海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會老年醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會

·專家共識·

75歲以上老年抗栓治療專家共識

海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會老年醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會

栓塞，治療性； 老年人，75以上； 診療準(zhǔn)則

75歲以上(≥75歲)老年人是心血管疾病的高發(fā)人群，且隨著年齡增長，發(fā)病率呈顯著增加趨勢。 約1/3罹患心肌梗死和2/3因心肌梗死死亡的患者超過75歲。制訂《75歲以上老年抗栓治療專家共識》，旨在通過總結(jié)臨床研究結(jié)果并引入新的出血風(fēng)險評分系統(tǒng)，提出適合我國75歲以上高齡患者的評價體系和抗栓建議。

1 高齡患者隨年齡增長的病理生理變化

動脈粥樣硬化、血管病理和凝血因子均隨年齡增加而變化。高齡患者纖維蛋白原、凝血因子Ⅶ和凝血因子Ⅷ等水平均顯著升高[1]，同時血漿黏稠度增加，形成易栓基礎(chǔ)。另外，血管壁淀粉樣變是高齡患者出血風(fēng)險增加的重要影響因素。

老年人肝血流減少、結(jié)構(gòu)改變均會導(dǎo)致細(xì)胞色素P450酶的1、2C4和2D6活性下降[2]。高齡患者腎血流減少，腎小球?yàn)V過率下降，均會導(dǎo)致抗栓藥物排出減少。高齡患者腎功能評估不能僅依靠血肌酐水平，而應(yīng)計(jì)算腎小球?yàn)V過率[3]；否則會高估腎功能，導(dǎo)致藥物過量或蓄積。

高齡患者臟器功能衰退，藥物吸收、分布、代謝和排泄均出現(xiàn)相應(yīng)變化。肝腎功能減退導(dǎo)致藥物經(jīng)肝代謝能力下降、腎排泄減少，從而使藥物半衰期延長，發(fā)生藥物蓄積，是影響高齡患者藥物應(yīng)用的重要因素。同時，血漿蛋白水平明顯降低，藥物的蛋白結(jié)合率下降，游離藥物濃度增加，也易導(dǎo)致藥物蓄積。

2 抗血小板治療

2.1 口服抗血小板藥物

阿司匹林(Aspirin)：阿司匹林是不可逆的血小板環(huán)氧化酶-1抑制劑。心血管風(fēng)險評估是阿司匹林用于冠心病一級預(yù)防的前提。薈萃分析顯示，無論低?；颊叩囊患夘A(yù)防研究還是高?；颊叩亩夘A(yù)防研究，低劑量阿司匹林治療均存在年齡相關(guān)的獲益。阿司匹林一級預(yù)防中，降低非致命性心肌梗死發(fā)生率是不良心血管事件減少的主要因素。日本一項(xiàng)大規(guī)模研究入選了14 464例60～85歲具有心血管危險因素的老年患者，一級預(yù)防中應(yīng)用阿司匹林可使心肌梗死或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)發(fā)生率下降50%，但同時也使顱內(nèi)出血發(fā)生率明顯增加[4]。2016年，美國預(yù)防服務(wù)工作組(USPSTF)發(fā)表聲明指出：在年齡≥70歲的人群中進(jìn)行冠心病一級預(yù)防時，尚無足夠證據(jù)評估阿司匹林的利弊。因此，從安全方面考慮，在75歲以上人群中，不推薦阿司匹林用于冠心病的一級預(yù)防[5]。

阿司匹林是動脈粥樣硬化性心血管疾病的治療和長期二級預(yù)防的基石，目前尚無新藥可以撼動。年齡是冠狀動脈病變和缺血性腦卒中的獨(dú)立預(yù)測因素，在冠心病二級預(yù)防中，阿司匹林的獲益與一級預(yù)防相似。年齡同時也是出血性腦卒中以及嚴(yán)重出血的重要預(yù)測因素。高齡患者中，阿司匹林引起的出血風(fēng)險是非高齡患者的2～3倍。75歲以上患者上消化道出血風(fēng)險顯著增加，既往有胃腸道不適、長期服用非甾體抗炎藥物是重要影響因素[6]。

專家共識推薦：

Ⅰ：在75歲以上人群中，從安全性考慮，不推薦阿司匹林作為冠心病的一級預(yù)防用藥

Ⅱ：在具有明顯動脈粥樣硬化性血栓性疾病的患者中，除存在過敏、活動性出血、既往顱內(nèi)出血外，推薦使用小劑量阿司匹林，推薦劑量為75～100 mg每日1次，繼續(xù)增加劑量會增加消化道出血的風(fēng)險

噻吩吡啶類(Thienopyridines)：是P2Y12受體競爭性抑制劑。包括噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷等多種藥物。

氯吡格雷(Clopidogrel)：是目前臨床最常用的噻吩吡啶類藥物。在穩(wěn)定性冠心病患者中，氯吡格雷可以作為阿司匹林抵抗或不耐受的替代治療。急性冠狀動脈綜合征(ACS)或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)后阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療12個月是抗血小板治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。CURE研究中65歲以上亞組分析顯示，阿司匹林、氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)至少12個月能明顯減少心肌梗死、心原性死亡、腦卒中等終點(diǎn)事件[7]。入選ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的COMMIT研究中，接受溶栓及口服阿司匹林的患者，聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷75 mg/d，4周后凈獲益明顯增加，70歲以上亞組人群獲益類似[8]。目前尚缺少年齡相關(guān)嚴(yán)重出血事件的研究。近期的DAPT相關(guān)研究中，接受12個月或30個月DAPT結(jié)果顯示，75歲以上亞組患者中，長期應(yīng)用DAPT者較短期應(yīng)用者缺血事件減少，小出血事件增加[9]。

