李向群 陳靜 饒立歆 江淵 李靜 夏珍 欒瑞融 沈鑫

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·論著·

上海市學(xué)校結(jié)核病聚集性疫情分析

李向群 陳靜 饒立歆 江淵 李靜 夏珍 欒瑞融 沈鑫

目的 了解分析學(xué)校結(jié)核病聚集性疫情的發(fā)生發(fā)展，為有效控制其傳播提供參考依據(jù)。方法 回顧性分析上海市2011年4月至2015年12月間發(fā)生的8起學(xué)校結(jié)核病聚集性疫情的發(fā)生發(fā)展和處置情況；開展密切接觸者篩查和醫(yī)學(xué)觀察，隨訪追蹤其發(fā)病情況；對培養(yǎng)陽性菌株進(jìn)行基因型分型，判斷患者間的傳播情況。結(jié)果 8起疫情共12例指示患者。指示患者均為上海市疾病預(yù)防控制系統(tǒng)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，7例在寒、暑假期間發(fā)病。篩查密切接觸者2353名，隨后的2年醫(yī)學(xué)觀察中有84例發(fā)病，6個月內(nèi)密切接觸者發(fā)病占后續(xù)發(fā)現(xiàn)患者的73.81%(62/84)，6個月至1年中發(fā)病占15.48%(13/84)，1年后發(fā)病占10.71%(9/84)。對2～9例的聚集性疫情進(jìn)行分級處置，平均處置延誤時間由2013年前的47.00 d下降到2013年后15.50 d(經(jīng)Wilcoxon秩和檢驗，P<0.05)。分子流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，2起引起聚集性疫情的8株菌株(一起3株、另一起5株)VNTR14位點基因型拷貝數(shù)均相同。結(jié)論 應(yīng)加強學(xué)校結(jié)核病健康教育，嚴(yán)格落實新生入學(xué)體檢及學(xué)生假期后返校時的傳染病自主申報制度，加強疾病預(yù)防控制系統(tǒng)的主動監(jiān)測和對聚集性疫情中密切接觸者的管理，及時發(fā)現(xiàn)和治療肺結(jié)核患者，有效控制學(xué)校結(jié)核病聚集性疫情的蔓延和傳播。

結(jié)核, 肺； 院校； 疾病暴發(fā)流行； 流行病學(xué)研究； 分子流行病學(xué)； 綜合預(yù)防

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的經(jīng)呼吸道傳播的慢性傳染病。學(xué)生是一個相對特殊的群體，學(xué)校人員聚集，人群接觸時間長，是結(jié)核病較容易傳播的場所；一旦發(fā)生結(jié)核病疫情，極其容易造成聚集性發(fā)病。據(jù)報道，我國學(xué)生肺結(jié)核發(fā)病例數(shù)占總患者數(shù)的4.12%～5.63%[1]，近年來，全國多個不同地區(qū)都報道了結(jié)核病在學(xué)校聚集性發(fā)病的案例[1-6]，上海市近年來以學(xué)生為主要群體的15～29歲年齡組疫情也呈上升趨勢[7]。筆者通過對上海市2011—2015年發(fā)生的學(xué)校結(jié)核病疫情進(jìn)行分析，為及時發(fā)現(xiàn)和處置結(jié)核病聚集性疫情，防止疫情的進(jìn)一步傳播提供借鑒。

資料和方法

一、資料來源

樣本信息源自《中國疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)》中的《傳染病報告信息管理系統(tǒng)》和《結(jié)核病管理信息系統(tǒng)》、《上海市學(xué)校結(jié)核病登記本》及《上海市2011—2015年學(xué)校結(jié)核病疫情流行病學(xué)調(diào)查報告》。

二、研究方法

(一)定義

1.結(jié)核病突發(fā)公共衛(wèi)生事件：按《學(xué)校結(jié)核病防控工作規(guī)范(試行)》[8]中的定義，一所學(xué)校在一個學(xué)期內(nèi)發(fā)生10例或10例以上具有流行病學(xué)關(guān)聯(lián)的結(jié)核病患者或出現(xiàn)死亡患者時，由學(xué)校所在地的縣級衛(wèi)生行政部門考慮是否構(gòu)成突發(fā)公共衛(wèi)生事件，并按《國家突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急預(yù)案》等規(guī)定，核定事件，并確定事件級別。

