楊 莉，田麗娟，林 琳（沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，沈陽 110016）

·藥事管理·

美國和歐盟的罕用藥研發(fā)激勵(lì)政策對(duì)比研究與啟示Δ

楊 莉＊，田麗娟，林 琳（沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，沈陽 110016）

目的：為構(gòu)建和完善我國的罕用藥研發(fā)激勵(lì)政策提供參考和建議。方法：從罕用藥的立法沿革、研發(fā)罕用藥的激勵(lì)措施與效果方面對(duì)美國和歐盟的罕用藥研發(fā)激勵(lì)政策進(jìn)行對(duì)比，并為我國完善相關(guān)政策提供建議。結(jié)果與結(jié)論：美國與歐盟的罕用藥激勵(lì)政策分別始于1983年美國《罕用藥法案》與1999年歐盟《罕用藥管理規(guī)范》，之后通過不斷完善，形成了較為完備的體系。美國與歐盟在罕用藥的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)、認(rèn)定程序、具體激勵(lì)措施（研發(fā)資助、稅收減免、費(fèi)用減免、微型與中小企業(yè)額外激勵(lì)、市場獨(dú)占、特殊審批程序）等方面有所差異，如在費(fèi)用減免方面，美國對(duì)處方申請(qǐng)費(fèi)用、生產(chǎn)費(fèi)用和藥物確認(rèn)費(fèi)用進(jìn)行減免，而歐盟對(duì)協(xié)議幫助費(fèi)用、初始和后續(xù)要求費(fèi)用，審批前的檢查費(fèi)用和首次上市申請(qǐng)費(fèi)用依類型按一定比例進(jìn)行減免。罕用藥激勵(lì)政策推行后，其資格認(rèn)定數(shù)量及上市數(shù)量大幅增加、微型與中小型企業(yè)成為罕用藥研發(fā)的生力軍、研發(fā)投資涵蓋各類疾病治療領(lǐng)域、罕用藥研發(fā)成為藥物創(chuàng)新和生物技術(shù)發(fā)展的主要方向。我國應(yīng)該盡快確定罕用藥研發(fā)激勵(lì)的相關(guān)立法、設(shè)立罕用藥的資格認(rèn)定、從多方面入手完善罕用藥研發(fā)激勵(lì)具體措施，同時(shí)加強(qiáng)與其他國家在罕用藥資格認(rèn)定和研發(fā)激勵(lì)方面的合作。

罕用藥；研發(fā)激勵(lì)；美國；歐盟；對(duì)比；研究

罕用藥由于臨床研究開展困難、研發(fā)成本難以收回等因素成為許多醫(yī)藥企業(yè)不愿意涉足的領(lǐng)域。目前，世界上超過35個(gè)國家都推行并實(shí)施了不同程度的罕用藥研發(fā)激勵(lì)政策[1]。美國和歐盟作為世界上對(duì)罕用藥研發(fā)激勵(lì)最為傾斜的兩個(gè)國家（地區(qū)），是許多學(xué)者研究的對(duì)象，但是針對(duì)這兩個(gè)國家（地區(qū)）的罕用藥研發(fā)激勵(lì)政策的對(duì)比研究較少。因此，在本研究中，筆者從罕用藥的認(rèn)定、立法、具體措施以及實(shí)施效果等多方面對(duì)美國和歐盟的罕用藥研發(fā)激勵(lì)政策進(jìn)行對(duì)比研究，以期為我國罕用藥研發(fā)激勵(lì)政策的構(gòu)建和完善提供建議。

1 美國和歐盟罕用藥研發(fā)激勵(lì)的立法沿革

1983年1月4日，美國頒布并實(shí)施了《罕用藥法案》，開啟了通過立法對(duì)罕用藥進(jìn)行研發(fā)激勵(lì)之門。1999年，歐盟委員會(huì)頒布了《罕用藥管理法規(guī)》，鼓勵(lì)歐盟的醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)行罕用藥的研發(fā)，該法于2000年4月28日正式實(shí)施。美國和歐盟罕用藥研發(fā)激勵(lì)立法比較見圖1。

圖1 美國和歐盟罕用藥研發(fā)激勵(lì)立法比較Fig 1 Comparisons of the R&D incentive legislations for orphan drugs in USA and the EU

