郭曉奎

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)與微生物學(xué)系，上海 200025

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·特約專稿·

人體微生物群與微生物組

郭曉奎

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)與微生物學(xué)系，上海 200025

隨著微生物群(組)研究的興起，人體微生物組對機(jī)體健康或疾病作用的探索一度呈井噴之勢，但研究技術(shù)及分析方法仍處于起步階段，需進(jìn)一步深入。本文對微生物群和微生物組的概念進(jìn)行了解釋，闡述了人體微生物群與機(jī)體的相互作用模式，概括了微生物群與人體有關(guān)疾病的關(guān)系，提出了人體微生物組研究中的6個關(guān)鍵問題，并對未來的發(fā)展方向進(jìn)行了展望。

微生物群；微生物組；微生物群調(diào)控

微生物群(microbiota)是特定時間及特定生境中所有微生物有機(jī)體的總稱，其組成包括非細(xì)胞結(jié)構(gòu)的病毒(包括噬菌體)、原核生物中的真細(xì)菌和古細(xì)菌以及真核細(xì)胞微生物。與之對應(yīng)，微生物群可劃分為病毒群、細(xì)菌群、古細(xì)菌群和真核細(xì)胞型微生物群。而微生物組(microbiome)是特定時間及特定生境中微生物群所包含的基因序列(含同源序列)的總和。兩者不完全對應(yīng)(圖1)，微生物組的范圍更廣，特別是動物和植物微生物組。微生物組與其宿主基因組有重疊部分——主要是宿主基因組包含的與微生物同源的基因序列，特別是與病毒基因序列的同源部分。相應(yīng)地，微生物組也可分為病毒組、細(xì)菌組、古細(xì)菌組、真核細(xì)胞型微生物組。微生物組推動自然界進(jìn)化過程的變化近年來受到廣泛關(guān)注，涉及人體、動物、植物、水體、土壤、大氣、農(nóng)業(yè)和水產(chǎn)養(yǎng)殖、環(huán)境保護(hù)和新能源等諸多方面，目前人體微生物組研究取得的成果最為豐富。

圖1 微生物群(A)與微生物組(B)示意圖

Fig.1 The stratification of microbiota (A) and microbiome (B)

1 人體微生物群

人體微生物群的概念是從人體正常菌群(norma flora)的認(rèn)知演變而來。一方面，人體無論是處于健康或亞健康或疾病狀態(tài)下，菌群都特定存在于人體的某些部位，但多樣性和豐度存在差異，因此用中性詞“微生物群”或“微生物組”取代“正常菌群”更合理。另一方面，以前對人體微生物的研究僅停留在細(xì)菌作用方面，導(dǎo)致目前多數(shù)結(jié)果來自細(xì)菌組與宿主之間的相互作用。自美國病毒防御基金會的Anderson等于2003年提出人類病毒組(human virome)以來，病毒組開始進(jìn)入微生物組的研究范疇。由于病毒組的加入，人們對微生物組的定義范圍已不再局限于體表及某些腔道中，而是對基于基因組序列的信息進(jìn)行分析和挖掘。但對病毒組的認(rèn)識才剛剛開始，研究還不夠全面系統(tǒng)，下文所述微生物組的研究仍以細(xì)菌組為主。

人體微生物群在黏膜器官分布最多，如口腔和腸道。據(jù)佐治亞大學(xué)的Whitman等估計，人結(jié)腸中所含微生物約占人體全部微生物的70%[1-2]。2016年初，魏茲曼研究所的Sender等估算“標(biāo)準(zhǔn)體格”的成年男性結(jié)腸中細(xì)菌含量約為3.9×1013(人體自身細(xì)胞約為3×1013)，而在皮膚、口腔及女性陰道中僅1012左右[3-4]。從種屬的水平分析，腸道微生物群個體差異顯著，但在門的水平一般保守。人腸道微生物群中豐度最高的是擬桿菌門和厚壁菌門，其次為變形菌門和放線菌門[5]，但其組成和豐度受宿主基因型、進(jìn)化過程、飲食、地域及人為干預(yù)等因素的影響而發(fā)生動態(tài)變化[6-11]。

