楊 宇，彭 林，王立新

(1.中國科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川 成都 610041；2.中國科學(xué)院大學(xué)，北京 100049)

N-苯基溴代馬來酰亞胺和胺的親核取代反應(yīng)

楊 宇1,2，彭 林1，王立新1

(1.中國科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川 成都 610041；2.中國科學(xué)院大學(xué)，北京 100049)

針對氨基馬來酰亞胺骨架的重要性，以芳香胺和N-苯基溴代馬來酰亞胺為原料，通過親核取代反應(yīng)制備了氨基馬來酰亞胺產(chǎn)物?？疾炝藟A的類型、溶劑和反應(yīng)溫度等條件對親核取代反應(yīng)產(chǎn)率的影響。進(jìn)行了氨基馬來酰亞胺取代產(chǎn)物的Pd/C還原反應(yīng)和水解反應(yīng)，探索了非天然N-芳基天冬氨酸的制備條件。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：在75 ℃條件下，以碳酸氫鈉為堿，乙醇作為溶劑時(shí)，氨基馬來酰亞胺的產(chǎn)率可達(dá)97%。親核取代反應(yīng)產(chǎn)物在堿性條件下水解可以獲得酰亞胺單水解產(chǎn)物。

溴代馬來酰亞胺；Pd/C還原；氨基馬來酰亞胺；親核取代

0 引言

丁二酰亞胺及其衍生物廣泛存在于具有生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子中，例如雷尼司他(AS-3201,ranirestat)是一種新型的醛糖還原酶抑制劑，用于治療糖尿病合并癥[1]；坦度螺酮(tandospirone)是一種已商業(yè)化的藥物，可以選擇性地作用于5-HT1A受體，具有良好的抗抑郁和抗焦慮作用[2]。

馬來酰亞胺是一種優(yōu)良的親電試劑和親雙烯體，其參與的不對稱邁克爾(Michael)加成反應(yīng)和環(huán)化反應(yīng)是構(gòu)建手性丁二酰亞胺類化合物簡單有效的方法。文獻(xiàn)[3]報(bào)道了利用金雞納堿催化的1,3-二羰基化合物與馬來酰亞胺的不對稱邁克爾加成反應(yīng)，獲得了具有高產(chǎn)率和高立體選擇性的目標(biāo)產(chǎn)物。文獻(xiàn)[4-5]使用不同的親核試劑與馬來酰亞胺進(jìn)行不對稱邁克爾加成反應(yīng)，來構(gòu)建手性丁二酰亞胺骨架。文獻(xiàn)[6]報(bào)道了在Cu(OAc)2/Ag2CO3的共催化作用下，馬來酰亞胺和胺進(jìn)行空氣氧化胺化反應(yīng)，以高產(chǎn)率獲得了氨基馬來酰亞胺。此外，馬來酰亞胺還可以通過串聯(lián)反應(yīng)來構(gòu)建更為復(fù)雜的丁二酰亞胺結(jié)構(gòu)單元[7]。如文獻(xiàn)[8]利用環(huán)己二胺衍生的叔胺-硫脲作為催化劑，實(shí)現(xiàn)了馬來酰亞胺和吖內(nèi)酯的不對稱[4+2]串聯(lián)反應(yīng)，以高達(dá)99%的對映體過量值獲得了橋環(huán)串聯(lián)加成產(chǎn)物。到目前為止，雖然已報(bào)道了馬來酰亞胺參與的多種類型的串聯(lián)反應(yīng)，但由于馬來酰亞胺自身活性較低，其參與串聯(lián)反應(yīng)仍然比較困難。

引入具有吸電效應(yīng)的溴原子，可以使溴代馬來酰亞胺比馬來酰亞胺具有更好的親電性，更容易參與各種類型的反應(yīng)。文獻(xiàn)[9]研究了溴代馬來酰亞胺在奎寧硫脲催化劑的作用下，和4-羥基香豆素發(fā)生的不對稱邁克爾加成/烷基化串聯(lián)反應(yīng)，構(gòu)建了含丁二酰亞胺骨架的多環(huán)加成產(chǎn)物。文獻(xiàn)[10]進(jìn)行了1,1′-聯(lián)-2-萘酚(1,1′-bi-2-naphthol,BINOL)在碳酸鈉的作用下，和3,4-二溴馬來酰亞胺的雙親核取代反應(yīng)。但利用N-苯基溴代馬來酰亞胺來構(gòu)建氨基丁二酰亞胺的方法還未見報(bào)道。