由圖1可知，美國對(duì)罕用藥資格認(rèn)定的范圍不斷放寬，研發(fā)激勵(lì)措施也逐漸加強(qiáng)。1992年和1994年曾有兩次限制罕用藥市場獨(dú)占權(quán)的修訂提案，而國會(huì)最終基于“藥雖貴但強(qiáng)于無藥可醫(yī)”的保守考慮未通過此項(xiàng)修訂案，這也反映了美國對(duì)罕用藥研發(fā)激勵(lì)的強(qiáng)烈傾斜態(tài)度[2]。除了《罕用藥法案》之外，美國還于1992年頒布了《罕用藥法實(shí)施辦法》，對(duì)罕用藥的研發(fā)激勵(lì)和管理進(jìn)行了更為詳細(xì)的規(guī)定；2002年通過了《罕見疾病藥物發(fā)展法案2002》，對(duì)《罕用藥法案》的內(nèi)容進(jìn)行了補(bǔ)充。

歐盟繼《罕用藥管理法規(guī)》之后多次頒布新的法規(guī)繼續(xù)補(bǔ)充和完善罕用藥研發(fā)激勵(lì)的內(nèi)容。相比于美國，歐盟對(duì)罕用藥資格的限定更多。此外，歐盟藥品管理局（EMA）還出臺(tái)了一系列指南，對(duì)罕用藥研發(fā)享受到的一系列優(yōu)惠政策，如費(fèi)用減免、協(xié)議幫助等加以說明。

2 美國和歐盟罕用藥研發(fā)激勵(lì)的具體措施比較

2.1 罕用藥資格的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)

美國罕用藥資格的獲得需要滿足以下條件：治療疾病的患病人數(shù)不滿20萬，或者患病人數(shù)超過20萬，但合理預(yù)期的銷售收入無法收回研發(fā)成本。2013年8月實(shí)施的《罕用藥法案》修正案，將常見疾病的罕見臨床類型的治療藥物也納入可獲得罕用藥資格的范圍。

歐盟罕用藥資格只授予用來預(yù)防、診斷和治療危及生命、慢性消耗性疾病的藥品，并且該疾病在歐洲患病人數(shù)不超過萬分之五，或者如果沒有激勵(lì)措施，該藥品上市后的收入無法充分地回收其研發(fā)成本。除此之外，還應(yīng)該滿足以下條件：除了該藥品，目前還沒有令人滿意的預(yù)防、診斷和治療該疾病的藥品或方法，或者相比于現(xiàn)存的藥品或方法，該藥品對(duì)患者有顯著收益（具有臨床優(yōu)勢或?qū)颊哂酗@著的貢獻(xiàn)，如更好的治療指征、不同的作用機(jī)制、更高的安全性、更方便的給藥途徑以及更便宜的價(jià)格等）[3]。

典型國家或地區(qū)的罕用藥資格認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)見表1。

由表1可見，美國執(zhí)行了最寬松的標(biāo)準(zhǔn)，而歐盟則執(zhí)行了最嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。

表1 典型國家或地區(qū)的罕用藥資格認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 Orphan drug designation standards in typical countriesor regions

2.2 罕用藥資格的認(rèn)定程序

美國罕用藥資格的認(rèn)定部門是FDA的罕用藥開發(fā)辦公室（OOPD）。歐盟的罕用藥資格由EMA設(shè)立的罕用藥委員會(huì)（COMP）負(fù)責(zé)審評(píng)，并出具評(píng)估意見，但由歐盟委員會(huì)（EC）最終決定是否授予罕用藥資格。美國和歐盟的罕用藥資格認(rèn)定程序見圖2。

圖2 美國和歐盟的罕用藥資格認(rèn)定程序Fig 2 O rphan d rug designation procedure in USA and the EU

由圖2可見，歐盟對(duì)罕用藥資格的認(rèn)定程序更為復(fù)雜。除此之外，在審評(píng)的具體細(xì)節(jié)上，美國和歐盟也有較多區(qū)別，詳見表2。

表2 美國和歐盟的罕用藥資格認(rèn)定具體內(nèi)容比較Tab 2 Comparison of the specific contents of orphan drug designation in USA and the EU

由于歐盟在罕用藥的認(rèn)定上有嚴(yán)格的時(shí)限要求，因此從提交正式申請(qǐng)算起，整個(gè)罕用藥資格的認(rèn)定為120～180天。而美國對(duì)時(shí)限無明確要求，因此整個(gè)罕用藥的認(rèn)定為30～365天，其中有75%的認(rèn)定都是在90天內(nèi)完成的。隨著近年來申請(qǐng)數(shù)目的增加，F(xiàn)DA罕用藥認(rèn)定時(shí)限的目標(biāo)是將75%的申請(qǐng)控制在120天內(nèi)完成審核。截至2015年12月31日，F(xiàn)DA共收到5 561份申請(qǐng)，其中有3 612份申請(qǐng)獲得了罕用藥資格認(rèn)定，通過率為65%[4]；歐盟共收到2 385份申請(qǐng)，得到罕用藥資格的申請(qǐng)為1 596份，通過率為67%[5]。因此，從認(rèn)定的效率和通過率來說美國和歐盟的差別不大。雖然美國在提交申請(qǐng)前沒有專門的協(xié)助會(huì)議，但是在申請(qǐng)過程中FDA也會(huì)給申請(qǐng)人提供一些建議。

