劉玲，許蓬，楊逸塵，王歡，李偉，任海琴

(遼寧省沈陽東方醫(yī)療集團菁華醫(yī)院，沈陽 110005)

卵裂期與囊胚期胚胎移植妊娠安全性和出生性別比的比較

劉玲，許蓬，楊逸塵，王歡，李偉，任海琴*

(遼寧省沈陽東方醫(yī)療集團菁華醫(yī)院，沈陽 110005)

目的 探討卵裂期和囊胚期胚胎移植對妊娠安全性及出生性別比的影響。 方法 回顧性分析2012年8月至2015年8月在我院行助孕治療的19 684個周期的臨床資料，根據(jù)胚胎移植時間及方式的不同進行分組：卵裂期胚胎移植組(D3組，13 968個周期)和囊胚移植組(D5組，5 716個周期)，D3組又分為D3鮮胚組(13 566個周期)和D3凍胚組(402個周期)；D5組分為D5鮮胚組(153個周期)和D5凍胚組(5 563個周期)。分別比較各組的妊娠結(jié)局及出生男/女性別比情況。 結(jié)果 D3組的移植胚胎數(shù)顯著高于D5組(P<0.05)，但臨床妊娠率、胚胎種植率、活產(chǎn)率均顯著低于D5組(P<0.05)，出生男/女性別比亦顯著低于D5組(P<0.05)，多胎率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、圍生兒死亡率和低出生體重兒率則顯著高于D5組(P均<0.05)；D3鮮胚組的胚胎種植率顯著低于D5鮮胚組(P<0.05)，多胎率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率和低出生體重兒率顯著高于D5鮮胚組(P均<0.05)；D3凍胚組的臨床妊娠率、胚胎種植率、剖宮產(chǎn)率和活產(chǎn)率顯著低于D5凍胚組，流產(chǎn)率則顯著高于D5凍胚組(P均<0.05)；D3鮮胚組的臨床妊娠率、胚胎種植率和活產(chǎn)率顯著低于D5凍胚組(P<0.05)，出生性別比亦顯著低于D5凍胚組(P<0.05)，多胎率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、圍生兒死亡率、胎兒畸形發(fā)生率、低出生體重兒率則顯著高于D5凍胚組(P均<0.05)。 結(jié)論 囊胚移植在移植較少胚胎的情況下，仍可獲得較高的種植率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率，同時降低多胎率，且不增加過期產(chǎn)、巨大兒和胎兒畸形的風險。但其可能會提高出生男/女性別比，其對性別比的長遠影響尚需進一步深入研究。

卵裂期胚胎移植； 囊胚期胚胎移植； 妊娠結(jié)局； 出生男/女性別比

(JReprodMed2017，26(7)：640-645)

隨著輔助生殖技術(shù)(ART)的發(fā)展，人們愈加認識到ART的目的是生育一個健康嬰兒，更關(guān)注單胎活產(chǎn)和母嬰安全。理論上囊胚發(fā)育經(jīng)過了一個再篩選的過程，囊胚移植可以提高種植率，增加活產(chǎn)率，減少移植胚胎數(shù)，且并不降低妊娠率，使得臨床移植策略逐漸向單囊胚移植傾斜，以避免多胎妊娠及相關(guān)并發(fā)癥[1-2]。但受體外培養(yǎng)環(huán)境限制，并非所有優(yōu)質(zhì)胚胎都能發(fā)育至囊胚；體外培養(yǎng)時間的延長，可能會導致基因后天修飾的異常(基因印記異常)；男性胚胎的發(fā)育速度快于女性胚胎，導致更多的男性胚胎作為優(yōu)質(zhì)胚胎被移植，可能出現(xiàn)男胎出生比率高等一系列問題[3-5]。因此，本研究通過比較不同發(fā)育時期胚胎移植的妊娠結(jié)局和出生性別比，評估卵裂期和囊胚期胚胎移植的安全性和性別比，為臨床實踐提供參考。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2012年8月至2015年8月在我院生殖中心接受助孕治療的19 684個周期的臨床資料，根據(jù)胚胎移植時間及方式的不同進行分組：卵裂期胚胎移植組13 968個周期(D3組)，囊胚期胚胎移植組5 716個周期(D5組)，其中D3組分為D3鮮胚組(卵裂期胚胎新鮮周期移植，13 566個周期)和D3凍胚組(卵裂期胚胎凍融移植，402個周期)，D5組分為D5鮮胚組(囊胚新鮮周期移植，153個周期)和D5凍胚組(囊胚凍融移植，5 563個周期)。納入標準：因輸卵管、盆腔因素或男方因素不育，經(jīng)促排卵后行IVF/卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)的患者。排除標準：行胚胎植入前遺傳學診斷和篩查(PGD/PGS)、接受贈卵、行未成熟卵體外培養(yǎng)成熟(IVM)、病例資料不全的患者。