本文以N-苯基溴代馬來酰亞胺為原料，與芳香胺進(jìn)行親核反應(yīng)，合成了一系列氨基馬來酰亞胺，該反應(yīng)的條件簡單溫和，可直接抽濾獲得高純度的產(chǎn)物。該產(chǎn)物可以通過Pd/C還原反應(yīng)獲得丁二酰亞胺衍生物，為這類產(chǎn)物的合成提供一條實(shí)用的路徑。

1 實(shí)驗(yàn)

核磁共振氫譜(1H nuclear magnetic resonace,1H-NMR)和核磁共振碳譜(13C nuclear magnetic resonace,13C-NMR)用Brucker-300型核磁共振儀測定，氘代二甲亞砜或者氘代氯仿為溶劑，四甲基硅烷為內(nèi)標(biāo)；薄層色譜硅膠和柱色譜硅膠均為青島海洋化工廠生產(chǎn)；乙醇、四氫呋喃、丁醇、甲苯等試劑均為分析純。底物溴代馬來酰亞胺1根據(jù)文獻(xiàn)[11]合成。

取代的氨基馬來酰亞胺3的反應(yīng)通式如式(1)所示。以產(chǎn)物3a的合成為例，其合成步驟為：在反應(yīng)瓶中依次加入N-苯基溴代馬來酰亞胺1a(5 mmol)、無水乙醇(10 mL)、苯胺2a(5 mmol)和碳酸氫鈉(5 mmol)，在75 ℃下攪拌反應(yīng)直到原料消失(薄層層析法跟蹤)。反應(yīng)結(jié)束后，先冷卻至室溫，加入5 mL水?dāng)嚢?0 min，使用布氏漏斗抽濾，即可獲得淡黃色產(chǎn)物3a。

(1)

2 結(jié)果與討論

2.1 結(jié)構(gòu)表征

對產(chǎn)物進(jìn)行了1H-NMR和13C-NMR表征，以產(chǎn)物3a為例,表征結(jié)果如圖1所示。1H-NMR(氘代二甲亞砜為溶劑)分析表明：化學(xué)位移δ為9.86處的吸收峰歸屬氨基(N—H)中的氫；在δ為7.52～7.37處以及δ為7.16～7.11處的吸收峰為苯環(huán)上氫的特征吸收峰；δ為5.83處的吸收峰歸屬為氨基馬來酰亞胺的一個(gè)烯烴氫。13C-NMR(氘代二甲亞砜作溶劑)分析表明：兩個(gè)羰基碳的化學(xué)位移δ分別為171.1和166.5；氨基馬來酰亞胺上與氮相連的烯基碳的δ為143.7，另一個(gè)烯基碳的δ為88.4；而與氮相連的兩個(gè)苯環(huán)上碳(C—N)的δ為139.3和131.9；其余苯環(huán)碳的δ分別為129.3(2C)，128.7(2C)，127.3(1C)，126.6(2C)，123.9(1C)，119.7(2C)。通過對1H-NMR和13C-NMR譜圖實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析，可以證明產(chǎn)物3a的結(jié)構(gòu)是正確的。

圖1 產(chǎn)物3a的1H-NMR和13C-NMR

2.2 反應(yīng)條件優(yōu)化

在堿(1 mmol)催化下，以底物1a(1 mmol)和2a(1 mmol)合成3a為模板反應(yīng)，見反應(yīng)式(2)。對親核取代反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，結(jié)果見表1。

(2)

由于在反應(yīng)過程中會(huì)產(chǎn)生酸性溴化氫，故堿對反應(yīng)起著重要作用，首先對堿進(jìn)行了篩選。從表1中可以看出：當(dāng)使用碳酸氫鈉(NaHCO3)作堿時(shí)，取代產(chǎn)物的產(chǎn)率最好，可以達(dá)到90%(編號3)。緊接著對溶劑進(jìn)行了考察，乙醇作為溶劑時(shí)，能給出很好的反應(yīng)產(chǎn)率(編號3)，而其他溶劑的效果均不理想(編號4～7)。該反應(yīng)在水作溶劑的條件下，反應(yīng)也能順利進(jìn)行(編號6)，但產(chǎn)率較低。最后，對反應(yīng)溫度進(jìn)行了考察。當(dāng)反應(yīng)溫度由75 ℃降低至25 ℃，反應(yīng)速率變慢(編號8)；而升高溫度至100 ℃，反應(yīng)產(chǎn)率也沒有明顯變化(編號9)。通過單因素實(shí)驗(yàn)優(yōu)化，得到了該反應(yīng)的最佳條件：反應(yīng)溫度為75 ℃，n(1a)∶n(2a)=1∶1，碳酸氫鈉作堿，乙醇為溶劑。