2.結(jié)核病聚集性疫情：為了及時發(fā)現(xiàn)和處置結(jié)核病突發(fā)公共衛(wèi)生事件，《上海市學(xué)校結(jié)核病防控工作規(guī)范》將轄區(qū)內(nèi)同一校區(qū)同一學(xué)期內(nèi)發(fā)生3例及以上有流行病學(xué)關(guān)聯(lián)的確診肺結(jié)核患者定義為聚集性疫情，并按照結(jié)核病突發(fā)公共衛(wèi)生事件的處置要求進(jìn)行疫情處置。

3.指示患者：是指在聚集性疫情中由疾病預(yù)防控制機構(gòu)(包括市、區(qū)疾病預(yù)防控制中心和社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心)發(fā)現(xiàn)并處置的某校首例學(xué)校肺結(jié)核患者。

4.就診延誤：指患者從始發(fā)癥狀之日起到首次就診時的間隔天數(shù)。

5.診斷延誤：指患者首次就診之日到確診時的間隔天數(shù)。

6.處置延誤：指患者確診之日到疾病預(yù)防控制機構(gòu)進(jìn)行疫情處置的間隔天數(shù)。

(二)流行病學(xué)調(diào)查

在疫情處置中對學(xué)校結(jié)核病控制工作中的關(guān)鍵人物進(jìn)行訪談，包括學(xué)校衛(wèi)生工作負(fù)責(zé)人、校醫(yī)務(wù)室主管人員及患者所在班級班主任。訪談內(nèi)容包括學(xué)校概況、學(xué)校結(jié)核病防控工作相關(guān)規(guī)范的制定與落實情況，并對事件過程進(jìn)行回顧。同時，對追蹤到的全部確診患者進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，調(diào)查內(nèi)容包括患者個人信息、患者發(fā)現(xiàn)及診療過程、卡介苗接種史、結(jié)核病患者密切接觸史等，尋找患者之間有無相互聯(lián)系。

(三)密切接觸者篩查

篩查對象：按照《學(xué)校結(jié)核病防控工作規(guī)范(試行)》[8]要求，首次篩查在同宿舍、同班級同學(xué)中進(jìn)行，當(dāng)篩查中有新發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者時，篩查范圍擴大至同一樓層(教學(xué)樓和宿舍樓)的同學(xué)、教職員工。

1. 篩查流程：疾病預(yù)防控制機構(gòu)接報后24 h內(nèi)與校方聯(lián)系，72 h內(nèi)進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查與癥狀篩查，并核查清楚密切接觸者對象，3 d后對密切接觸者開始進(jìn)行胸部X線攝片篩查。成立至少3人組成的臨床專家組，對密切接觸者對象的胸部X線攝片結(jié)果進(jìn)行會診，對于發(fā)現(xiàn)的疑似肺結(jié)核患者，轉(zhuǎn)診至當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病定點醫(yī)院進(jìn)一步診治。

2.篩查方法與范圍：所有排查出的結(jié)核病密切接觸者均進(jìn)行胸部X線攝片檢查；有肺結(jié)核可疑癥狀者或胸片異常者，均收集痰標(biāo)本進(jìn)行痰涂片和痰培養(yǎng)檢查。

3.隨訪方法：對所有排查出的密切接觸者均進(jìn)行為期2年的隨訪，學(xué)校建立班級(樓層)學(xué)生專人負(fù)責(zé)制，定期上報校醫(yī)務(wù)室(衛(wèi)生老師)，校方定期以報表(電話)形式向轄區(qū)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心上報肺結(jié)核可疑癥狀者；同時，督促可疑患者至結(jié)核病定點醫(yī)院門診以明確診治并上報結(jié)果。

4.隨訪信息收集與使用：轄區(qū)疾病預(yù)防控制機構(gòu)通過社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心收集學(xué)校報告的相關(guān)信息，并對收集的信息進(jìn)行整理，跟蹤患者診治結(jié)果；對密切接觸者篩查對象繼續(xù)進(jìn)行可疑癥狀、X線攝影檢查等篩查，適時終止疫情處置并撰寫流行病學(xué)調(diào)查結(jié)案報告。