二、研究方法

1.助孕治療：(1)控制性促排卵和取卵術(shù)：根據(jù)患者情況選擇相應的促排卵方案和Gn啟動劑量，5～7 d后根據(jù)卵泡生長情況調(diào)整劑量，晚卵泡期根據(jù)患者具體情況加用HMG(75 U/支，珠海麗珠制藥)或賀美奇(75 U/支，輝凌，德國)。當優(yōu)勢卵泡直徑≥18 mm達到2個以上或至少有3枚卵泡直徑≥17 mm，給予人絨毛膜促性腺激素(HCG，珠海麗珠)8 000～10 000 U肌肉注射或艾澤(默克雪蘭諾，意大利)0.25 mg皮下注射。注射HCG 36 h后在B超引導下經(jīng)陰道穿刺取卵。(2)體外受精和胚胎培養(yǎng)：行常規(guī)IVF/ICSI體外人工授精，第1天觀察受精情況，第2天觀察胚胎的卵裂情況，第3天根據(jù)Peter分級標準記錄胚胎的分級及卵裂球數(shù)，第5天根據(jù)Gardner評分標準觀察囊胚形成情況并評分。(3)胚胎移植、黃體支持及隨訪：取卵術(shù)后第3日或第5日，選擇優(yōu)質(zhì)胚胎或囊胚移植，移植1～3個卵裂期胚胎或1～2個囊胚，將剩余胚胎進行玻璃化冷凍。移植日給予黃體支持，肌肉注射黃體酮針劑(20 mg/支，浙江仙琚)60 mg/d或雪諾酮(默克雪蘭諾，意大利)90 mg/d,同時加用地屈孕酮片(達芙通，雅培，荷蘭)20 mg/d。若取卵周期有卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生風險、孕酮(P)水平提前升高、輸卵管積水及其他原因(如宮腔積液等)不能移植的患者，凍存胚胎或全部行囊胚培養(yǎng)后再冷凍，擇期行凍融胚胎移植(FET)。行FET前需根據(jù)患者排卵情況選擇內(nèi)膜準備方案。排卵正常者一般選擇自然周期移植，排卵異常者則采用激素替代周期或使用小劑量促性腺激素(Gn)進行內(nèi)膜準備。卵裂期胚胎于移植前1 d下午解凍，在囊胚培養(yǎng)液中過夜，至第2天上午移植；囊胚期胚胎于移植當天早上解凍。胚胎移植術(shù)后14 d測血尿HCG，血HCG>5 U/L者胚胎移植術(shù)后35 d行彩超檢查，確診有無臨床妊娠及妊娠胎數(shù)，雙胎妊娠者1周后復查彩超，確認胎數(shù)，發(fā)現(xiàn)三胎及以上妊娠立即行減胎術(shù)。分娩后電話隨訪母嬰產(chǎn)科結(jié)局。

2.觀察指標及判斷標準：收集患者的一般信息，Gn天數(shù)及用量、移植胚胎數(shù)及隨訪結(jié)局，包括胚胎種植率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、異位妊娠率、多胎妊娠率、高序多胎妊娠率、減胎比例、早產(chǎn)率、活產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、圍生兒死亡率、胎兒畸形發(fā)生率、低出生體重發(fā)生率、巨大兒發(fā)生率、出生男/女性別比等。

判斷標準：移植后35 d行B超檢查可見孕囊者為臨床妊娠；妊娠不足28周、胎兒體重不足1 000 g而終止者為流產(chǎn)；超聲檢查宮外可見孕囊和/或原始心管搏動和/或孕囊破裂，經(jīng)開腹或腹腔鏡術(shù)后病理檢查確診，包括宮內(nèi)外同時妊娠均視為異位妊娠；三胎及以上的多胎妊娠為高序多胎妊娠；妊娠滿28周至不足37周間分娩者為早產(chǎn)；妊娠達到或超過42周分娩者為過期產(chǎn)。妊娠28周至生后7 d是圍生期。出生時體重<2 500 g為低出生體重兒；出生時體重>4 000 g為巨大兒。出生男嬰數(shù)/出生女嬰數(shù)為出生性別比。

