劉穎 柳云恩

丹參酮防治阿爾茨海默病研究進展

劉穎 柳云恩

柳云恩 副教授

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是以認知功能障礙、行為缺失和最終喪失生活能力為主要臨床癥狀的不可逆轉(zhuǎn)的慢性神經(jīng)退行性疾病。AD主要發(fā)生在老年期,其嚴重影響老年患者的身體健康和家屬的生活質(zhì)量,但在防治方面目前仍缺乏有效的藥物和方法[1-3]。丹參酮是唇形科中藥丹參根部的超臨界或有機溶劑的提取物,為多種同功異質(zhì)體化合物的一種混合劑[4]。丹參酮具有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)細胞凋亡等多種藥理作用[5]。近年來研究發(fā)現(xiàn),丹參酮在AD的預防和治療中表現(xiàn)出了潛在價值和巨大前景,但對于其具體作用目前尚存在多種學說。因此,本文將對丹參酮在防治AD中的研究進展進行綜述。

1 改善認知功能

AD為老年人群中高發(fā)生率的慢性進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化疾病,患者的主要表現(xiàn)為:記憶能力下降、認知功能減退、語言功能障礙和行為異常。因此,提高AD患者的認知能力為改善患者生存質(zhì)量的有效方法。研究表明,丹參酮治療能夠改善癡呆大鼠認知功能,明顯縮短癡呆大鼠的逃避潛伏期,減低逃生錯誤頻率[6]。對于東莨菪堿(抗膽堿藥)誘發(fā)的空間行為能力缺失的小鼠,給予丹參酮干預后,同樣能夠顯著改善東莨菪堿造成的小鼠學習能力降低和記憶障礙[7]。此外,在對β-淀粉樣蛋白(Aβ1-42)誘導AD大鼠模型進行研究時還發(fā)現(xiàn),AD樣大鼠腦內(nèi)膽堿能和一氧化氮合酶(NOS)的表達系統(tǒng)發(fā)生異常,丹參酮可能是通過調(diào)節(jié)Aβ1-42誘導的代謝物紊亂來改善大鼠認知功能[8]。

2 減少Aβ毒性作用

Aβ在腦內(nèi)主要以Aβ1-40和Aβ1-42的形式存在,由β淀粉樣前體蛋白(APP)通過水解作用產(chǎn)生,是組成大腦內(nèi)老年斑(SP)的主要成分之一[9]。研究認為,患者腦內(nèi)Aβ聚集形成SP為AD的主要病理變化,Aβ的錯誤折疊和聚集最終沉積形成淀粉樣纖維可導致神經(jīng)元退行性改變和生成雙螺旋絲(PHF),是AD的主要發(fā)病機制之一[10-11]。丹參酮ⅡA能夠防止Aβ刺激引起的細胞活力下降,凋亡數(shù)量增多,顯著增加受損細胞的生存能力和細胞活力。Liu等[12]發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA通過其抗氧化潛力保護原代質(zhì)神經(jīng)元免受Aβ25-53誘導的神經(jīng)毒性。丹參酮ⅡA抵抗Aβ的毒性作用可能是通過激活PI3K/Akt通路,促進AKT的磷酸化、抑制核轉(zhuǎn)錄因子kappaB(NF-κB)的活性而實現(xiàn)的[13-14]。還有研究認為,丹參酮ⅡA可以抵抗淀粉樣β蛋白引起的細胞毒性,其作用可能與激活細胞凋亡的相關(guān)通路,保護神經(jīng)元相關(guān)[15]。

