喬華 李國民 何勝虎 李益民 李穗吉

213200 常州，江蘇大學(xué)附屬金壇醫(yī)院心內(nèi)科(喬華、李穗吉)，重癥醫(yī)學(xué)科(李國民)；219100 揚(yáng)州，江蘇省蘇北人民醫(yī)院心內(nèi)科(何勝虎)；210029 南京市胸科醫(yī)院心內(nèi)科(李益民)

·臨床研究·

糖類抗原125對急性心力衰竭診斷及臨床預(yù)后的預(yù)測作用

喬華 李國民 何勝虎 李益民 李穗吉

213200 常州，江蘇大學(xué)附屬金壇醫(yī)院心內(nèi)科(喬華、李穗吉)，重癥醫(yī)學(xué)科(李國民)；219100 揚(yáng)州，江蘇省蘇北人民醫(yī)院心內(nèi)科(何勝虎)；210029 南京市胸科醫(yī)院心內(nèi)科(李益民)

目的 探討血清糖類抗原125(CA125)在診斷急性心力衰竭及判斷其臨床預(yù)后中的價(jià)值。方法 選取2015年8月至2016年8月在江蘇大學(xué)附屬金壇醫(yī)院和江蘇省蘇北人民醫(yī)院心內(nèi)科就診的173例急性心力衰竭患者，按照紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)分為心功能Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)組，同時(shí)選取50名健康體檢者作為對照組。比較各組的N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和CA125水平，分別與超聲心動(dòng)圖參數(shù)做相關(guān)性分析，觀察各組患者住院期間死亡率。結(jié)果 與對照組相比，急性心力衰竭患者的NT-proBNP、hs-CRP和CA125水平均顯著升高，并且隨著NYHA心功能分級(jí)的增高而升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。CA125、hs-CRP、左心室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)水平與NT-proBNP呈正相關(guān)(r=0.401、0.316、0.445，均為P<0.01)，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)與NT-proBNP呈負(fù)相關(guān)(r=-0.642，P<0.01)。結(jié)論 急性心力衰竭患者的CA125水平升高，可作為診斷心力衰竭的重要指標(biāo)，且對于預(yù)測臨床預(yù)后具有重要意義。

血清糖類抗原125； 急性心力衰竭； 左心室射血分?jǐn)?shù)； 預(yù)后

急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)是指急性發(fā)作或加重的左心功能異常所致的心肌收縮力降低、心臟負(fù)荷加重，造成急性心排血量驟降、肺循環(huán)壓力升高、周圍循環(huán)阻力增加，引起肺循環(huán)充血而出現(xiàn)急性肺瘀血、肺水腫并可伴組織、器官灌注不足和心原性休克的臨床綜合征，以左心衰竭最為常見，具有較高的致殘率和致死率[1]。腫瘤標(biāo)志物糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)，是一種高分子糖蛋白，相對分子質(zhì)量200～1000，通常來源于子宮內(nèi)膜、腹膜和卵巢。最早應(yīng)用于診斷卵巢癌、胰腺癌和肺癌，隨后在非腫瘤性漿膜腔積液患者中，也發(fā)現(xiàn)其有所升高。最近研究表明，在心力衰竭(HF)患者中CA125水平也有所升高，且其升高的水平與心功能惡化的程度呈正相關(guān)[2]。因此，也可作為反映心功能的一項(xiàng)指標(biāo)。本研究通過測定AHF患者CA125 水平，并分析其與N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、彩色超聲心動(dòng)圖參數(shù)及住院期間死亡率的相關(guān)性，探討CA125水平在AHF患者的診斷和預(yù)后判斷中的臨床價(jià)值。

1 對象和方法

1.1 一般資料

選取2015年8月至2016年8月于江蘇大學(xué)附屬金壇醫(yī)院和江蘇省蘇北人民醫(yī)院心內(nèi)科就診的173例AHF患者，其中男性96例，女性77例；年齡40～80歲，平均(62.0±8.5)歲；其中冠心病93例，擴(kuò)張型心肌病45例，高血壓性心臟病24例，糖尿病性心肌病6例，酒精性心肌病5例。所有入選患者均符合美國Framingham(AHA)心力衰竭和歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)《急性心力衰竭診斷與治療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)：有確診的心臟基礎(chǔ)疾?。蛔笮氖疑溲?jǐn)?shù)(LVEF)<30%。按紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)分為心功能Ⅲ和Ⅳ級(jí)。排除心臟瓣膜病、肺炎、肺栓塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、肝腎功能衰竭、自身免疫性疾病、惡性腫瘤及其他原因?qū)е碌暮粑щy。對照組為同期江蘇大學(xué)附屬金壇醫(yī)院和江蘇省蘇北人民醫(yī)院的50名健康體檢者，其中男性30例，女性20例；年齡42～75 歲，平均(60.0±8.0)歲。