三、統(tǒng)計方法

采用SPSS18.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗，P<0.05認為有統(tǒng)計學差異。

結(jié) 果

一、各組間一般資料比較

D3組平均年齡為(33.78±5.64)歲，D5組平均年齡(32.33±4.68)歲，組間比較有統(tǒng)計學差異(P<0.05)；兩組患者的體重指數(shù)(BMI)、基礎FSH水平比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。D3鮮胚組和D5鮮胚組的平均年齡、BMI、基礎FSH水平比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。D3凍胚組的平均年齡和基礎FSH水平顯著高于D5凍胚組(P<0.05)，BMI兩組間無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。D3鮮胚組與D5凍胚組的平均年齡、BMI、基礎FSH水平比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(表1)。

表1 各組患者一般資料比較(x-±s)

注：與D5組比較，aP<0.05；與D5凍胚組比較，bP<0.05

二、各組間臨床結(jié)局比較

D3組的移植胚胎數(shù)顯著高于D5組，臨床妊娠率、胚胎種植率、活產(chǎn)率顯著低于D5組，多胎率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、圍生兒死亡率和低出生體重兒率顯著高于D5組，出生男/女性別比顯著低于D5組(P均<0.05)其他指標組間比較無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

D3鮮胚組的移植胚胎數(shù)顯著高于D5鮮胚組，胚胎種植率顯著低于D5鮮胚組，多胎率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率和低出生體重兒率顯著高于D5鮮胚組(P均<0.05)；其余各指標無顯著性差異(P>0.05)(表3)。

D3凍胚組的移植胚胎數(shù)顯著高于D5凍胚組，臨床妊娠率、胚胎種植率、剖宮產(chǎn)率和活產(chǎn)率顯著低于D5凍胚組，流產(chǎn)率顯著高于D5凍胚組(P均<0.05)；其余各指標無顯著性差異(P>0.05)(表4)。

D3鮮胚組的移植胚胎數(shù)顯著高于D5凍胚組，臨床妊娠率、胚胎種植率和活產(chǎn)率顯著低于D5凍胚組，多胎率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、圍生兒死亡率、胎兒畸形發(fā)生率、低出生體重兒率顯著高于D5凍胚組，出生性別比顯著低于D5凍胚組(P均<0.05)。

表2 D3組與D5組臨床結(jié)局比較 [(x-±s)，n(%)]

注：與D5組比較，*P<0.05

表3 D3鮮胚組與D5鮮胚組臨床結(jié)局比較 [(x-±s)，n(%)]

注：與D5鮮胚組比較，*P<0.05

表4 D3凍胚組與D5凍胚組臨床結(jié)局比較 [(x-±s)，n(%)]

注：與D5凍胚組比較，*P<0.05

討 論

隨著囊胚體外培養(yǎng)技術(shù)和玻璃化冷凍技術(shù)的不斷完善，臨床上，開始考慮將胚胎在體外培養(yǎng)至囊胚期，經(jīng)過自我篩選，保留發(fā)育潛能較好的胚胎，淘汰無發(fā)育潛能胚胎，從而提高胚胎種植率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率，同時減少了移植胚胎數(shù)，避免多胎妊娠及相關(guān)并發(fā)癥[6-8]。本研究從妊娠結(jié)局、安全性和出生性別比方面進行分析，以全面評估囊胚移植的臨床應用價值。