2.3 激勵(lì)措施

美國和歐盟的罕用藥研發(fā)激勵(lì)措施比較見表3。

表3 美國和歐盟的罕用藥研發(fā)激勵(lì)措施比較Tab 3 Com parison of the orphan drug incentivemeasures in USA and the EU

2.3.1 研發(fā)資助 美國的罕用藥研發(fā)資助：一是美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）提供的項(xiàng)目資助，傾向于罕用藥研發(fā)的基礎(chǔ)研究；二是一些公司合作伙伴組織（PPPs）提供的針對(duì)一些特定疾病的研究的資助，例如國際艾滋病疫苗倡議組織（IAVI）；三是OOPD辦公室的罕用藥研發(fā)項(xiàng)目，主要資助的是罕用藥的臨床研究，該項(xiàng)目1983年起實(shí)施以來，迄今已經(jīng)收到1 800多份申請(qǐng)，有600余項(xiàng)項(xiàng)目得到了資助，資助的項(xiàng)目中已經(jīng)有45個(gè)罕用藥獲得了上市批準(zhǔn)[6]。

EMA不直接對(duì)罕用藥的研發(fā)提供資助，由EC通過框架計(jì)劃對(duì)罕用藥的研發(fā)提供資金支持?！兜谄呖蚣苡?jì)劃（2007－2013）》（FP7）從2009年起將獲得罕用藥資格作為獲得資助的必要條件。FP7共投資6.2億歐元資助超過120個(gè)罕用藥研發(fā)項(xiàng)目，資助范圍包括罕用藥的基礎(chǔ)研究、臨床前研究和臨床研究，涵蓋各類罕見疾病。2014年，新的研究與創(chuàng)新框架計(jì)劃——“地平線2020”（Horizon 2020）正式啟動(dòng)，為期7年（2014－2020年）。2014－2015年，“地平線2020”已經(jīng)資助了腫瘤、呼吸、消化等方面共20余個(gè)罕用藥研發(fā)。

2.3.2 稅收減免 美國的罕用藥稅收減免用于臨床試驗(yàn)階段的支出，無論該罕用藥最終能否獲得上市許可都可享受減免。美國國會(huì)的技術(shù)評(píng)估辦公室（OTA）的研究表明，稅收減免可以將臨床研究成本至少降低24%，僅在Ⅲ期臨床階段，罕用藥的研發(fā)成本就是非罕用藥的1/2[7]。由于臨床試驗(yàn)是整個(gè)藥物研發(fā)過程中耗資最大的階段，因此稅收減免帶來的收益非常可觀，也成為很多醫(yī)藥企業(yè)是否繼續(xù)開展臨床研究的重要考量因素。

考慮到享受稅收減免的罕用藥最終不一定能夠獲得上市，資金不一定能得到最佳使用，故歐盟并未制定稅收減免政策，而是通過設(shè)立更長的市場獨(dú)占期來代替稅收減免。

2.3.3 費(fèi)用減免 美國的罕用藥費(fèi)用減免分為處方申請(qǐng)費(fèi)用、生產(chǎn)費(fèi)用和藥物確認(rèn)費(fèi)用。如果獲得罕用藥資格，處方藥申請(qǐng)費(fèi)是自動(dòng)豁免的。生產(chǎn)費(fèi)用和藥物確認(rèn)費(fèi)的減免則需要提交申請(qǐng)，減免的比例不固定。

歐盟的費(fèi)用減免需要提出申請(qǐng)，包括協(xié)議幫助費(fèi)用、初始和后續(xù)要求費(fèi)用，審批前的檢查費(fèi)用和首次上市申請(qǐng)費(fèi)用，減免的比例是固定的。

2006－2015年美國和歐盟的罕用藥的費(fèi)用減免總額均呈現(xiàn)逐年上漲的趨勢，詳見表4（數(shù)據(jù)來源于醫(yī)藥市場研究機(jī)構(gòu)Evaluate Pharma）。

表4 2006－2015年美國和歐盟罕用藥費(fèi)用減免總額Tab 4 Com parison of fee reduction of orphan drugs in USA and the EU during 2006-2015

