李岳華 孟旭 周憲梁

100037中國醫(yī)學科學院 阜外醫(yī)院國家心臟病中心 北京協和醫(yī)學院高血壓中心

·薈萃分析·

妊娠相關血漿蛋白-A對急診胸痛患者診斷急性冠狀動脈綜合征價值的薈萃分析

李岳華 孟旭 周憲梁

100037中國醫(yī)學科學院 阜外醫(yī)院國家心臟病中心 北京協和醫(yī)學院高血壓中心

目的 分析妊娠相關血漿蛋白-A(PAPP-A)對急診胸痛患者急性冠狀動脈綜合征(ACS)的診斷意義。方法 檢索從2000年至2017年5月所有PUBMED，Embase及Cochrane Library數據庫的文獻，檢索關鍵詞：PAPP-A，僅限于英文文獻。根據納入排除標準，共6個研究(包括2081例參與者和528個事件)納入薈萃分析，使用固定、隨機效應模型提取比值比(OR)及95%可信區(qū)間(CI)以及曲線下面積(AUC)。采用敏感性分析探討異質性來源。結果 PAPP-A水平升高組對ACS的診斷意義明顯高于低水平組[OR：3.10(95%CI：2.08～4.60，P=0.000)，AUC：0.60(95%CI：0.57～0.63，P=0.001)。結論 PAPP-A水平的升高有助于急診胸痛患者ACS的診斷。

冠心??； 妊娠相關血漿蛋白A； 胸痛； 薈萃分析

Fund program：National Key Research and Development Plan of China(2016YFC1300100) ； CAMS Innovation Fund for Medical Sciences(CIFMS)(2016-I2M-1-002)

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)，有很高的發(fā)病率和病死率[1]，迅速并準確地診斷ACS并進行危險分層對于指導后續(xù)治療至關重要[2]。對于急診胸痛患者，病史采集，心電圖變化，以及心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)是明確臨床診斷的重要基礎，但是，即使在典型胸痛患者中，心電圖的敏感度僅有50%，cTnT只有在癥狀發(fā)作數小時以上才升高。這對于臨床早期診斷ACS仍是一種挑戰(zhàn)。故目前探索ACS相關的新的生物學標志物，對于明確胸痛患者的診斷及危險分層具有重要意義。

妊娠相關血漿蛋白-A(pregnancy-associated plasma protein -A，PAPP-A)，是一種新發(fā)現的基質金屬蛋白酶，其主要功能是裂解胰島素樣生長因子結合蛋白-4，從而釋放胰島素樣生長因子[3]?；A研究發(fā)現PAPP-A主要在不穩(wěn)定的斑塊中表達，而在穩(wěn)定的斑塊中卻少有表達[4]。臨床研究發(fā)現在cTnT陰性的胸痛患者中PAPP-A水平升高者，其心血管事件及死亡率明顯升高[5-6]。既往大量臨床研究及我們的薈萃分析亦發(fā)現PAPP-A水平的升高與冠心病患者的不良預后呈正相關[7-9]。但是目前關于PAPP-A與胸痛患者 ACS診斷的意義仍不確定，我們薈萃了所有關于胸痛患者PAPP-A 水平升高對于ACS的診斷的臨床研究，進一步評估其診斷準確性[6，10-14]。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索方法

本薈萃分析按照MOOSE(Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology)指南[15]。兩位作者檢索從2000年至2017年5月所有PUBMED，Embase及Cochrane Library數據庫的文獻。檢索的關鍵詞是：PAPP-A。檢索文獻僅限于英文文獻。

1.2 文獻納入標準

所有納入薈萃分析的標準如下：(1)納入的患者為急診胸痛患者；(2)提供最高或者最低水平的血清PAPP-A，或者PAPP-A的界值；(3)提供比值比(odds ratio，OR)和其95%可信區(qū)間(confidence intervals，CIs)或者提供曲線下面積(area under the curve，AUC)的數值；(4)已經發(fā)表的文獻。排除標準：動物實驗、基礎實驗、研究終點不符合本薈萃分析以及綜述。