一、卵裂期與囊胚期胚胎移植的妊娠情況比較

近年，部分IVF中心傾向于對獲卵數(shù)較多或有較多優(yōu)質(zhì)胚胎的患者行囊胚培養(yǎng)，在胚胎發(fā)育至第5或第6天時移植1～2個優(yōu)質(zhì)囊胚[9-11]。本研究中D5組的移植胚胎數(shù)顯著低于D3組，但D5組的臨床妊娠率、胚胎種植率及活產(chǎn)率卻顯著高于D3組(P<0.05)。為了排除年齡這一混雜因素，將新鮮周期的卵裂期胚胎和囊胚進行比較，D5鮮胚組在移植胚胎數(shù)顯著低于D3鮮胚組時，仍保持明顯高的胚胎種植率(P<0.05)，提示囊胚移植可能更符合自然形態(tài)，有利于胚胎著床，獲得較好的臨床結(jié)局。本中心的移植策略是：新鮮周期移植患者一般移植2枚D3卵裂期胚胎，剩余胚胎均行囊胚培養(yǎng)，凍胚復蘇移植的患者常規(guī)移植1枚囊胚。即凍胚復蘇移植大部分為囊胚移植。只有年齡大、胚胎數(shù)少或胚胎質(zhì)量差的患者為避免囊胚培養(yǎng)失敗、下一個周期無可移植胚胎而選擇卵裂期胚胎冷凍。因此，本研究納入的周期中D5鮮胚組和D3凍胚組樣本數(shù)較少，未進行統(tǒng)計學比較。

二、卵裂期與囊胚期胚胎移植的妊娠安全性比較

在行ART時為了保證成功率傾向于移植1個以上的卵裂期胚胎，導致ART的多胎妊娠率及母胎并發(fā)癥一直居高不下[12]。隨著囊胚培養(yǎng)和冷凍技術(shù)的發(fā)展，逐步傾向于將優(yōu)質(zhì)的卵裂期胚胎體外培養(yǎng)，形成囊胚后行單囊胚移植以降低多胎妊娠率。但是，囊胚培養(yǎng)也有一定的風險和安全隱患。即使卵裂期胚胎形態(tài)良好，也難以避免無囊胚形成的風險，導致周期取消，降低了胚胎利用率。有文獻報道，基因組印記的重建與維持主要在生殖細胞發(fā)生、成熟、受精以及胚胎著床前進行，如果受到外界環(huán)境因素干擾，極有可能發(fā)生基因組印記模式異常而導致嚴重的不良后果[13]。囊胚培養(yǎng)延長了體外培養(yǎng)時間，在很大程度上增加了胚胎在體外環(huán)境下發(fā)生表觀遺傳印記的可能性，進而影響胚胎發(fā)育及分化過程，影響子代安全。本研究結(jié)果中，D3組的多胎率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、圍生兒死亡率和低出生體重兒發(fā)生率顯著高于D5組(P<0.05)，可能與卵裂期移植的胚胎數(shù)多有關(guān)。而圍生兒死亡率和低出生體重兒率的增加和高的早產(chǎn)率息息相關(guān)。排除年齡的影響，D3鮮胚組和D5凍胚組相比，結(jié)果一致。在均行新鮮周期移植的情況下，D3鮮胚組的多胎率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率和低出生體重兒發(fā)生率均顯著高于D5鮮胚組(P<0.05)。關(guān)于表觀遺傳的改變，本研究比較了D3組和D5組的過期產(chǎn)率、巨大兒發(fā)生率和胎兒畸形率等，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)囊胚移植增加其發(fā)生率。另外，研究結(jié)果中，各組的剖宮產(chǎn)率均較高，可能與IVF中心對醫(yī)學知識宣教不足、患者對ART的認識不夠及患者的精神心理壓力大有關(guān)。

三、出生性別比比較

出生性別比，通常用每100名出生女嬰數(shù)相對應的出生男嬰數(shù)表示[14]。自然生育模式下男女嬰的出生比為106～110：100[15]。Chang等[4]進行Meta分析顯示囊胚移植后出生的子代男/女性別比例為1.32，而卵裂期胚胎移植后出生的子代男/女性別比例為1.04。本研究結(jié)果中，D5組的出生男女性別比為1.24顯著高于D3組的1.03(P<0.05)，提示卵裂期胚胎移植的男女性別比更接近自然模式，而囊胚移植的男嬰比例明顯高于女嬰，可能與體外培養(yǎng)環(huán)境中，胚胎從第3天發(fā)育至第5天時，男性胚胎較女性胚胎發(fā)育速度更快有關(guān)。細胞分裂速度越快、細胞數(shù)越多的胚胎其遺傳物質(zhì)為男性的可能性越大，導致男性胚胎被選為優(yōu)質(zhì)囊胚進行移植的幾率更大[16-17]。本研究中，D3鮮胚組與D5鮮胚組、D3凍胚組與D5凍胚組的出生男女性別比均無顯著性差異(P>0.05)，可能與組間樣本量差異較大有關(guān)；而D5凍胚組的性別比顯著高于D3鮮胚組(P<0.05)，是否提示冷凍及復蘇操作影響囊胚發(fā)育尚需進一步研究探討。