2.3.4 協(xié)議幫助 美國和歐盟的協(xié)議幫助主要包括罕用藥資格的保持和罕用藥的批準(zhǔn)上市。協(xié)議幫助的方式是由申請(qǐng)人向OOPD或人用藥品委員會(huì)（CHMP）提出申請(qǐng)，并列出相關(guān)問題，由OOPD和CHMP給予解答以解決罕用藥在研發(fā)過程中有關(guān)問題，降低因研究設(shè)計(jì)不當(dāng)而導(dǎo)致的取消罕用藥資格和未通過上市批準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)。申請(qǐng)人可以申請(qǐng)協(xié)議幫助的次數(shù)沒有限制。協(xié)議幫助在幫助罕用藥上市方面發(fā)揮了積極的作用，截至2015年底，CHMP共完成了951份協(xié)議幫助，被批準(zhǔn)上市的罕用藥中，超過50%都接受過協(xié)議幫助。

2.3.5 SEMs額外激勵(lì) 歐盟從2005年（罕用藥的申請(qǐng)必須通過集中審批程序批準(zhǔn)）后開始對(duì)SEM s施行額外的罕用藥研發(fā)激勵(lì)政策。企業(yè)需要向EMA提交申請(qǐng)，由EMA審核確定其滿足SEMs的標(biāo)準(zhǔn)，才能享受此激勵(lì)。截至2015年底，歐盟已批準(zhǔn)上市的罕用藥中，有25個(gè)來自SEMs。

2.3.6 市場獨(dú)占 美國和歐盟分別給予罕用藥7年、10年的市場獨(dú)占期。如果該罕用適應(yīng)證可以用于兒科，并進(jìn)行了兒科臨床研究，則獨(dú)占期可以分別延長6個(gè)月、2年。同時(shí)，美國和歐盟也規(guī)定了喪失罕用藥資格的情況：某藥品比已上市的藥品更具有臨床優(yōu)越性（更有效、更安全或?qū)颊叩慕】蹈幸妫?；或獲得罕用藥獨(dú)占的藥品供應(yīng)不足，無法滿足需求；或獲得罕用藥獨(dú)占權(quán)的藥品持有人同意。

此外，歐盟還規(guī)定，當(dāng)罕用藥5年獨(dú)占期結(jié)束，如果有成員國通知EMA該藥品已經(jīng)不符合罕用藥資格的標(biāo)準(zhǔn)，則該罕用藥的市場獨(dú)占期將會(huì)被降為6年。

2.3.7 特殊審批 美國和歐盟的罕用藥特殊審批程序比較見表5。

表5 美國和歐盟的罕用藥特殊審批程序比較Tab 5 Com parison of special approval procedure of orphan drugs in USA and the EU

從表5可以看出，美國的加速審評(píng)和優(yōu)先審評(píng)與歐盟的條件審評(píng)和加速審評(píng)類似，而其他的審評(píng)程序美國和歐盟各有特色。申請(qǐng)人想要通過特殊審評(píng)程序獲得上市批準(zhǔn)必須向FDA或EMA提出申請(qǐng)。截至2015年9月底，F(xiàn)DA批準(zhǔn)罕用藥所需的平均時(shí)間為315天，非罕用藥為378天；EMA批準(zhǔn)罕用藥所需的平均時(shí)間為210天，非罕用藥為270天[8]。可見，罕用藥上市速度明顯要快于非罕用藥。

2.4 美國和歐盟在罕用藥研發(fā)激勵(lì)方面的合作

2.4.1 罕用藥資格申請(qǐng) 2007年，F(xiàn)DA和EMA合作引進(jìn)了罕用藥資格通用申請(qǐng)格式，激勵(lì)申請(qǐng)人在美國和歐盟并行提交申請(qǐng)。通用格式既包含了FDA和EMA的共同信息要求，也包含各機(jī)構(gòu)的單獨(dú)要求，申請(qǐng)人可以以通用格式同時(shí)在美國和歐盟提出申請(qǐng)。通用申請(qǐng)格式的引進(jìn)大大降低了申請(qǐng)人的行政成本，提高了申請(qǐng)效率。迄今為止，EMA的罕用藥資格申請(qǐng)有50%左右是并行提交到FDA的，有40%左右使用了通用申請(qǐng)格式。

2.4.2 年度報(bào)告 獲得罕用藥資格后，F(xiàn)DA要求14個(gè)月內(nèi)提交年度發(fā)展報(bào)告，此后每年提交1次直至獲得上市批準(zhǔn)。EMA也有提交年度發(fā)展報(bào)告的要求。2011年開始，美國和歐盟宣布接收通用模板的年度報(bào)告。年度報(bào)告的內(nèi)容主要包括研究計(jì)劃、已完成的研究工作、遇到的困難以及潛在的風(fēng)險(xiǎn)等。依據(jù)研究報(bào)告的內(nèi)容，F(xiàn)DA和EMA有權(quán)撤銷罕用藥資格。