主要終點：ACS的診斷包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死、猝死。

1.3 資料提取

兩位作者分別提取數據，如果有分歧，則通過小組討論來解決。提取的數據包括：第一作者姓名、發(fā)表時間、樣本量、事件數目、男性比例、平均年齡、PAPP-A的檢測方法、終點事件、OR值及95%CI、AUC值。

1.4 統(tǒng)計學方法

薈萃分析合并選擇固定效應模型，以OR值為總的效應指標，如果存在明顯的異質性，則選擇隨機效應模型。用CochranQ方法，I2和P值來評估異質性。I2>50%可認為各研究存在明顯的異質性。用敏感性分析(逐一刪除每項研究觀察其對主要重點及異質性的影響)來分析異質性來源[16]。采用漏斗圖及Begg和Egger提出的秩相關法或線性回歸法進行發(fā)表偏倚的識別和評估[17]。所有統(tǒng)計學指標均為雙側，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。所有數據均通過Stata 10.0軟件(10.0 version，Stata Corporation，TX，USA)進行統(tǒng)計學處理與分析。

2 結果

2.1 檢索結果

通過檢索PUBMED，Embase及Cochrane Library數據庫，共檢索到1 866篇文獻。首先根據排除標準，排除了1 840篇。剩余20篇文獻我們進行了詳細閱讀，進一步排除了8篇，原因如下：研究納入的人群非急診胸痛患者(1篇)，未提供RR、95%CI或者AUC(4篇)，研究的終點非ACS的診斷(5篇)。最終，6個研究(包括2 081例參與者和528個事件)納入薈萃分析[6，10-14]。

2.2 納入研究的基本特征

所有納入的研究的特點列入表1中。2個研究來自美國[13-14]，4個研究來自歐洲[6，10-12]。研究的樣本量59～664例；平均年齡57～64歲；男性的比例48%～78%，PAPP-A的檢測，2項研究采用了DSL 公司的ELLISA試劑盒[13-14]，另4項研究采用了其他試劑盒[6，10-12]。

2.3 薈萃分析結果

血清PAPP-A水平較高組與水平低組相比，其對ACS的診斷的OR：3.10(95%CI：2.08～4.60，P=0.000；I2= 49.5%，異質性P= 0.114)(圖1)，AUC：0.60(95%CI：0.57～0.63，P=0.000；I2=61.6%，異質性P=0.05)(圖2)。

敏感性分析提示：剔除每項研究，對總體OR水平及ROC水平沒有統(tǒng)計學意義的影響(表2)。

發(fā)表偏倚：Begger′s漏斗圖提示無明顯發(fā)表偏倚，采用Begg和Egger提出的秩相關法或線性回歸法提示不存在明顯發(fā)表偏倚。Begger′s檢驗z=1.36，P=0.31，Egger′s檢驗t=1.94，P=0.19。

表1 納入文獻的特點

ACS：急性冠狀動脈綜合征；DSL ELISA：DSL 酶聯免疫試劑盒

表2 分別對PAPP-A與ACS診斷的OR以及AUC的敏感性分析

Pa：異質性統(tǒng)計學意義；Pb：效應量統(tǒng)計學意義；PAPP-A：妊娠相關血漿蛋白A；ACS：急性冠狀動脈綜合征

圖1 PAPP-A水平升高與ACS診斷相關的森林圖(效應值：OR)

圖2 PAPP-A水平升高與ACS診斷相關的森林圖(AUC)