2 人體微生物群與宿主的相互作用

人體微生物群與人體的相互作用可概括為：①共進(jìn)化——通過微生物群與人體之間的基因交流而影響彼此的進(jìn)化軌跡。2016年德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校Moeller等揭示了現(xiàn)代人和猿類并非簡單地從環(huán)境中獲得其腸道細(xì)菌，這些細(xì)菌在人和動物體內(nèi)與宿主共同演化了數(shù)百萬年之久并共同進(jìn)化。②共發(fā)育——人體微生物群參與人體發(fā)育、生長和衰老的過程(如微生物群能影響幼年時免疫系統(tǒng)的發(fā)育及建立[12]；微生物群的某些代謝產(chǎn)物能影響大腦和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能；微生物群能影響胃腸道的發(fā)育和血管系統(tǒng)的重構(gòu)[13])。③共代謝——微生物群與宿主對食品和藥品代謝的合作深刻影響人類的健康和疾病治療，特別是對中藥的藥效影響巨大。腸道微生物群還能通過初級和次級代謝途徑產(chǎn)生大量小分子物質(zhì)(如短鏈脂肪酸等)，這一生理過程依賴宿主的飲食。雖然這些小分子物質(zhì)中有很多保留在腸道內(nèi)，但仍有一些進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)并被宿主化學(xué)修飾后發(fā)揮重要生理功能[14]。④互調(diào)控——微生物組對宿主機(jī)體的調(diào)控主要涉及免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)。微生物組通過多種途徑影響三大系統(tǒng)的功能，而機(jī)體生理狀態(tài)的改變又反過來影響微生物組的構(gòu)成。此外，微生物組與宿主多種器官之間存在重要的聯(lián)系以相互調(diào)控，這種聯(lián)系包括近年來備受關(guān)注的微生物組-腸-腦軸、微生物組-腸-肝軸和微生物組-腸-肺軸[15]。

大量研究表明，微生物組與人體健康和疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，尤以腸道微生物組最為重要。人體微生物組與哮喘等超敏反應(yīng)疾病，肥胖、糖尿病、肝臟疾病等代謝相關(guān)疾病，心腦血管疾病，腸易激綜合征，炎癥性腸病，慢性腎病，消化道腫瘤，自閉癥、抑郁癥及老年癡呆等精神性疾病均相關(guān)。表1列出了部分文獻(xiàn)報道的與微生物組有關(guān)的人類疾病。

表1 人體微生物組相關(guān)疾病

Tab.1 Human microbiome-related diseases

BodypartDiseaseReferenceSkinAcneBrüggemannH,etal.SeminCutanMedSurg,2005BrüggemannH,etal.Science,2004Bek-ThomsenM,etal.JClinMicrobiol,2008PsoriasisGaoZ,etal.PLoSOne,2008AlekseyenkoAV,etal.Microbiome,2013SchommerNN,etal.TrendsMicrobiol,2013AtopicdermatitisSchommerNN,etal.TrendsMicrobiol,2013KongHH,etal.TrendsMolMed,2011SeiteS,etal.JDrugsDermatol,2014RosaceaPicardoM,etal.JClinGastroenterol,2014SeborrheicdermatitisSchommerNN,etal.TrendsMicrobiol,2013OralcavityDentalcariesBeckerMR,etal.JClinMicrobiol,2002KanasiE,etal.CariesRes,2010TannerACR,etal.JDentRes,2011GingivitisTrombelliL,etal.PLoSOne,2013PeriapicalinfectionSiqueiraJF,etal.OralSurgOralMedOralPatholOralRadiolEndod,2009R??asIN,etal.JClinMicrobiol,2008PeriodontaldiseasesZauraE,etal.BMCMicrobiol,2009HuangS,etal.BMCOralHealth,2011KumarPS,etal.JClinMicrobiol,2005HalitosisMurataT,etal.IntDentJ,2002OralsquamouscellcarcinomaMagerD,etal.JTranslMed,2005PushalkarS,etal.FEMSImmunolMedMicrobiol,2011NagyKN,etal.OralOncol,1998DiabetesmellitusHintaoJ,etal.OralMicrobiolImmunol,2007LallaE,etal.JClinPeriodontol,2006CampusG,etal.JPeriodontol,2005AtherosclerosisFigueroE,etal.JPeriodontol,2011FordPJ,etal.OralMicrobiolImmunol,2005KorenO,etal.ProcNatlAcadSciUSA,2011BacteremiaFornerL,etal.JClinPeriodontol,2006ObesityGoodsonJM,etal.JDentRes,2009Gastrointestinal tractAllergyLyNP,etal.JAllergyClinImmunol,2011