2.4.3 協(xié)議幫助 FDA和EMA建立了并行的協(xié)議幫助程序。當(dāng)申請(qǐng)人獲得罕用藥資格后，可以同時(shí)向FDA和EMA申請(qǐng)協(xié)議幫助。同時(shí)FDA和EMA也可通過協(xié)商，對(duì)申請(qǐng)人同時(shí)開展協(xié)議幫助。

FDA和EMA的合作，也促進(jìn)了很多醫(yī)藥企業(yè)積極申請(qǐng)?jiān)诿绹蜌W盟同時(shí)獲得認(rèn)定和上市。截止到2015年底，歐盟獲得罕用藥資格的藥品中有53%同時(shí)在美國獲得了罕用藥資格，獲得上市的罕用藥中有49%同時(shí)在美國獲得了上市[9]。

3 美國和歐盟的罕用藥研發(fā)激勵(lì)效果比較

推出罕用藥激勵(lì)政策之后，美國和歐盟的罕用藥資格認(rèn)定情況和批準(zhǔn)上市情況見圖3（數(shù)據(jù)來源于FDA和EMA網(wǎng)站[4-5]），效果比較見表6（數(shù)據(jù)來源于Drug Discovery Today，其中V類別是解剖學(xué)治療學(xué)及化學(xué)分類系統(tǒng)代碼中的規(guī)定）。

圖3 美國和歐盟的罕用藥資格認(rèn)定和批準(zhǔn)上市情況Fig 3 Orphan drug designation and approval for listing in USA and the EU

3.1 罕用藥資格認(rèn)定數(shù)量及上市數(shù)量大幅增加

從圖3可以看出，美國和歐盟的罕用藥資格的認(rèn)定數(shù)量均呈現(xiàn)逐年上漲趨勢，且每年都有一定數(shù)量的罕用藥獲得上市，上市的罕用藥總量呈現(xiàn)平穩(wěn)增長。

從取得上市資格的罕用藥占獲得罕用藥資格的藥品的比例來看，美國為15.1%，歐盟為7.6%。雖然歐盟的罕用藥激勵(lì)政策比美國滯后17年左右，但是資格認(rèn)定的增長速度很快。但是資格認(rèn)定中獲得上市批準(zhǔn)的比例卻比美國低很多。如果以罕用藥上市的數(shù)量和比例作為衡量激勵(lì)政策作用的重要標(biāo)準(zhǔn)，則美國的激勵(lì)政策效果更為顯著。

3.2 中小型企業(yè)成為罕用藥研發(fā)的生力軍

由表6可見，在申請(qǐng)類型上美國和歐盟極為相似。提出罕用藥資格申請(qǐng)最多的公司集中在全球排名100以后的制藥公司。一些中小企業(yè)，特別是一些生物科技公司看準(zhǔn)了罕用藥研發(fā)激勵(lì)政策（特別是市場獨(dú)占政策）提供的資金支持和研發(fā)幫助，以罕用藥作為目標(biāo)市場，在此基礎(chǔ)上逐漸發(fā)展壯大，比如美國的BioMarin、Ae-gerion制藥公司，歐盟的Actelion制藥公司。

表6 美國和歐盟的罕用藥激勵(lì)政策的效果比較Tab 6 Comparison of incentive policy effects of orphan d rugs in USA and the EU

3.3 罕用藥研發(fā)投資涵蓋各類疾病領(lǐng)域

由表6可見，美國和歐盟申請(qǐng)數(shù)量排第1位的都是在研發(fā)投資上更容易回收的抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)藥物。同時(shí)，在其他治療領(lǐng)域上，美國和歐盟的罕用藥研發(fā)資本均有涉足。且在治療領(lǐng)域分類的申請(qǐng)排序上，美國和歐盟的差別也不大。

3.4 罕用藥研發(fā)已經(jīng)成為藥物創(chuàng)新和生物技術(shù)發(fā)展的主要方向

由表6可見，美國和歐盟的藥物類型，排名第1位的均為小分子制劑，第2位為生物制劑。近年來，隨著研發(fā)突破越來越困難，研發(fā)投資越來越多，很多制藥公司將研發(fā)戰(zhàn)略從常見病藥物轉(zhuǎn)移到罕用藥的研發(fā)上，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)成為罕用藥研發(fā)的主力。因此，美國近些年來批準(zhǔn)上市的罕用藥物占每年新化學(xué)藥物的1/3左右，占每年新生物藥物的2/3左右[10]。