(四)實驗室檢測

按照《結(jié)核病診斷實驗室檢驗規(guī)程》[9]要求，痰涂片檢查采用萋-尼抗酸染色法、結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)采用L-J固體培養(yǎng)法、藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)采用固體羅氏比例法進(jìn)行檢測，采用傳統(tǒng)生化法進(jìn)行菌種鑒定。

對培養(yǎng)陽性且菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群的菌株進(jìn)行基因型分型。具體方法：14個結(jié)核分枝桿菌散在分布重復(fù)單位及可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列(MIRU-VNTR)檢測位點，PCR擴增具體操作參考相關(guān)要求。用1%瓊脂糖凝膠電泳分離PCR擴增產(chǎn)物，100 bp DNA脫氧核糖核酸階梯標(biāo)志作為相對分子質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量控制采用H37Rv標(biāo)準(zhǔn)菌株。電泳讀數(shù)：根據(jù)各樣本擴增條帶與Marker相對位置，利用各VNTR位點重復(fù)單元讀數(shù)表及VNTR各位點重復(fù)單元電泳圖，計算出各菌株在該位點的重復(fù)單元數(shù)。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

采用軟件SPSS 17.0進(jìn)行分析，包括描述性分析和Wilcoxon秩和檢驗，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、疫情概況

2011年4月至2015年12月上海市共發(fā)生學(xué)校結(jié)核病聚集性疫情8起，未發(fā)生結(jié)核病突發(fā)公共衛(wèi)生事件。8起聚集性疫情中共確診肺結(jié)核患者96例，其中菌陽23例；分布在上海市4個區(qū)，共6所學(xué)校(5所大學(xué)、1所中學(xué))，以近郊區(qū)大學(xué)城集中的地方為主。1所中學(xué)為全封閉型校舍，走讀制，5所大學(xué)均為住宿制。6所學(xué)校中有3所大學(xué)和1所中學(xué)為民辦學(xué)校。

二、指示患者基本情況

8起疫情共12例指示患者(表1)，其中3起是開學(xué)同時發(fā)現(xiàn)的2例患者，1起是體檢同時發(fā)現(xiàn)2例患者，因而出現(xiàn)了8起疫情12例指示患者。通過《國家傳染病報告與結(jié)核病管理信息系統(tǒng)》監(jiān)測發(fā)現(xiàn)3起(4例)，體檢發(fā)現(xiàn)1起(2例)，跨省追蹤發(fā)現(xiàn)2起(3例)，跨區(qū)報告單傳遞發(fā)現(xiàn)2起(3例)。12例指示患者中，以寒、暑假期間發(fā)病為主(7例)；生源來自全國各地，上海生源占多數(shù)(7例)；確診并報告醫(yī)療機構(gòu)以非結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)為主(7例，上海4例、外省市3例)。

三、密切接觸者篩查與隨訪觀察

8起疫情中，共篩查密切接觸者2353名，篩查出患者63例(除外指示、新發(fā)患者)；隨訪進(jìn)行醫(yī)學(xué)觀察期間，在密切接觸者篩查對象中發(fā)現(xiàn)新發(fā)患者21例(表2)。

表1 2011—2015年上海市學(xué)校發(fā)生的8起聚集性結(jié)核病疫情中12例指示患者的基本情況

四、流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果

1.指示患者延誤情況：指示患者就診延誤為非正態(tài)分布，其中位數(shù)4.00 d[四分位數(shù)間距(2.25～12.75) d]；診斷延誤也為非正態(tài)分布，其中位數(shù)9.00 d[四分位數(shù)間距(7.00～30.25) d]。確診到發(fā)現(xiàn)處置延誤平均30.70 d(中位數(shù)22.50 d)，2013年起對2～9例的聚集性疫情進(jìn)行分級，并做出分級處置規(guī)定，處置及時率有了很大提高，平均處置延誤時間由2013年前的47.00 d下降到2013年后15.50 d(經(jīng)Wilcoxon秩和檢驗，W=26.50，P=0.045)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

注 發(fā)現(xiàn)例數(shù)不包括在隨訪篩查確診例數(shù)之內(nèi)