1.2 研究方法

所有對象于入院第2天清晨空腹8 h以上采靜脈血，應(yīng)用美國ROCHE公司Elecsy2010全自動(dòng)免疫分析儀，采用雙向側(cè)流免疫法測定NT-proBNP；應(yīng)用德國DadeBehing BNⅡ特種蛋白分析儀，采用散射免疫比濁法定量測定hs-CRP；采用德國羅氏Cobase601全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫儀及配套試劑檢測CA125；采用荷蘭飛利浦IE33型彩色多普勒超聲診斷儀，記錄兩組的LVEF和左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 AHF組與對照組相關(guān)指標(biāo)比較

AHF組的CA125、NT-proBNP、hs-CRP水平以及LVEDD值顯著高于對照組，LVEF顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.01)，見表1。隨著HF分級(jí)升高，CA125、hs-CRP、NT-proBNP和LVEDD水平明顯增加，LVEF明顯下降，住院期間死亡率升高，見表2。

2.2 CA125與AHF指標(biāo)相關(guān)性分析及ROC曲線的繪制

相關(guān)分析顯示，CA125、hs-CRP、LVEDD與NT-proBNP正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=0.401、0.316、0.445，P均<0.01)；LVEF與NT-proBNP呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=-0.642，P<0.01)。

表1 兩組CA125、NT-proBNP、hs-CRP水平及超聲心動(dòng)參數(shù)比較

表2 AHF患者檢測指標(biāo)、超聲心動(dòng)參數(shù)和住院期間死亡率比較

以心功能正常與否，繪制CA125的ROC曲線，提示AUC為0.754(P<0.01)，最佳臨界值為21.985(敏感度：74%，特異度：66%)，見圖1。

圖1 CA125對AHF診斷的ROC曲線

3 討論

HF是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈伴或不伴射血能力受損而出現(xiàn)的一組復(fù)雜的臨床綜合征。大量研究發(fā)現(xiàn)，慢性HF患者急性加重期血NT-proBNP明顯升高，且隨患者心功能分級(jí)的惡化，NT-proBNP逐級(jí)增高[3]，其主要是由于左心室的心肌細(xì)胞受到升高的容量負(fù)荷和壓力負(fù)荷的刺激而分泌[4]，目前研究表明對臨床不易發(fā)現(xiàn)的無癥狀A(yù)HF及早期HF診斷更加具有意義[5]。還可根據(jù)其水平梯度用于判斷HF的嚴(yán)重程度，也可作為評價(jià)預(yù)后的重要指標(biāo)，NT-proBNP不高，即可排除HF。CRP通常出現(xiàn)在機(jī)體創(chuàng)傷、感染等應(yīng)激狀態(tài)下，因而常成為炎癥和組織損傷程度的標(biāo)志。大量hs-CRP可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、心肌缺血缺氧等，因此可加重動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，激活凝血系統(tǒng)、加速血栓形成，導(dǎo)致心功能的惡化[6]。由hs-CRP介導(dǎo)的炎性反應(yīng)是誘發(fā)或加重HF的重要環(huán)節(jié)[7]，檢測hs-CRP水平對全面評估HF患者的危險(xiǎn)程度、判斷療效及預(yù)后有著重要的臨床價(jià)值，與動(dòng)脈硬化的發(fā)生、嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)，且與NYHA心功能分級(jí)及死亡率具有相關(guān)性[8]。

2007年Nunez等[9]首次發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，AHF患者CA125水平增高了7倍。近年來也有相關(guān)研究表明血清CA125水平與HF嚴(yán)重程度密切相關(guān)[10-11]，然而其具體機(jī)制尚不明確，推測可能在HF形成過程中由于左室充盈壓增高及腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-6 和IL-10等細(xì)胞因子的刺激作用，促使間皮細(xì)胞產(chǎn)生CA125。也有研究認(rèn)為液體潴留刺激漿膜可能激發(fā)間皮細(xì)胞產(chǎn)生CA125，也有可能與體內(nèi)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)有關(guān)[12]。AHF患者血清中CA125出現(xiàn)高表達(dá)與機(jī)械壓力和炎癥刺激密切相關(guān)，且以后者為主[13]，Núez等[14]的研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物治療可以改善AHF患者的抗炎效果，從而提高AHF患者的存活率，再次證明CA125是一種炎癥相關(guān)標(biāo)志物。CA125同樣能夠評估AHF患者的病死率，2010年Núez等[15]在對HF患者6個(gè)月的隨訪中證實(shí)，CA125是病死率的獨(dú)立預(yù)測因子。CA125與炎癥因子hs-CRP 、B型利鈉肽或其前體NT-proBNP顯著相關(guān)，無論是慢性穩(wěn)定性HF還是急性失代償HF，無論是射血分?jǐn)?shù)減少的還是保留的，無論是輕、中度還是中、重度的HF，均有研究證實(shí)[16-18]。一系列的證據(jù)還表明其與臨床癥狀、血流動(dòng)力學(xué)或超聲心動(dòng)圖心功能參數(shù)具有相關(guān)性[19-20]。在本研究中，顯示不同NYHA分級(jí)患者的NT-proBNP、hs-CRP、CA125水平均明顯高于健康對照組，NYHA Ⅳ級(jí)組的血清NT-proBNP、 hs-CRP和血漿CA125水平均明顯高于NYHA Ⅲ級(jí)組；CA125與NT-proBNP、hs-CRP水平呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)，CA125水平越高，心功能越差，住院期間死亡率越高，與既往研究結(jié)果一致。因此表明，血清CA125的水平在某種程度上是獨(dú)立于BNP、生化指標(biāo)和超聲心動(dòng)圖的有助于評價(jià)AHF的一種新指標(biāo)。