4 美國和歐盟罕用藥研發(fā)激勵(lì)政策對(duì)我國的啟示

我國目前尚未建立類似于美國和歐盟的系統(tǒng)的罕用藥研發(fā)激勵(lì)政策。主要的有關(guān)罕用藥研發(fā)激勵(lì)的政策包括：《藥品注冊(cè)管理辦法》第45條規(guī)定對(duì)罕見病藥物可以進(jìn)行特殊審批；《新藥注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定》中提出，在必要情況下，罕見病藥物可以提出減少臨床受試人群或豁免臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)；《關(guān)于藥品注冊(cè)審評(píng)審批若干政策的公告》中提出對(duì)罕見病等疾病的創(chuàng)新藥注冊(cè)申請(qǐng)實(shí)行單獨(dú)排隊(duì)，加快審評(píng)審批。因此，目前我國罕用藥的研發(fā)激勵(lì)政策主要集中在特殊審評(píng)，與美國和歐盟的相關(guān)政策存在較大差距。

4.1 確定罕用藥研發(fā)激勵(lì)的相關(guān)立法

美國和歐盟罕用藥研發(fā)激勵(lì)的立法層級(jí)較高，都屬于立法委員會(huì)通過的法律。我國目前最高層級(jí)的與藥品相關(guān)的專門立法是《中華人民共和國藥品管理法》，但無專門的罕用藥研發(fā)激勵(lì)相關(guān)條款。涉及到罕用藥研發(fā)激勵(lì)的上述條款屬于部門規(guī)章或補(bǔ)充和說明，條款比較簡單，缺乏詳細(xì)具體的內(nèi)容。因此，我國首先需要解決的是罕用藥研發(fā)激勵(lì)的立法問題。筆者建議我國在《藥品管理法》中增加藥品研發(fā)激勵(lì)的相關(guān)條款，例如鼓勵(lì)和促進(jìn)罕用藥的研發(fā)，并由國家食品藥品監(jiān)督管理總局出臺(tái)詳細(xì)的政策解釋，完善《藥品注冊(cè)管理辦法》中關(guān)于罕用藥注冊(cè)的相關(guān)條款。

4.2 設(shè)立罕用藥的資格認(rèn)定

目前，我國的相關(guān)法規(guī)和文件中出現(xiàn)的都是“罕見病藥物”的表述，強(qiáng)調(diào)的是藥物所治療疾病的患病率，但是即使對(duì)罕見病也沒有作確切定義。因此，我國罕用藥的資格認(rèn)定首先應(yīng)該明確罕見疾病的定義。在罕用藥資格判定方面，除日本以外，其他國家都將無法收回投資作為可以獲得罕用藥資格的條件之一。很多創(chuàng)新藥物都會(huì)面臨上市后多年無法收回成本的尷尬境地，因此我國可以考慮將這類藥物納入罕用藥的范圍；同時(shí)，應(yīng)借鑒歐盟設(shè)立限制條件，例如加入針對(duì)一定危重程度的疾病、具有臨床優(yōu)越性等要求。此外，研究項(xiàng)目的可行性通過申請(qǐng)研發(fā)資助時(shí)加以審評(píng)，筆者認(rèn)為并非必要條件。是否被其他管理當(dāng)局拒絕授予罕用藥資格僅作為參考條件，因?yàn)槊總€(gè)國家和地區(qū)的罕見疾病并不相同。

筆者建議我國成立專門的罕用藥資格認(rèn)定機(jī)構(gòu)，對(duì)罕用藥資格進(jìn)行審評(píng)；確定罕用藥資格的認(rèn)定程序，并將罕用藥資格認(rèn)定程序作為罕用藥注冊(cè)批準(zhǔn)的前置程序；由于我國目前的藥品行政審批都有具體的時(shí)限要求，因此對(duì)罕用藥資格認(rèn)定也要設(shè)立具體的時(shí)限；此外，相關(guān)部門應(yīng)做好信息公開工作，及時(shí)在相關(guān)網(wǎng)站上對(duì)獲得罕用藥資格的藥品進(jìn)行公開，并接受社會(huì)監(jiān)督；年度發(fā)展報(bào)告應(yīng)該作為維持或撤銷罕用藥資格的必要條件。

4.3 完善罕用藥研發(fā)激勵(lì)具體措施

4.3.1 研發(fā)資助 我國每年投入大量的資金對(duì)新藥研發(fā)進(jìn)行資助，例如重大新藥創(chuàng)制、國家重點(diǎn)新產(chǎn)品計(jì)劃等。對(duì)罕用藥研發(fā)提供資金支持是研發(fā)激勵(lì)最直接的措施，建議我國設(shè)立罕用藥研發(fā)的專項(xiàng)資助，做到臨床與基礎(chǔ)研究并重。相關(guān)部門可以針對(duì)特定疾病設(shè)立專項(xiàng)，引導(dǎo)資本投入到市場不愿涉足的疾病領(lǐng)域中去。此外，獲得研發(fā)資助也需要經(jīng)過申請(qǐng)和篩選，使資金切實(shí)運(yùn)用到具有可行性的項(xiàng)目上。