綜上所述，與卵裂期胚胎移植相比，囊胚移植在移植較少胚胎的情況下，仍可獲得較高的種植率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率，同時降低多胎率。而且囊胚移植未增加過期產(chǎn)、巨大兒和胎兒畸形的風險。由于胚胎在體外發(fā)育速度的不一致性，囊胚移植可能對男/女性別比有影響，但目前ART出生的子代尤其是囊胚移植后出生的子代在整體人群中所占的比例較小，短期內(nèi)不會導致整個社會人口的性別比失衡[18]，其對性別比的長遠影響有待于進一步的研究。因此，臨床上可以考慮囊胚的新鮮和冷凍周期移植，特別是對于身材矮小、子宮畸形、宮頸機能不全、瘢痕子宮(剖宮產(chǎn)、子宮肌瘤剔除術(shù)后)或既往合并孕期并發(fā)癥的患者，建議單囊胚移植，既能獲得滿意的妊娠率，又能減少多胎妊娠導致的孕期和新生兒并發(fā)癥。

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[編輯：肖曉輝]

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2017.07.005

Comparison of pregnancy safety and sex ratio at birth of embryo transfer at cleavage stage or blastocyst stage

LIULing，XUPeng，YANGYi-chen，WANGHuan，LIWei，RENHai-qin*

ReproductiveMedicineCenterofJinghuaHospital，Shenyang110005

Objective：To study the effect of embryo transfer at cleavage stage or blastocyst stage on pregnancy outcome and sex ratio at birth.

Methods：The data of 19 684 cycles of undergone assisted reproductive technology (ART) including 13 968 cycles of embryo transfer at cleavage stage and 5716 cycles of blastocyst transfer in our centers from Aug.2012 to Aug.2015 were retrospectively analyzed.The patients were divided into four groups：Day 3 fresh group (13 566 cycles of fresh embryo transfer at cleavage stage)，Day 3 frozen-thawed group (402 cycles of frozen-thawed embryo transfer at cleavage stage)，Day 5 fresh group (153 cycles of fresh blastocyst transfer)，Day 5 frozen-thawed group (5 563 cycles of frozen-thawed blastocyst transfer).Clinical outcomes and sex ratio at birth were compared between cleavage stage and blastocyst embryo transfer.

Results：The number of embryo transfer in Day 3 group was significantly higher than that in Day 5 group (P<0.05).The clinical pregnancy rate，implantation rate，live birth rate and male/female ratio at birth in Day 3 group were significantly lower than those in Day 5 group (allP<0.05).The multiple pregnancy rate，abortion rate，premature birth rate，perinatal mortality and incidence of low birth weight infant in Day 3 group were significantly higher than those in Day 5 group (allP<0.05).The implantation rate in Day 3 fresh group was significantly lower than in Day 5 fresh group (P<0.05).The multiple pregnancy rate，abortion rate，premature birth rate and incidence of lower birth weight in Day 3 fresh group were significantly higher than those in Day 5 fresh group (P<0.05).The clinical pregnancy rate，implantation rate，cesarean section rate，live births rate in group Day 3 frozen-thawed group were significantly lower，but the abortion rate was significantly higher than Day 5 frozen-thawed group (allP<0.05).The clinical pregnancy rate，embryo implantation rate and live birth rate and the male/female ratio at birth in Day 3 fresh embryo group were significantly lower than those in Day 5 frozen-thawed group (allP<0.05).The multiple birth rate，abortion rate，premature delivery rate，cesarean section rate，perinatal mortality rate，fetal malformations rate，low birth weight infant rate in Day 3 fresh group were significantly higher than Day 5 frozen embryo group (allP<0.05).

Conclusions：Blastocyst transplantation even transplanting fewer embryos can result in higher implantation rate，clinical pregnancy rate and live birth rate，while reducing multiple birth rate without increasing the risk of overdue birth rate，macrosomia or fetal malformation rate.It may increase male/female ratio at birth，but its long-term impact on the sex ratio still needs further study.

Embryo transfer at cleavage stage； Blastocyst transfer； Pregnancy outcome； Sex ratio at birth

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.07.004

2017-03-28；

2017-05-13

劉玲，女，安徽人，碩士，主治醫(yī)生，生殖內(nèi)分泌專業(yè).(*

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