綜上所述，CA125在AHF患者中表達(dá)水平明顯升高，且隨著HF程度的加重而進(jìn)一步升高，患者死亡率亦明顯升高。提示CA125可作為判斷AHF患者病情危重程度和預(yù)后的重要指標(biāo)。當(dāng)然CA125仍有一些不足之處，如它的特異性不高，且臨床上AHF患者多合并感染、臟器功能衰竭等，如何準(zhǔn)確應(yīng)用于AHF的診斷與病情的評估尚存在不確定性，且還存在一定的爭議，因此有待今后更大規(guī)模的基礎(chǔ)與臨床研究來解決。

利益沖突：無

[1] 曾學(xué)寨，劉德平.2016年歐洲心臟病協(xié)會(huì)心力衰竭指南解讀[J].中國心血管雜志，2016，21(5)：355-358.DOI：10.3969j.issn.1007-5410.2016.05.004.

Zeng XZ，Liu DP.Interpretation of 2016 ESC guideline for the diagnosis and the treatment of chronic heart failure[J].Chin J Cardiovasc Med，2016，21(5)：355-358.DOI：10.3969j.issn.1007-5410.2016.05.004.

[2] D′ Aloia A，F(xiàn)aggiano P，Aurigemma G，et al.Serum levels of carbohydrate antigen 125 in patients with chronic heart failure：relation to clinical severity，hemodynamic and Doppler echocardiographic abnormalities，and short-term prognosis[J].Am Coll Cardiol，2003，41(10)：1805-1811．

[3] Passeri E，Rigolini R，Costa E，et al.Serum NT-proBNP levels are not related to vitamin D status in young patients with congenital heart defects [J].Dis Markers，2016，2016：3970284.DOI：10.1155/2016/3970284.

[4] Frydland M，Kjaergaard J，Erlinge D，et al.Usefulness of serum B-type natriuretic peptide levels in comatose patients resuscitated from out of hospital cardiac arrest to predict outcome [J].Am J Cardiol，2016，118(7)：998-1005.DOI：10.1016/j.amj card.2016.07.006.

[5] Wang F，Song Y，Jiang Y，et al.Associations among periostin gene polymorphisms，clinical parameters and heart failure：a case-control study in 1104 Chinese individuals[J].J Cardiovas Med(Hagerstown)，2011，12(7)：469-474.DOI：10.2459/JCM.0b013e328347e48c.

[6] Pollesello P，Papp Z.The cardioprotective effects of levosimendan：preclinical and clinical evidence [J].J Cardiovasc Pharmcol，2007，50(3)：257-263.DOI：10.1097/FJC.0b013e3180986230.

[7] Vizzardi E，D′ Aloia A，Pezzali N，et al.Long-term prognostic value of CA125 serum levels in mild to moderate heart failure patients [J].J Card Fail，2012，18(1)：68-73.DOI：10.1016/j.cardfail.2011.09.012.

[8] 姚春梅，郭聲君，胡駿，等.血清糖類抗原125水平對慢性心衰患者的輔助診斷價(jià)值[J].心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2016，25(3)：262-264.DOI：10.3969/j.issn.1008-0074.2016.03.08.

Yao CM，Guo SJ，Hu J，et al.Assistant diagnostic value of serum CA125 level for chronic congestive heart failure [J].Chin Journal Cardiovasc Rehabil Med，2016，25(3)：262-264.DOI：10.3969/j.issn.1008-0074.2016.03.08.

[9] Nunez J，Núez E，Consuegra L，et al.Carbohydrate antigen 125：an emerging prognostic risk factor in acute heart failure[J].Heart，2007，93(6)：716-721.DOI：10.1136/hrt.2006.096016.