4.3.2 費(fèi)用減免 相比于美國和歐盟，我國目前還未推行處方藥申報(bào)付費(fèi)制度，因此費(fèi)用減免在當(dāng)前意義不大，但是可以免除協(xié)議幫助費(fèi)用。

4.3.3 稅收減免 關(guān)于稅收減免，筆者建議采用歐盟的形式，可以不制定。第一由于稅收減免不是靠國家食品藥品監(jiān)督管理總局一個(gè)部門就可以決定的，這涉及到我國的稅務(wù)部門，會(huì)增加政策制定的難度；第二，獲得罕用藥資格的藥品不一定能夠獲得上市，如果沒有獲得上市，稅收減免的后果則是由政府來承擔(dān)的。

4.3.4 協(xié)議幫助 我國《藥品注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定》中明確提出，已獲準(zhǔn)實(shí)行特殊審批的注冊(cè)申請(qǐng)，原國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心應(yīng)建立與申請(qǐng)人溝通交流的工作機(jī)制，共同討論相關(guān)技術(shù)問題；申請(qǐng)人在完成某一階段臨床試驗(yàn)及總結(jié)評(píng)估后，可就下列問題向原國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心提出溝通交流申請(qǐng)：重大安全性問題、臨床試驗(yàn)方案和階段性臨床試驗(yàn)結(jié)果的總結(jié)與評(píng)價(jià)。這其實(shí)已經(jīng)是協(xié)議幫助的一部分了。我國可以借鑒美國和歐盟的經(jīng)驗(yàn)，在獲得罕用藥資格前，或者提交注冊(cè)前就建立起與國家食品藥品監(jiān)督管理總局的溝通，對(duì)罕用藥資格的認(rèn)定和上市都能提供科學(xué)的建議和幫助。

4.3.5 SEMs額外激勵(lì) 我國SEMs普遍存在創(chuàng)新能力薄弱和研發(fā)資金不足的情況。建議在研發(fā)資助、協(xié)議幫助方面對(duì)SEMs進(jìn)行一些傾斜。

4.3.6 市場獨(dú)占 給予罕用藥一定期限的市場獨(dú)占是罕用藥研發(fā)激勵(lì)的核心措施，也是最強(qiáng)有力的措施。前文所述的措施都是在罕用藥上市之前發(fā)揮作用的，而市場獨(dú)占則是罕用藥上市之后獲得的一定時(shí)期的市場壟斷，直接決定了罕用藥上市之后的利潤和預(yù)期回報(bào)，也是醫(yī)藥企業(yè)最重視的。市場獨(dú)占首先需要確定的是獨(dú)占期，要基于罕用藥研發(fā)成本和預(yù)期收益設(shè)定合理的期限。其次，建議參考?xì)W盟的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)獨(dú)占期進(jìn)行靈活處理，例如當(dāng)該藥品已經(jīng)不符合罕用藥的標(biāo)準(zhǔn)，或者銷售收入超過某一標(biāo)準(zhǔn)后取消或縮短獨(dú)占期。對(duì)于全新的罕用藥和“老藥新用”的罕用藥在獨(dú)占期的設(shè)定上也可以區(qū)別對(duì)待。最后，還要規(guī)定打破市場獨(dú)占的情況，從臨床優(yōu)越性、是否征求了獨(dú)占人的許可和市場供求角度來考慮。我國的新藥監(jiān)測期制度，規(guī)定獲得生產(chǎn)許可之日起2年之內(nèi)如果不生產(chǎn)，則取消監(jiān)測期。為了和此制度接軌，也可以設(shè)立2年不生產(chǎn)則取消市場獨(dú)占的規(guī)定。4.3.7 特殊審批 我國雖然已經(jīng)建立了罕用藥上市的特殊審批制度，但是具體程序還有待改善：一是設(shè)置多樣化的審批程序，根據(jù)不同情況設(shè)立不同的特殊審批程序；二是明確特殊審批需要滿足的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和要點(diǎn)，特別是上市終點(diǎn)指標(biāo)；三是明確特殊審批的藥品上市后的風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)價(jià)工作。同美國和歐盟一樣，特殊審批程序應(yīng)該是我國藥品注冊(cè)改革的一項(xiàng)重要內(nèi)容，不僅適用于罕用藥。

4.4 加強(qiáng)與其他國家的合作

目前，在罕用藥的資格認(rèn)定和研發(fā)激勵(lì)方面，美國與歐盟、日本已經(jīng)建立了合作關(guān)系。我國雖然短期之內(nèi)不太可能在資格申請(qǐng)、協(xié)議幫助、年度報(bào)告等方面和這些國家或地區(qū)馬上建立合作和聯(lián)系，但是可以做好國際合作的準(zhǔn)備，以利于促進(jìn)我國醫(yī)藥企業(yè)占據(jù)國際罕用藥市場。

綜上所述，我國應(yīng)該盡快確定罕用藥研發(fā)激勵(lì)的相關(guān)立法、設(shè)立罕用藥的資格認(rèn)定、從多方面入手完善罕用藥研發(fā)激勵(lì)具體措施，同時(shí)加強(qiáng)與其他國家在罕用藥資格認(rèn)定和研發(fā)激勵(lì)方面的合作。

[1]Gamm ie T，Lu CY，Babar ZU.Access to orphan drugs：a comprehensive review of legislations，regulationsand policies in 35 countries[J].PLoSOne，2015，10（10）：e0140002.

