李 燁，沈志鵬，阮嬌妮，宋黎濤*

（上海中醫(yī)藥大學附屬第七人民醫(yī)院醫(yī)學影像科，上海 200137）

MR聯(lián)合CA125、HE4在卵巢癌診斷中的價值

李 燁，沈志鵬，阮嬌妮，宋黎濤*

（上海中醫(yī)藥大學附屬第七人民醫(yī)院醫(yī)學影像科，上海 200137）

目的 探討核磁共振（MR）聯(lián)合癌抗原-125（cancer antigen 125，CA125）、人附睪分泌蛋白4（human epididymis secretory protein 4，HE4）檢測對卵巢癌的診斷價值。方法 選取2013年1月～2015年6月在上海市第七人民醫(yī)院經(jīng)病理證實為卵巢癌的患者32例作為卵巢癌組、卵巢良性腫瘤患者35例作為良性腫瘤組，檢測其血清CA125、HE4，繪制受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC），評價各種方法用于卵巢癌診斷的價值。結果 卵巢癌患者血清CA125、HE4明顯高于良性腫瘤組（P＜0.001）。MR、CA125、HE4、CA125+HE4和MR+CA125+HE4檢測卵巢癌時，其AUC分別為0.878、0.785、0.848、0.865、0.897，敏感度分別為81.3%、65.6%、78.1%、84.4%、93.8%，特異度分別為94.3%、91.4%、91.4%、88.6%、85.7%，診斷指數(shù)分別為1.756、1.570、1.695、1.730、1.795。結論 診斷卵巢癌，不宜單獨采用CA125、HE4，CA125聯(lián)合HE4較MR單獨診斷價值相仿，MR聯(lián)合CA125+HE4診斷卵巢癌價值最高。

卵巢癌；CA125；HE4；MR

卵巢癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其病死率居婦科惡性腫瘤之首，約80%的患者在發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是晚期[1-4]。而早期患者經(jīng)過治療，其5年生存率可以達到70～90%，相對于晚期患者的20～30%大大增高[2-3]。因此，卵巢癌的早診斷、早治療是該病治療的關鍵所在。

卵巢癌的臨床診斷主要依賴于影像學檢查和血生化檢查。影像學檢查主要包括：超聲、CT和MR，其中超聲應用最廣泛，而MR得益于優(yōu)異的軟組織分辨率和更豐富的參數(shù)信息使其在盆腔檢查中更為得力。血生化檢查主要依賴于腫瘤標記物的檢測，CA125、HE4是在卵巢癌診斷、隨訪過程中應用最廣泛的血清腫瘤標志物[4]。但是，任何依賴于一種方式的診斷都會帶來漏診、誤診，血生化檢查也越來越重視多個指標的聯(lián)合監(jiān)測。本研究的目的是通過卵巢病變的MR增強檢查，結合CA125、HE4血清檢查，研究其在卵巢癌診斷中的價值[4-6]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月～2015年6月在上海市第七人民醫(yī)院住院手術且經(jīng)病理證實的卵巢癌患者32例患者，年齡21～68歲，平均年齡47歲；卵巢良性腫瘤患者35例，年齡16～71歲，平均年齡38歲。32例卵巢癌按病理分型：漿液性囊腺癌19例，粘液性囊腺癌6例，子宮內膜樣癌1例，透明細胞癌3例，非上皮樣癌1例，未知病理類型2例。臨床分期：Ⅰ期4例，Ⅱ期7例，Ⅲ期14例，Ⅳ期7例。有15例未發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移，17例發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移。所有研究均符合倫理要求，患者知情同意。

1.2 MR檢查

采用GE Signa Twinspeed 1.5 T型MR掃描儀，進行橫斷位、矢狀位和冠狀位掃描，掃描參數(shù)：T1WI，TR 545 ms，TE 25 ms，層厚5 mm，層距1 mm；T2壓脂像，TR 3800 ms，TE 120 ms，層厚5 mm，層距1 mm；3D LAVA動態(tài)增強掃描，對比劑為Gd-DTPA，以0.1 mmol/Kg的劑量經(jīng)肘靜脈注入。MR結果判讀由三名主治醫(yī)生分別單獨做出，再有兩名副主任以上醫(yī)生單獨做出，取4人一致結果為最終結果；如僅3人一致，該病例MR圖像重新5人一起協(xié)商判讀。

1.3 血清CA125和HE4檢測

患者術前抽空腹靜脈血5 mL，以EDTA（乙二胺四乙酸）抗凝，3000 r/min離心后取上清液，-70○C凍存?zhèn)溆?。按照美國雅培AX-SYM全自動化學發(fā)光分析儀及其配套試劑說明，CA125≥35 U/mL、HE4≥80 pmol/L為陽性。

