46-48.

[12]Vadlamudi S， Annapareddy S N. Multiple myeloma: Diagnosis and management issues in patients with pre-existing chronic kidney disease[J].Saudi J Kidney Dis Transpl, 2016,27(1):9-14.

[13]戴曉寧,吳桂玲.老年人多發(fā)性骨髓瘤15例早期誤診分析[J].實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué),2015,33(3):342-343.

[14]高建亞,李良志,王軍,等.多發(fā)性骨髓瘤致急性腎損傷誤診分析[J].臨床誤診誤治,2016,29(11):6-8.

[15]姜波,蔣志勇,張海軍,等.多發(fā)性骨髓瘤的實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)及誤診分析[J].臨床輸血與檢驗(yàn),2010,12(3):268-269.

[16]顏綿生,王松子,馮品寧,等.本周蛋白陽性的多發(fā)性骨髓瘤患者實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及其臨床應(yīng)用探討[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志:電子版,2013,7(10):4285-4288.

[17]汪薇.多發(fā)性骨髓瘤實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué),2015(8):847-851.

[18]Kyle R A, Rajkumar S V. Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma[J].Leukemia, 2009,23(1):3-9.

[19]Rajkumar S V. Evolving diagnostic criteria for multiple myeloma[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2015,2015(1):272-278.

[20]Kyle R A, Rajkumar S V. Monoclonal gammopathies of undetermined significance[J].Best Pract Res Clin Haematol, 2005,18(4):689-707.

Diagnosis of Multiple Myeloma with Dizziness as the Main Manifestation

SHAN Kai, ZHAO Bin-bin, NIU Chi， GUO Wei

(Emergency Department, Beijing Tiantan Hospital Affiliated to Capital Medical University, Beijing 100050， China)

Objective To strengthen understanding for clinical features of multiple myeloma (MM) in order to investigate correct thinking for patients with dizziness. Methods Clinical data of 1 MM patient with dizziness as the main performance was retrospectively analyzed. Results A 60 year-old male patient was admitted for shortness of breath, dizziness and fatigue after discontinuous activity for 1 year and aggravation associated by nausea for 1 day. The patient visited in orthopaedic department 1 week ago for left shoulder pain, and thoracic vertebrae magnetic resonance imaging MRI showed space occupying lesion from the 7thcervical vertebrae to the 2ndthoracic vertebrae of inside and outside intervertebral foramen. The patient visited in emergency department for dizziness and nausea aggravation 1 day ago. Blood routine examination showed severe anemia, but the serum couldn't be centrifuged from blood samples for biochemical examination, and then increasing M protein was considered. Bone marrow biopsy showed that plasma cells system was paraplasm, and percentage of myeloma cell was 68.5%, and then MM was confirmed 14 hours after admission. Conclusion Patients with shortness of breath, dizziness, fatigue, anemia and chronic bone pain in special parts should highly suspected as having MM when serum precipitation was difficulty in blood samples, and bone marrow puncture can quickly confirm diagnosis.

Multiple myeloma; M protein; Misdiagnosis

北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)計(jì)劃(2014-3-031)

100050 北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院急診科

郭偉，E-mail:guowei1010@126.com

R733.3

A

1002-3429(2017)07-0025-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.07.008

2017-01-09 修回時(shí)間：2017-04-28)