(續(xù)表)

3 人體微生物組的干預(yù)

微生物群失調(diào)可能是由遺傳傾向、感染、飲食和營養(yǎng)狀況改變及抗生素使用等導(dǎo)致[13]。改善腸道微生物組的方法主要有4種。①飲食調(diào)理：飲食顯著影響腸道微生物群的組成，進(jìn)而影響宿主的生理和免疫系統(tǒng)功能，以及對感染性疾病的敏感性[16]。②補(bǔ)充、添加有益菌或有益菌的活性產(chǎn)物：如益生元(prebiotics)、益生菌/益生生物(probiotics)和促生元(postbiotics)。近年來有研究證明益生菌能有效調(diào)節(jié)腸道菌群，對治療腹瀉、腸易激綜合征、過敏性疾病、艱難梭菌感染等疾病有一定的作用[17-18]。益生元能刺激體內(nèi)特定益生菌的增殖[19]，而促生元為益生菌產(chǎn)生的能正向調(diào)節(jié)生命活動的可溶性物質(zhì)。但益生菌、益生元和促生元對特定疾病的作用尚需更多的隨機(jī)控制試驗來檢測和驗證。益生菌使用存在的安全性問題亦應(yīng)重視[20]，對于免疫功能缺陷或有腸漏癥的人群不建議采用。③減少有害菌：抗生素的使用不僅會產(chǎn)生細(xì)菌耐藥，還會干擾正常菌群，導(dǎo)致機(jī)會性致病菌的定植和致病，如艱難梭菌感染。噬菌體僅對個別菌株具有高度的特異性，能感染并裂解這些特定的靶細(xì)菌，且對動植物無毒害作用，因而被認(rèn)為是抗菌治療的候選“藥物”[21]。目前，噬菌體療法已在控制幽門螺桿菌、艱難梭菌和具核梭桿菌等病原菌的感染中開展研究。④微生物群的置換：通過糞菌移植，將健康人糞便中的功能菌群移植到患者胃腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群，實現(xiàn)腸道及腸道外疾病的治療。糞菌移植第1次在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中應(yīng)用是1958年Eiseman等用于治療假膜性腸炎[22]。目前，國內(nèi)外已有很多利用糞菌移植成功治療感染性疾病或緩解疾病癥狀的成功案例，包括炎癥性腸病、腸易激綜合征、代謝綜合征等。但糞便成分復(fù)雜，某些潛在的抗原成分被易感人群識別后可能導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生疾病。

4 問題與挑戰(zhàn)

國際上有研究團(tuán)隊對人體微生物群中的部分微生物進(jìn)行分離和培養(yǎng)[27]，并提出培養(yǎng)組學(xué)(culturomics)的概念。但在培養(yǎng)方法尚未完善和普及之前，大多數(shù)人體微生物難以分離和進(jìn)行體外培養(yǎng)。在此背景下，宏基因組和16S測序技術(shù)在腸道微生物群的研究中仍將發(fā)揮關(guān)鍵作用；同時，隨著與之配套的生物信息學(xué)技術(shù)的不斷更新及完善，微生物組的神秘面紗正在逐步揭開。正如人體基因組的發(fā)展歷程，目前這些研究只是全面認(rèn)識人體微生物群的開始，通過測序獲得的微生物組數(shù)據(jù)和知識僅為微生物群的部分間接數(shù)據(jù)和結(jié)果。在人體微生物群研究領(lǐng)域，目前亟待解決的問題主要有6類。①基礎(chǔ)研究技術(shù)的發(fā)展，包括培養(yǎng)組學(xué)，研究進(jìn)化、發(fā)育等的動物模型，特別是微生物群單細(xì)胞測序、微生物群單細(xì)胞成像、微生物群單細(xì)胞分選培養(yǎng)等精細(xì)研究技術(shù)。②微生物群相關(guān)數(shù)據(jù)的規(guī)范和深度挖掘；新的分析方法的建立，特別是病毒組研究技術(shù)瓶頸的突破。③微生物群與宿主機(jī)體相互作用的研究，特別是微生物群與人類共進(jìn)化和共發(fā)育的規(guī)律；研究人體微生物群導(dǎo)致人類疾病的機(jī)制，如精神疾病等；在強(qiáng)化腸道微生物群功能研究的同時，重點開展肺微生物群研究。④以微生物群為靶標(biāo)的疾病診斷技術(shù)和產(chǎn)品，特別是人工智能與診斷標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)化相結(jié)合的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)體系的建立。⑤以微生物群為靶標(biāo)的干預(yù)技術(shù)和產(chǎn)品，包括天然健康微生物群的人工培養(yǎng)及人工合成微生物群擴(kuò)增技術(shù)的研發(fā)；新型益生元、益生菌(含噬菌體產(chǎn)品)和促生元等產(chǎn)品的研制。⑥各類微生物群相關(guān)診斷和干預(yù)技術(shù)，或產(chǎn)品有效性、安全性和質(zhì)量控制的管理規(guī)范。