表1 親核取代反應(yīng)條件優(yōu)化

2.3 底物擴(kuò)展

在75 ℃條件下，以5 mmol N-苯基溴代馬來酰亞胺和5 mmol取代胺為底物，以5 mmol碳酸氫鈉為堿，10 mL乙醇為溶劑，考察了含不同取代基的N-苯基溴代馬來酰亞胺和取代胺的親核取代反應(yīng)，反應(yīng)式見式(3)。底物的擴(kuò)展結(jié)果見表2。

(3)

表2 底物的擴(kuò)展結(jié)果

從表2中可以看出：取代的芳香胺以及脂肪胺與溴代馬來酰亞胺都能進(jìn)行親核取代反應(yīng),產(chǎn)率在中等及以上。對于芳香胺，取代基的種類以及取代基位置對反應(yīng)時(shí)間以及產(chǎn)率都有很明顯的影響。對位取代苯胺參與該反應(yīng)能取得極好的產(chǎn)率(3ab～3af,94%～97%產(chǎn)率)，其中，對位溴代苯胺和對位氯代苯胺反應(yīng)時(shí)間相對較長；間位取代苯胺的產(chǎn)率也很好，但反應(yīng)時(shí)間有所延長(3ag～3ak, 90%～95%產(chǎn)率)；鄰位取代苯胺反應(yīng)產(chǎn)率明顯降低(3al～3am, 70%～87% 產(chǎn)率)；多取代苯胺也可以很好地進(jìn)行該反應(yīng)(3an～3ap, 23%～84% 產(chǎn)率)，但當(dāng)2,4,6-三甲基苯胺參與反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)時(shí)間延長到12.0 h，其產(chǎn)率也僅有23%，這可能是因?yàn)榫妆桨返目臻g位阻過大，不利于反應(yīng)的進(jìn)行。當(dāng)N-甲基取代的苯胺作為底物時(shí)，反應(yīng)也能順利進(jìn)行(3aq, 80%產(chǎn)率)。而對脂肪胺，不論是伯胺還是仲胺，反應(yīng)都能很好地進(jìn)行，但是反應(yīng)時(shí)間都有所延長(3ar～3aw, 89%～93%產(chǎn)率)。當(dāng)R1為甲基、苯基時(shí)，反應(yīng)也可以進(jìn)行(3ba～3ca,26%～74% 產(chǎn)率)，只是當(dāng)R1為甲基時(shí)，即使反應(yīng)10.0 h，其產(chǎn)率也只有26%。

2.4 產(chǎn)物3a的衍生反應(yīng)

N-芳基-α-氨基酸在合成上遇到的挑戰(zhàn)激勵(lì)著人們不斷地進(jìn)行探索[12]。氨基馬來酰亞胺經(jīng)過還原、水解反應(yīng)，理論上可以獲得N-芳基-α-天冬氨酸，本文進(jìn)行了初步探索。圖2為產(chǎn)物3a的衍生反應(yīng)路線圖。如圖2所示，在Pd/C以及4 MPa H2中，先對產(chǎn)物3a進(jìn)行催化還原，以91%的產(chǎn)率獲得還原產(chǎn)物4。隨后嘗試將化合物4分別在酸性和堿性條件下進(jìn)行水解。酸性條件下，大量原料4存在，未得到任何新物質(zhì)；而在1 mL 50%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的NaOH溶液和1 mL正丁醇(BuOH)中，以四正丁基溴化銨(Bu4N+Br-)為相轉(zhuǎn)移催化劑，100 ℃條件下反應(yīng)，最后以40%產(chǎn)率獲得酰亞胺單水解產(chǎn)物5。

圖2 產(chǎn)物3a的衍生反應(yīng)路線圖

3 結(jié)論

以乙醇為溶劑，碳酸氫鈉作堿，在75 ℃條件下合成了25個(gè)氨基馬來酰亞胺類衍生物。此反應(yīng)條件較為溫和，底物適用范圍廣。通過該反應(yīng)制備氨基馬來酰亞胺時(shí)，可以不采用過柱分離純化的方法直接抽濾獲得目標(biāo)產(chǎn)物。在H2和Pd/C條件下，可以對產(chǎn)物3a進(jìn)行還原。同時(shí)，還對還原產(chǎn)物4的水解條件進(jìn)行了初步探討，獲得了酰亞胺單水解產(chǎn)物。

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國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(21272230)

楊宇(1989-)，男，四川宜賓人，博士生；王立新(1968-)，男，通信作者，四川廣安人，研究員，碩士，博士生導(dǎo)師，主要研究方向?yàn)榇呋粚ΨQ合成及其應(yīng)用.

2017-03-15

1672-6871(2017)06-0091-04

10.15926/j.cnki.issn1672-6871.2017.06.018

O626.13

A