[2]Braun MM，F(xiàn)arag-El-Massah S，Xu K，etal.Emergency of orphan drugs in the United States：a quantitative assessmentof the first25 years[J].NatRev Drug Discov，2010，9（7）：519-522.

[3] Ogbah R，Associate L，Pharmalink G.Orphanmedicinal products：a European process overview[J].Regulatory Rapporteur，2015，12（2）：5-11.

[4] FDA.Search orphan drug designations and approvals [EB/OL].（2016-06-25）[2016-07-15].http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/index.cfm.

[5] EMA.Orphan medicines figures：2000-2015[EB/OL].（2016-03-03）[2016-07-06].http：//www.ema.europa. eu/docs/en_GB/document_library/Other/2015/04/ WC500185766.pdf.

[6] FDA.Orphan products grants program[EB/OL].（2016-01-13）[2016-07-16].http：//www.fda.gov/ForIndustry/ DevelopingProductsforRareDiseasesConditions/Whom to-ContactaboutOrphanProductDevelopment/default.htm.

[7] Fellows GK，Hollis A.Funding innovation for treatment for rare diseases：adopting a cost-based yardstick approach [J].Orphanet JRare Dis，2013，8（1）：180-185.

[8] Evaluate Pharma.Orphan drug report 2015[EB/OL].（2016-01-30）[2016-07-05].http：//info.evaluategroup. com/rs/607-YGS-364/images/EPOD15.pdf.

[9] MurakamiM.Matched analysis on orphan drug designations and approvals：cross regional analysis in the United States，the European Union，and Japan[J].Drug Discov Today，2016，21（4）：544-550.

[10] Galati F，BigliardiB.The unintended effectof the Orphan Drug Act on the adoption of open innovation[J].Sci Public Policy，2016，doi：10.1093/scipol/scw001.

Com parative Study and Enlightenment of the R&D Incentive Policies for Orphan Drugs in USA and the EU

YANG Li，TIAN Lijuan，LIN Lin（College of Business Adm inistration，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China）

OBJECTIVE：To provide references and suggestions for building and improving the R&D incentive policies for orphan drugs in China.METHODS：The R&D incentive policies for orphan drugs in USA and the EU were compared in aspects of its legislative history，incentivemeasures and effects.And suggestions for improving related policies in China were put forward.RESULTS&CONCLUSIONS：The R&D incentive policies for orphan drugs in USA and the EU respectively started from Orphan Drug Act in USA（1983）and Orphan Drug Management Specification in the EU（1999），then formed relatively complete system by continuous improvement.The USA and the EU showed differences in its certification standard，procedure and specific incentives [R&D funding，tax deduction，fee reduction，additional incentives for micro and small and medium enterprises（SMEs），market exclusivity and special approval procedure]，etc.In terms of fee reduction，for example，prescription application fee，production cost and drug confirmation fee were exempted in USA，while arrangement assist fee，initial and follow-up fee，checking fee before approval，initial listing type were reduced to a certain percentage in the EU.After developing incentive policies for orphan drugs，there is great increase in numbers of recognized qualifications and listing，SMEs have become new force in orphan drug R&D，R&D investment covers all types of diseases，orphan drug R&D are becoming themain direction of drug innovation and biotechnology development.China should determ ine the relevant legislation of R&D incentives for orphan drugs as soon as possible，set certification and improve specific measures of R&D incentives for orphan drugs from multiple aspects，while strengthen the cooperation w ith other countries in qualification and R&D incentives.

Orphan drug；Research and development incentive；USA；EU；Comparative；Research

R95

A

1001-0408（2017）16-2161-06

2016-10-12

2017-04-06）

（編輯：劉明偉）

國家社會(huì)科學(xué)基金項(xiàng)目（No.13CFX086）；遼寧省教育廳科學(xué)研究一般項(xiàng)目（No.W 2014119）；沈陽藥科大學(xué)中青年教師事業(yè)發(fā)展支持計(jì)劃

＊副教授，博士。研究方向：藥事法規(guī)與藥物政策。E-mail：yanglishanxi@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.16.01