3 討論

本薈萃分析發(fā)現血清PAPP-A水平的升高與ACS的風險相關，并有助于胸痛患者ACS的診斷。

20世紀，PAPP-A主要用于唐氏綜合征的篩查，并由此命名[18]。但是，其生物學特征在很長一段時間不明確，1999年，Lawrence等[19]首次從人成纖維細胞的培養(yǎng)基中提取成功，并確定其為定向裂解胰島素樣生長因子結合蛋白的蛋白酶。研究發(fā)現PAPP-A參與動脈粥樣硬化的進展。PAPP-A基因敲除的動脈粥樣硬化模型的小鼠喂以高脂飲食其動脈粥樣硬化程度僅停留在初級的泡沫細胞階段，反之，在動脈粥樣硬化模型的小鼠中轉基因過度表達PAPP-A則會加速動脈粥樣硬化的進展，表現出斑塊面積的增大及數目的增多[20]。此外，PAPP-A基因敲除的動物模型可以抵抗平滑肌在動脈粥樣硬化的中期中膜平滑肌細胞的增生和遷移，從而減慢動脈粥樣硬化的進展[21]。 臨床研究發(fā)現，PAPP-A是ACS早期、敏感和特異的標志物[22]。PAPP-A在ST段抬高型及非ST段抬高型心肌梗死的患者中水平均有升高，即使在cTnI陰性的ACS患者中PAPP-A水平仍有升高，且與不良預后相關[5]。此外研究還發(fā)現PAPP-A是心臟相關胸痛的特異標志物，而在非心臟相關的胸痛患者中水平沒有明顯升高[23]。關于PAPP-A對ACS診斷的特異性，研究發(fā)現其特異性高達95.5%，其陽性預測率為95.7%，其陰性預測率為45.7%[11]。我們薈萃了所有PAPP-A與ACS診斷相關的臨床試驗，發(fā)現PAPP-A水平的升高與ACS相關(OR：3.10)[6，10-14]。此外，我們還運用AUC來定量判斷PAPP-A對ACS診斷的準確性。AUC水平越高，越接近1，說明其敏感性和特異性越高，本薈萃分析發(fā)現PAPP-A對ACS診斷的AUC為0.60，說明PAPP-A的檢測有助于ACS的診斷。

分析發(fā)現剔除每項研究對總體研究結果無明顯影響，進一步說明PAPP-A是診斷急性冠狀動脈綜合征的敏感性指標。

本薈萃分析仍有許多不足之處。第一，雖然我們提取多因素校正的RR值，但是仍有許多未校正的因素存在，可能成為混雜因素導致結果有差異。第二，薈萃分析的結果存在異質性。雖然敏感性分析強調逐一剔除每項研究對薈萃分析主要結果沒有影響，但PAPP-A在診斷ACS方面仍需要大量研究來進一步驗證。第三，由于所欲納入的研究測量PAPP-A的方法不一致，我們無法給出PAPP-A診斷ACS的界值。最后，發(fā)表偏倚可能影響結論，但是我們并未發(fā)現有明顯統(tǒng)計學意義的發(fā)表偏倚。

利益沖突：無

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(本文編輯：周白瑜)

A meta-analysis of the value of pregnancy-associated plasma protein-A in diagnosis of acute coronary syndrome for patients with chest pain

LiYuehua，MengXu，ZhouXianliang

DepartmentofCardiology，StateKeyLaboratoryofCardiovascularDisease，FuwaiHospital，NationalCenterforCardiovascularDiseases，ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege，Beijing100037，China

Correspondingauthor:XianliangZhou；Email:zhouxianliang0326@hotmial.com

Objective To evaluate the pregnancy-associated plasma protein-A(PAPP-A) in diagnosis of acute coronary syndrome(ACS) for patients with acute chest pain in emergency room. Methods We retrieved literatures from June 2000 to May 2017 all PUBMED，Embase and Cochrane Library database，with search keyword PAPP-A and limited to the English literature.A total of 6 studies were enrolled，including 2 081 participants and 528 events based on inclusion and exclusion criteria.Random or fixed effect models were used to extract odds ratio(ORs) and their 95% confidence intervals(CIs).Sensitivity analysis was performed to explore the potential sources of heterogeneity. Results Elevated serum PAPP-A was associated with the risk of ACS :OR：3.01(95%CI:2.08-4.60，P= 0.000)，AUC：0.60 (95%CI:0.57～0.63，P= 0.001). Conclusions Elevated serum PAPP-A is helpful for diagnosis of ACS in patients with acute chest pain in emergency room.

Coronary heart disease； Pregnancy-associated plasma protein-A； Chest pain；Meta-analysis

周憲梁，電子信箱： zhouxianliang0326@hotmial.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.03.011

國家重點研發(fā)項目(2016YFC1300100)；中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程經費資助項目(2016-I2M-1-002)

2017-03- 15)