3 減輕炎癥反應影響

AD患者除大腦皮質(zhì)萎縮、神經(jīng)元缺失、PHF和SP等主要病理改變外,體內(nèi)慢性炎癥病理改變過程造成的級聯(lián)反應能夠進一步誘使Aβ沉積,加速AD患者病情[16]。SP的主要成分β-淀粉樣肽能夠通過激活膠質(zhì)細胞,進而產(chǎn)生并釋放炎癥細胞因子,如白細胞介素1β(IL-1β)、白細胞介素6(IL-6)等。炎癥細胞因子在AD患者中表達明顯升高能夠發(fā)揮明顯的神經(jīng)毒性作用,造成進一步的傷害[17]。研究發(fā)現(xiàn),丹參酮ⅡA能夠減弱膠質(zhì)細胞的激活,保護炎癥相關(guān)的血腦屏障破壞和神經(jīng)損傷[18]。Jiang等[19]研究發(fā)現(xiàn),AD大鼠體內(nèi)一氧化氮、過氧亞硝基陰離子、海馬基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-2)和核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)等因子的表達增加,給予50 mg/kg丹參酮ⅡA進行干預后,相關(guān)損傷因子表達減少,大鼠學習和記憶能力均顯著提高,丹參酮ⅡA可能通過抗炎癥反應和抗氧化應激的機制來治療AD。

4 減少氧化應激損傷

對過表達APP/PS1轉(zhuǎn)基因鼠進行研究時發(fā)現(xiàn),AD鼠腦內(nèi)除發(fā)生明顯Aβ沉積外,同樣伴隨著氧化應激損傷[20]。AD模型中,Aβ錯誤折疊沉積等因素打破正常狀態(tài)下的自由基產(chǎn)生與清除的動態(tài)平衡,引起的氧化應激反應能夠損傷神經(jīng)膠質(zhì)細胞,導致蛋白質(zhì)過氧化。對丹參酮治療的AD模型鼠進行行為學檢測時發(fā)現(xiàn),AD模型鼠丹參酮干預后學習和記憶能力均得到顯著提高;進一步對血清及腦組織進行檢測發(fā)現(xiàn),AD模型鼠丹參酮干預后谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)活力升高和丙二醛(MDA)含量減少[21]。丹參酮ⅡA可以減少氧化應激損傷,抑制AD誘導的NOS及基質(zhì)MMP-2蛋白的表達,通過提高腦缺氧病灶中GSH-Px的活性,減少MDA的含量,有效緩解氧化性毒害自由基的產(chǎn)生造成的氧化應激損傷,減輕AD癥狀[22]。因此,丹參酮能夠進入腦組織并通過清除腦氨和氧自由基改善老年癡呆患者癥狀,可能成為理想的抗AD天然藥物[23-24]。

5 抑制細胞凋亡

對AD患者的發(fā)病機制進行研究時發(fā)現(xiàn),患者腦組織中Aβ沉積、炎癥反應和氧化損傷等改變能夠?qū)е律窠?jīng)細胞發(fā)生凋亡,進一步加重AD患者的病情[25]。據(jù)報道,丹參酮可通過減少caspase-3的生成,降低大鼠轉(zhuǎn)錄因子p53蛋白與磷酸化p53蛋白的表達而抑制細胞的凋亡,用于AD的防治[26-28]。

6 促進神經(jīng)元細胞再生

Aβ集聚和纖維斑塊的形成對腦內(nèi)神經(jīng)細胞有很強的毒性作用,引發(fā)細胞損傷。據(jù)報道,缺血腦組織中谷氨酸濃度異常,丹參酮干預后可有效調(diào)節(jié)谷氨酸和其抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸在體內(nèi)的動態(tài)平衡,減輕神經(jīng)興奮毒性引起的神經(jīng)元的損傷,促進神經(jīng)元的再生和增殖[29]。此外還有研究發(fā)現(xiàn),丹參酮ⅡA能夠通過增強神經(jīng)元的三磷酸腺苷酶和蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶活性來改善能量代謝的平衡,同時保持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),進而保護和修復神經(jīng)元[30-31]。對局灶性腦缺血小鼠進行研究表明,丹參酮ⅡA能夠減少小鼠短暫的(急性)的腦梗死灶體積,抑制NOS的表達,增加腦血流量,修復AD引起的神經(jīng)元損傷,對神經(jīng)元具有保護作用[32]。

7 結(jié)語

綜上所述,丹參酮能夠通過改善認知功能、減少Aβ沉積、抗炎、抗氧化、抗凋亡和修復神經(jīng)元,促進神經(jīng)元細胞再生等多種途徑,對AD的防治起到一定的作用。對于丹參酮深入具體的作用機制及潛在的應用開發(fā)前景,目前有待于進一步研究。

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