[10] Yilmaz MB，Nikolaou M，Cohen Solal A.Tumour biomarkers in heart failure：is there a role for CA125? [J].Eur J Heart Fail，2011，13(6)：579-583.DOI：10.1093/eurjhf/hfr022.

[11] Vizzardi E，D′Aloia A，Cumis A，et al.Carbohydrate antigen 125：a new biomarker in heart failure [J].Cardiol Rev，2013，21(1)：23-26.DOI：10.1097/CRD.0b013e318265f58f.

[12] Ordu S，Ozhan H，Aemdar R，et al.Carbohydrate antigen-125 and N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels：compared in heart-failure prognostication [J].Tex Heart Inst J，2012，39(1)：30-35.

[13] Huang F，Chen J，Liu Y，et al.New mechanism of elevated CA125 in heart failure：the mechanical stress and inflammatory stimuli initiate CA125 synthesis [J].Med Hypotheses，2012，79(3)：381-383.DOI：10.1016/j.mehy.2012.05.042.

[16] Hung CL，Hung TC，Liu CC，et al.Relation of carbohydrate antigen-125 to left atrial remodeling and its prognostic usefulness in patients with heart failure and preserved left ventricular ejection fraction in women [J].Am J Cardiol，2012，110(7)：993-1000.DOI：10.1016/j.amjcard.2012.05.030.

[17] Mansour IN，Napan S，Tarek Alahdab M，et al.Carbohydrate antigen 125 predicts long-term mortality in African American patients with acute decompensated heart failure [J].Congest Heart Fail，2010，16(1)：15-20.DOI：10.1111/j.1751-7133.2009.00110.x.

[18] Vizzardi E，D′ Aloia A，Pezzali N，et al． Long-term prognostic value of CA 125 serum levels in mild to moderate heart failure patients [J].J Card Fail，2012，18(1)：68-73.DOI：10.1016/j.cardfail.2011.09.012.

[19] Ordu S，Ozhan H，Alemdar R，et al.Carbohydrate antigen-125 and N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels：compared in heartfailure prognostication [J].Tex Heart Inst J，2012，39(1)：30-35.

[20] Antonini-Canterin F，Popescu BA，Popescu AC，et al.Heart failure in patients with aortic stenosis：clinical and prognostic significance of carbohydrate antigen 125 and brain natriuretic peptide measurement [J].Int J Cardiol，2008，128(3)：406-412.

(本文編輯：譚瀟)

Role of carbohydrate antigen 125 on the diagnosis and prognosis of acute heart failure

QiaoHua，LiGuomin，HeShenghu，LiYimin，LiSuiji

DepartmentofCardiology，JintanHospitalAffiliatedtoJiangsuUniversity，Changzhou213200，China(QiaoH，LiSJ);IntensiveCareUnit，JintanHospitalAffiliatedtoJiangsuUniversity，Changzhou213200，China(LiGM);DepartmentofCardiology，JiangsuProvinceSubeiPeople′sHospital，Yangzhou219100，China(HeSH);DepartmentofCardiology，NanjingThoracicHospital，Nanjing210029，China(LiYM)

Correspondingauthor：HeShenghu，Email：sbhsh@medmail.com

Objective To investigate the value of serum carbohydrate antigen 125(CA125)in the diagnosis of acute heart failure and its clinical prognosis. Methods From August 2015 to August 2016，173 patients with acute heart failure in the Department of Cardiology of Jintan Hospital Affiliated to Jiangsu University and Jiangsu Province Subei People′s Hospital were enrolled in this study.According to the New York Heart Association(NYHA)classification，they were divided into NYHA class Ⅲ or class Ⅳ group.Fifty healthy subjects were selected as the control group as well.The blood levels of N-terminal pro B-type natriuretic peptide(NT-proBNP)，high-sensitivity C-reactive protein(hs-CRP)and CA125 in each group were measured and compared，correlation analysis with parameters of echocardiography and the mortality rate of patients in each group were observed. Results Compared with the control group，the levels of BNP，hs-CRP and CA125 were significantly increased in patients with acute heart failure，and gradually increased with the increase of NYHA heart function classification.The difference was statistically significant(P<0.01).CA125 and hs-CRP levels and left ventricular end diastolic diameter(LVEDD)were positively correlated with NT-proBNP(r=0.401，0.316，0.445，allP<0.01)，left ventricular ejection fraction(LVEF)was negatively correlated with NT-proBNP(r=-0.642，P<0.01). Conclusions CA125 levels is elevated in patients with acute heart failure and can be used as an important index in the diagnosis of heart failure and for prediction of the clinical prognosis.

Serum carbohydrate antigen 125； Acute heart failure； Left ventricular ejection fraction； Prognosis

何勝虎，電子信箱：sbhsh@medmail.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.03.005

2017-02-17)