表3 2011—2015年上海市學(xué)校結(jié)核病聚集性疫情指示患者診治延誤情況

表4 2011—2015年上海市學(xué)校結(jié)核病聚集性疫情首發(fā)患者密切接觸者的發(fā)病情況

2.密切接觸者發(fā)病情況：對于密切接觸者中排除活動性肺結(jié)核的患者，在自愿的基礎(chǔ)上，建議進(jìn)行潛伏性感染篩查和預(yù)防性服藥。在這幾起疫情中，無密切接觸者同意接受預(yù)防性服藥。對這些密切接觸者進(jìn)行隨訪及醫(yī)學(xué)觀察，發(fā)現(xiàn)共有84例密切接觸者在2年內(nèi)發(fā)病(2015年2起疫情觀察期分別為14個月、15個月)。其中6個月內(nèi)密切接觸者發(fā)病較多，占后續(xù)發(fā)現(xiàn)患者的73.81%(62/84)；6個月至1年中發(fā)病者占15.48%(13/84)；1年后發(fā)病者占10.71%(9/84)(表4)。

3.流行病學(xué)關(guān)聯(lián)：8起疫情綿延持續(xù)4個月至15個月，12例指示患者均否認(rèn)有結(jié)核病患病史及與結(jié)核病患者密切接觸史，其周邊同宿舍、同班級、戀人等密切接觸的人群中有75例發(fā)病，另有9例患者為接觸較為密切的同樓層學(xué)生或教職員工。在3起疫情中分別挖掘出1例遠(yuǎn)期發(fā)病并隱瞞一直在學(xué)校上課、生活的患者，其中2例為外地學(xué)生。

4.分子流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果：在2起疫情中收集到并分離出2例及以上患者的發(fā)病菌株，其中1起有3株菌株，MIRU-VNTR技術(shù)檢測的基因型相同；1起有5株菌株，MIRU-VNTR技術(shù)檢測的基因型亦相同。8株菌株均為結(jié)核分枝桿菌，均對利福平、異煙肼敏感。

討 論

2011—2015年上海市發(fā)生的8起學(xué)校聚集性疫情在各種類學(xué)校中均有發(fā)生，但多發(fā)生于民辦學(xué)校，生源來自全國各地，多于寒、暑假期發(fā)病后返校并帶病上課。因此，從嚴(yán)把控新生入學(xué)體檢(包括外地校區(qū)遷移至本地校區(qū)時)，以及學(xué)生假期后返校時的傳染病自主申報，是防止校園發(fā)生聚集性疫情的首道防線[5]。

指示患者均為上海市疾病預(yù)防控制系統(tǒng)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，說明疾病預(yù)防控制系統(tǒng)的主動監(jiān)測是早期發(fā)現(xiàn)的重要手段；2013年上海市衛(wèi)生行政和教育部門聯(lián)合出臺政策[10]，加強了學(xué)校結(jié)核病管理，2013年后疫情處置及時率有了明顯提高，政府重視是學(xué)校結(jié)核病防治工作的重要保障。

密切接觸者篩查是學(xué)校結(jié)核病患者發(fā)現(xiàn)的重要方式，結(jié)核病密切接觸者是結(jié)核病的高危人群，與普通人群相比具有更高的感染率和發(fā)病率[11]， 8起疫情的后續(xù)患者多為密切接觸者篩查和少數(shù)因疫情發(fā)生引起警覺自行就診發(fā)現(xiàn)。說明師生對結(jié)核病缺乏認(rèn)知，不夠重視；更有挖掘出的3例(2例外地)患者刻意隱瞞病情，長期帶病上學(xué)，造成了較大范圍的傳播，也與這3例患者的認(rèn)知、社會責(zé)任不足有關(guān)。這就要求我們要更加深入進(jìn)行結(jié)核病防控的宣傳教育，執(zhí)行好諸如跨省溝通等各項防控措施，才能減少學(xué)校結(jié)核病聚集性疫情的發(fā)生和蔓延。結(jié)核感染者的發(fā)病主要集中在感染后的1～2年，本研究經(jīng)對篩查結(jié)果進(jìn)行跟蹤及相關(guān)的醫(yī)學(xué)觀察，后續(xù)發(fā)現(xiàn)75例患者在1年內(nèi)，余為1～2年中發(fā)病，與國家《學(xué)校結(jié)核病防治工作手冊》[12]中提出的相關(guān)要求與建議吻合；再次說明醫(yī)學(xué)觀察期1年內(nèi)是重點，2年也很有必要。在4種密切接觸者篩查方法中，本研究缺乏結(jié)核菌素試驗(PPD試驗)。一是本研究時段內(nèi)上海市結(jié)核菌素供應(yīng)中斷，無法開展相關(guān)檢測；二是鑒于上海市整體疫情較低，尤其是學(xué)生群體發(fā)病率僅是普通人群的1/3左右，按《上海市學(xué)校結(jié)核病防控工作規(guī)范》中的要求，上海市在學(xué)校主要篩查活動性肺結(jié)核患者，同時，在自愿的基礎(chǔ)上，建議進(jìn)行預(yù)防性服藥。