1.4 MR和CA125、HE4診斷價值的評價

以病理診斷為金標準，計算靈敏度、特異度，繪制受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic， ROC），并計算曲線下面積（area under the curve，AUC），比較不同診斷方法的價值。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，P以＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 血清腫瘤標記物檢測結果的比較

卵巢癌組的CA125、HE4水平明顯高于良性腫瘤組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。見表1。

2.2 MR和CA125、HE4對卵巢癌診斷價值的評價

本研究采用平行診斷試驗，各診斷方法結果進行二分類，對相應的患者數(shù)量進行加權計算頻數(shù)，以此計算AUC、靈敏度、特異度。見表2及圖1。

圖1 不同診斷方法單獨或聯(lián)合檢測卵巢癌的ROC曲線圖

表1 兩組患者血清腫瘤標記物結果的比較

表2 各檢查方法AUC及診斷價值的評價

3 討 論

卵巢癌起病隱匿，早期癥狀不具特異性，發(fā)現(xiàn)時多已晚期，進而嚴重影響了病患的5年生存率[1-4]，因此卵巢癌治療的成敗在于是否能早期發(fā)現(xiàn)。影像學和血清腫瘤標志物檢查是臨床診斷卵巢癌的最主要手段。MR診斷具有一定的主觀性，依賴診斷醫(yī)生的個人經(jīng)驗，“同病異影”和“異病同影”常導致診斷失誤。而腫瘤標志物CA125、HE4陽性的情況則常常出現(xiàn)在良性疾病或其它惡性腫瘤疾病。例如CA125在子宮內膜異位、卵巢囊腫、盆腔炎或肝功能異常時會有假陽性，乳腺癌或肺癌等也可增高；HE4在慢性腎病[7]、子宮肌瘤、慢性盆腔炎和子宮內膜癌[8]時會增高，而且即使在正常人群也受年齡、BMI和吸煙影響[9]。因此，聯(lián)合多方面的檢查進行卵巢癌診斷才更有優(yōu)勢[10]。本研究顯示，良性腫瘤組和卵巢癌組間的腫瘤標記物CA125、HE4水平還是存在著明顯差異。

本研究中，單獨使用CA125進行卵巢癌診斷效能最低，與此前的研究一致[11]，雖然它是最早應用于卵巢癌的篩查、早期診斷、療效檢測和預后評估[4-6,10]，但其特異度低[12]。而HE4是一種較CA125小的小分子量蛋白，能更早的入血，在卵巢癌的早期診斷方面也較CA125靈敏[13]，多個研究也證實其在正常組織、癌旁組織中不表達或低表達[14-16]，在卵巢癌組織特別是子宮內膜樣癌中高表達[17]。本研究的結果顯示單獨使用HE4診斷卵巢癌較CA125高。

本研究結果顯示CA125+HE4聯(lián)合診斷卵巢癌的敏感度與MR類似，但是MR較血清腫瘤標記物有明顯的優(yōu)勢。MR能直觀清晰的顯示腫瘤的大小、數(shù)目、形態(tài)、邊緣，了解有無腹水（盆腔積液）、淋巴結腫大、鄰近器官侵犯和遠處轉移等，甚至能根據(jù)不同的形態(tài)學特征去推測不同病理組織類型[18]。同樣，不同的病理組織成分和細胞類型在MR圖像上也表現(xiàn)出不同的信號特征，水樣囊液、脂肪、蛋白或膽固醇液、不同時期的出血灶都有特異性表現(xiàn)（如病例A）。如果腫瘤細胞構成致密，細胞核/質比例升高，細胞外間隙減小，組織內水分子彌散受限，ADC值降低，DWI呈高信號[19-20]。如果腫瘤細胞含量高、血供豐富，則增強掃描可見明顯強化。雖然小的卵巢癌腹膜轉移灶（＜2 cm）診斷，PET/CT準確性更高，但常規(guī)MR檢查在發(fā)現(xiàn)復發(fā)卵巢癌灶和PET/CT有著近似的診斷價值[21]。如A病例，MR準確的發(fā)現(xiàn)病灶繼發(fā)的惡性改變，而此時CA125、HE4均為陰性，MR檢測的優(yōu)越性突顯。而當CA125、HE4均為陽性的時候，病變往往已經(jīng)發(fā)展到較晚的階段（如病例B）。