繼2007年美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)啟動“人類微生物組計劃”以來，經(jīng)過10年的發(fā)展，在人類有關(guān)微生物組研究取得突破性進(jìn)展的同時，2016年5月13日美國政府宣布啟動“國家微生物組計劃”，這標(biāo)志著微生物組研究開始由人體逐漸拓展到人類社會的各個層面，包括自然界的大氣、水體和土壤。我國也圍繞這一主題先后召開了“雙清論壇(2015)”“香山會議(2016)”和“國際工程科技發(fā)展戰(zhàn)略高端論壇(2017)”。這些計劃必將推動人類對世界認(rèn)識和改造的又一次跨越式發(fā)展。

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“一健康基金”成立

本刊主編聞玉梅院士及其丈夫?qū)帀圯峤淌谝詡€人名義捐贈的“一健康基金”于2013年1月16日在復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院正式成立。

“一健康”，是英文“One Health”的中文縮寫，意指“一體化健康”。它突出了人的健康是一個“系統(tǒng)工程”，需要整合基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、公共衛(wèi)生學(xué)、藥學(xué)、生命科學(xué)和人文社會科學(xué)等諸多學(xué)科共同研究與實施保障。也就是說，人類健康問題絕不僅僅是醫(yī)學(xué)的事、醫(yī)生的事，而是涉及多個學(xué)科交叉的系統(tǒng)性科學(xué)領(lǐng)域，是“一體化”事業(yè)。

“一健康基金”，就是為了在中國大力倡導(dǎo)“一體化健康”的理念，鼓勵更多的醫(yī)科教師和學(xué)生開拓跨學(xué)科的視野，主動融合其他學(xué)科，一齊致力于“一體化健康”的創(chuàng)新性教學(xué)、科研和人才培養(yǎng)，從而更好地服務(wù)于人群的整體健康。

例如，在微生物傳染病的防控中，“一體化健康”理念要求醫(yī)學(xué)學(xué)者聯(lián)合人及動物微生物學(xué)、臨床微生物學(xué)、環(huán)境微生物學(xué)、感染病學(xué)與流行病學(xué)等其他領(lǐng)域的力量，共同為控制傳染與感染性疾病的蔓延作出貢獻(xiàn)。上述各領(lǐng)域的整合不僅可在研究、檢測技術(shù)方面互相借鑒，更重要的是通過微生物學(xué)各分支間的相互溝通能聚集科學(xué)問題，對從個體患者拓展至公共衛(wèi)生群體健康的重要問題提出解決措施。

據(jù)介紹，復(fù)旦大學(xué)“一健康基金”將以留本基金的方式，每年獎勵在微生物學(xué)、傳染病學(xué)、公共衛(wèi)生學(xué)、藥學(xué)等領(lǐng)域為“一體化健康”研究與教學(xué)作出突出成績的品學(xué)兼優(yōu)的學(xué)生和教師。獎勵對象每年將由相關(guān)學(xué)者和專家評出。

《微生物與感染》編輯部

. GUO Xiaokui, E-mail: xkguo@shsmu.edu.cn

Human microbiota and microbiome

GUO Xiaokui

Department of Immunity and Microbiology, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025, China

Microbiota/microbiome has been one of the lead topics in science these years, and its impact on host health and disease became a frontier scientific issue. Albeit a large number of laboratories around the world are focusing on this task, most of the researches are lack of detailed mechanisms. In this review, we clarify and illustrate the concepts of microbiota/microbiome. We sketch the interaction mode of human microbiota with the host, and list the diseases which have been reported in the past. In addition, six critical issues are put forward, and the direction of this field is prospected.

Microbiota; Microbiome; Microbiota regulation

國家科技支撐計劃(2012EP001004)

郭曉奎

2017-02-27)