已有研究表明，學(xué)校聚集性疫情中往往存在多個傳染源和傳播途徑，但是由于傳統(tǒng)流行病學(xué)調(diào)查方法的局限性，無法判斷菌株之間的同源性，對于聚集性疫情的判斷存在不足。分子生物學(xué)技術(shù)可以有效彌補這一缺陷。曾有研究報道，在石家莊1起初中聚集性疫情中，發(fā)病菌株并非由單一菌株所致[13]。因此，要判定聚集性疫情的發(fā)生發(fā)展及嚴(yán)重程度最好能有分子生物學(xué)證據(jù)予以佐證。在本研究中，盡管菌株基因型分型結(jié)果顯示2起聚集性疫情都是由學(xué)生間相互傳播所致，但因篩查發(fā)現(xiàn)為疾病早期，無癥狀等各種原因，菌株收集不易，測序分析覆蓋范圍太少，也不能排除其他患者是由其他菌株發(fā)病所致。因此，在今后的學(xué)校聚集性疫情處置中，應(yīng)該重視開展分子流行病學(xué)調(diào)查，以科學(xué)準(zhǔn)確判斷疫情。

本研究為時間跨度較長的回顧性調(diào)查資料，可能存在一定的偏差；同時缺乏結(jié)核菌素試驗的潛伏性結(jié)核感染的檢測，以及預(yù)防性服藥等相關(guān)研究，有待于在今后的工作中進(jìn)一步提高。

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(本文編輯：范永德)

Descriptive analysis of tuberculosis outbreak at schools in Shanghai

LI Xiang-qun, CHEN Jing, RAO Li-xin, JIANG Yuan, LI Jing, XIA Zhen, LUAN Rui-rong, SHEN Xin.

TB Control Department, Shanghai Municipal Center for Disease Control and Prevention，Shanghai 200336，China

SHEN Xin,Email:shenxin@scdc.sh.cn

Objective Understand the development of tuberculosis outbreak in schools to provide a reference for effective control of its spread. Methods Descriptive analysis was conducted on the data of 8 tuberculosis outbreak at schools in Shanghai from Apr. 2011 to Dec. 2015.Close contacts were investigated and followed up, field epidemiological investigation and molecular epidemiology study were also carried out. Results Eight tuberculosis outbreaks were detected at schools in Shanghai and 12 index cases were diagnosed as TB, 7 of them were diagnosed during winter or summerbreak. Two thousand three hundred and fifty three close contacts were screened and 84 were diagnosed as TB patients during the two year follow up. Among those TB patients, about 73.81% (62/84) were diagnosed within 6 months after the screening, 15.48% (13/84) were diagnosed between the 6th and the 12th months, and 10.71% (9/84) were diagnosis after one year follow up. After taking relevant measures based on different scale of the outbreak, the period of disposal delay reduced from 47.00 days before 2013 to 15.50 days after 2013 (P<0.05). By doing VNTR analysis on the 8 strains of 2 clustered tuberculosis cases, we found they were allmycobacteriumtuberculosis. the number of copy of 14 points MIRU-VNTR genotyping was same. Conclusion Health education should be enhanced to students so that they do self-report on infectious disease while returning to school after break. Close contacts should also be followed up to detect new case early.

Tuberculosis, pulmonary； Schools； Disease outbreaks； Epidemiologic studies； Molecular epidemiology； Universal precautions

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.07.011

上海市第四輪公共衛(wèi)生三年行動計劃高端海外研修團(tuán)隊培養(yǎng)計劃(GWTD2015S02)

200336 上海市疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治科

沈鑫， Email:shenxin@scdc.sh.cn

2017-01-17)