病例A：72歲，平素體健，多年前（具體年代不詳）曾體檢B超提示腹部巨大占位，畸胎瘤可能大，后未予處理。近期無明顯不適，家屬提出盆腔MR檢查：發(fā)現(xiàn)盆腔巨大囊脂性占位（A①～A④，A①T1橫斷位平掃，A②T2冠狀位平掃，A③T1壓脂冠狀位增強，A④T1壓脂橫斷位增強），囊內見脂液分層，左上方囊壁明顯增厚并向腔內不規(guī)則隆起，增強掃描見病變明顯強化，提示盆腔畸胎瘤并惡變。CA125、HE4均呈陰性。病理：卵巢成熟性囊性畸胎瘤繼發(fā)惡變（鱗狀細胞癌并未分化癌）。見圖2。

圖2

病例B：55歲，皮膚科門診擬診皮肌炎，行B超體檢：盆腔右側附件區(qū)實性占位，擬診卵巢MT。MR檢查：右側附件區(qū)實性占位（B①～B⑤，B①T1橫斷位平掃，B②T2壓脂橫斷位，B③T2冠狀位，B④彌散，B⑤T1壓脂橫斷位增強），病灶呈團塊狀并向周圍蔓延生長，臨近結構不清，病灶中心見小點片狀壞死改變，提示右側卵巢癌。CA125、HE4均呈陽性。病理：右側卵巢高級別漿液性腺癌。見圖3。

圖3

綜上所住，本研究結果顯示不應單獨使用CA125或HE4進行卵巢癌診斷，而MR+CA125+HE4診斷價值最高。MR檢查較血清CA125、HE4檢查更有優(yōu)越性，不光能做出準確性較高的診斷，還能對其進行臨床分期，指導其后續(xù)治療和療效隨訪。如果MR結合CA125+HE4，則能給MR診斷更多的信心，特別是一些疑難病例方面，同時反過來看，CA125和/或HE4陽性的患者，進行必要的MR檢查，或許能更早的發(fā)現(xiàn)潛在的卵巢癌。本組MR檢查僅涉及常規(guī)序列及增強檢查，未進行更多的彌散加權定量分析或波譜分析，希望在以后的研究中能進一步明確這一定量指標與CA125和/或HE4之間的關系，藉此進一步拓展MR在卵巢癌方面定性診斷的應用。

[1] Raja FA,Counsell N,Colombo N,Pfisterer J,du Bois A,Parmar MK,et al.Platinum versus platinum-combination chemotherapy in platinum-sensitive recurrent ovarian cancer:a meta-analysis using individual patient data[J].Ann Oncol.2013,24:3028-3034.

[2] Nezhat FR,Pejovic T,Finger TN,Khalil SS.Role of minimally invasive surgery in ovarian cancer[J].J Minim Invasive Gynecol.2013,20:754-765.

[3] Davidson B,Tropé CG,Reich R.The clinical and diagnostic role of microRNAs in ovarian carcinoma[J].Gynecol Oncol.2014,133:640-646.

[4] Sergeeva NS,Marshutina NV,Alentov II,Korneeva IA,Novikova EG.Serum tumor markers CA125 and HE4 in ovrian cancer patients[J].Vopr Onkol.2013,59:12-21.

[5] Dikmen ZG,Colak A,Dogan P,Tuncer S,Akbiyik F.Diagnostic performances of CA125,HE4,and ROMA index in ovarian cancer[J].Eur J Gynaecol Oncol.2015,36(4):457-462.

[6] Karlsen MA,H?gdall EV,Christensen IJ,et al.A novel diagnostic index combining HE4,CA125 and age may improve triage of women with suspected ovarian cancer-An international multicenter study in women with an ovarian mass[J].Gynecol Oncol.2015,138(3):640-646.

[7] Nagy B Jr,Krasznai ZT,Balla H,Csobán M,Antal-Szalmás P,Hemádi Z,Kappelmayer J.Elevated human epididymis protein 4 concentrations in chronic kidney disease[J].Ann Clin Biochem.2012,49(Pt 4):377-380.

[8] Escudero JM,Auge JM,Filena X,Torne A,Pahisa J,Molina R.Comparison of serum human epididymis protein 4 with cancer antigen 125 as a tumor marker in patients with malignant and nonmalignant diseases[J].Clin Chem.2011,57(11):1534-1544.

[9] Bolstad N,?ijordsbakken M,Nustad K,Bjemer J.Human epididymis protein 4 reference limits and natural variation in a Nordic reference population[J]. Tumour Biol.2012,33(1):141-148.

[10] Azzarn AZ,Hashad DI,Kamel NA.Evaluation of HE4 as an extrabiomarker to CA125 to improve detection of ovarian carcinoma: is it time for a step forward[J].Arch Gynecol Obstet.2013,288(I):167-172.

[11] 顏 彥,柳 州,劉大慶,李子庭.CA125、HE4及OPN聯(lián)合檢測對卵巢癌的診斷價值[J].中國臨床醫(yī)學.2013,20(4):440-442.

[12] Moore RG,Miller MC,Steinhoff MM,Skates SJ,Lu KH,Lambert-Messerlian G,Bast RC Jr.Serum HE4 levels are less frequently elevated than CA125 in women with benign gynecologic disorders[J]. Am J Obstet Gynee01．2012,206(4):351.el-e8.

[13] Bingle L,Singleton V,Bingle CD.The putative ovarian tumour marker gene HE4 (WFDC2),is expressed in normal tissues and undergoes complex alternative splicing to yield multiple protein isoforms[J].Oncogene.2002,21(17):2768-2673.

[14] Schummer M,Ng WV,Bumgarner RE,et a1.Comparative hybridization of an array of 21,500 ovarian cDNAs for the discovery of genes overexpressed in ovarian carcinomas[J]. Gene.1999,238(2):375-385.

[15] Wang K,Gan L,Jeffrey E,et al.Monitoring genes expression profile changes in ovarian carcinomas using cDNA microarray[J]. Gene,1999,299(1/2):101-108.

[16] Drapkin R,von Horsten HH,Lin Y,Mok SC,Crum CP,Welch WR,Hecht JL.Human epididymis protein 4 (HE4) is a secreted glycoprotein that is overexpressed by serous and endometrioid ovarian carcinomas. Cancer Res.2005,65(6):2162-2169.

[17] Hellstrom I,Raycrafl J,Hayden-Ledbetter M,t a1.The HE4 (WFDC2) protein is a biomarker for ovarian carcinoma[J].Cancer Res.2003,63(13):3695-3700.

[18] Sohaib SA, Reznek RH. MR imaging in ovarian cancer[J]. Cancer Imaging. 2007, 7(A): S119-S129.

[19] Sala E,Kataoka MY,Priest AN,et al.Advanced ovarian cancer:multiparametric MR imaging demonstrates response-and metastasis-specific effects[J].Radiology.2012,263(1):149-159.

[20] Carter JS,Koopmeiners JS,Kuehn-Hajder JE,et al.Quantitative multiparametric MRI of ovarian cancer.J Magn Reson Imaging.2013,38(6):1501-1509.Rockall AG.Diffusion weighted MRI in ovarian cancer[J].Curr Opin Oncol.2014,26(5):529-535.

[21] Sanli Y,Turkmen C,Bakir B,et al.Diagnostic value of PET/CT is similar to that of conventional MRI and even better for detecting small peritoneal implants in patients with recurrent ovarian cancer[J].Nucl Med Commun.2012,33(5):509-515.

本文編輯：劉欣悅

Combination of MR and Serum CA125, HE4 in the Diagnosis of Ovarian Cancer

LI Ye, SHEN Zhi-peng, RUAN Jiao-ni, SONG Li-tao＊
(Department of Radiology,Seventh People's Hospital of Shanghai University of TCM, Shanghai 200137,China)

Objective To evaluate the value of Magnetic Resonance(MR)combined with cancer antigen 125(CA125)and human epididymis secretory protein 4(HE4) in diagnosing ovarian cancer.Methods There were two groups in this group, with 32 patients in ovarian cancer group,35 patients in ovarian benign tumor group between January 2013 and June 2015 in Shanghai Seventh People’s Hospital.MR examinations were applied for them. The serum markers of CA125 and HE4 were obtained.The receiver operator characteristic(ROC)curves were drawn and areas under the curve(AUC) were calculated.Results The levels of CA125 and HE4 in ovarian cancer group were significantly higher than those in ovarian benign tumor group(P＜0.001). Using the different methods to diagnose ovarian cancer, AUC of MR was 0.878 (95% CI: ), AUC of CA125 was 0.785 (95% CI), AUC of HE4 was 0.848(95% CI), AUC of CA125 + HE4 was 0.865 (95% CI),AUC of MR + CA125 + HE4 was 0.897(95% CI).The sensitivities were 81.3%,65.6%,78.1%,84.4%,and 93.8%,respectively.The specificities were 94.3%,91.4%,91.4%,88.6%,and 85.7%, respectively.diagnostic indexes were 1.756,1.570,1.695,1.730,and 1.795,respectively.Conclusions It’s unfavorable to use the CA125 or HE4 by itself in the diagnosis of ovarian cancer.The diagnostic value is similar between MR and combination of CA125 and HE4.Combination of MR and serum CA125,HE4 in the diagnosis of ovarian cancer is the best assay.

Ovarian cancer;CA125;HE4;MR

R737.31

A

ISSN.2095-8803.2017.06.5.02

宋黎濤，E-mail：songlitao63@sina.com

李燁（1972-），女，上海市人，主治醫(yī)師，研究方向：腹部影像診斷