普拉格雷(Prasugrel)：是較新的噻吩吡啶類藥物。與氯吡格雷相比，普拉格雷轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物只需一次反應(yīng)，具有更強(qiáng)的抗血小板作用和更短的起效時間。TRITON-TIMI 38研究發(fā)現(xiàn)，75歲以上患者難以從普拉格雷中獲益。因此在2012年ESC-STEMI指南中，60 mg負(fù)荷繼以10 mg/d維持劑量的普拉格雷不推薦用于75歲以上患者。歐洲和美國基于TRITON-TIMI 38研究制訂的指南中建議75歲以上高齡患者可應(yīng)用5 mg/d普拉格雷作為維持劑量[10]。

專家共識推薦：

Ⅰ：75歲以上穩(wěn)定性冠心病置入藥物洗脫支架(DES)患者聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷6個月，置入裸金屬支架(BMS)患者聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷1個月

Ⅱ：75歲以上ACS患者接受PCI，DAPT至少12個月，如出血風(fēng)險較高推薦應(yīng)用氯吡格雷而非普拉格雷或替格瑞洛

Ⅲ：75歲以上高齡患者中，接受溶栓治療者不推薦負(fù)荷氯吡格雷

Ⅳ：亞洲人群中應(yīng)用氯吡格雷需注意基因多態(tài)性的影響，對高血栓風(fēng)險或反復(fù)發(fā)作血栓事件的高齡患者，可考慮行基因多態(tài)性檢測

替格瑞洛(Ticagrelor)：是新型環(huán)戊基三唑嘧啶類口服P2Y12受體拮抗劑，無需代謝活化、起效迅速，停藥后血小板功能恢復(fù)較快，在接受急診PCI治療的非ST段抬高ACS(NSTE-ACS)患者中推薦級別高于氯吡格雷；抗血小板作用不受具有多態(tài)性的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體(ABCB1)和代謝酶(CYP2C19)基因型的影響；主要經(jīng)CYP3A4代謝，原藥及代謝產(chǎn)物通過肝代謝，經(jīng)膽汁清除[10]。

PLATO研究顯示，接受阿司匹林治療的ACS患者中，替格瑞洛組(180 mg負(fù)荷、90 mg 每日2次口服維持)缺血事件及全因死亡率較氯吡格雷組低。高齡患者合并危險因素較多，因此替格瑞洛組獲益更明顯。隨年齡增加，相關(guān)嚴(yán)重出血事件的發(fā)生率無明顯增加。老年腎功能不全患者使用替格瑞洛較氯吡格雷獲益增加[11]。

替格瑞洛通過抑制紅細(xì)胞膜上平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體-1對腺苷的攝取，提高血漿腺苷濃度，增加呼吸困難和緩慢性心律失常發(fā)生的風(fēng)險。因此，在竇房結(jié)功能不良且無起搏器保護(hù)患者中，替格瑞洛的應(yīng)用需慎重。在有哮喘、慢性阻塞性肺病的患者中，亦應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用[12]。

我國進(jìn)行的大禹研究證實(shí)，中國人群中替格瑞洛治療的嚴(yán)重出血發(fā)生率較低。隨訪2年出血事件發(fā)生率僅為2.3%，甚至低于PLATO研究中替格瑞洛組患者隨訪1年時大出血的發(fā)生率(7.9%)，也低于其他的亞洲人群(10.0%)和東亞人群(8.0%)[13]。

專家共識推薦：

Ⅰ：75歲以上ACS患者，沒有禁忌證(如活動性出血、既往顱內(nèi)出血)情況下，可使用替格瑞洛

Ⅱ：在心動過緩事件風(fēng)險較高的75歲以上患者中，如患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、二度Ⅱ型或三度房室阻滯或心動過緩相關(guān)暈厥但未植入起搏器，以及有哮喘、慢性阻塞性肺病的患者使用替格瑞洛時需謹(jǐn)慎

其他口服抗血小板藥物：西洛他唑(Cilostazol)選擇性地抑制磷酸二酯酶Ⅲ活性，使血小板及平滑肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度增加，發(fā)揮抗血小板和舒張血管作用。美國胸科醫(yī)師學(xué)會缺血性腦卒中治療指南推薦西洛他唑用于既往有非心原性缺血性腦卒中或TIA患者的二級預(yù)防。2016年美國下肢動脈病指南推薦下肢間歇性跛行患者使用西洛他唑可減輕癥狀、增加步行距離。有研究顯示，PCI術(shù)后應(yīng)用三聯(lián)抗血小板治療(阿司匹林+ 氯吡格雷+ 西洛他唑)，能增加冠狀動脈最小腔內(nèi)直徑，降低術(shù)后6個月再狹窄率。目前在高齡患者中的應(yīng)用較少，仍需進(jìn)一步積累證據(jù)。沃拉帕沙(Vorapaxar)是一種有效的選擇性血小板蛋白酶活性受體-1拮抗劑。歐洲藥品管理局(EMA)和美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)沃拉帕沙可用于既往有心肌梗死、外周動脈疾病且無腦卒中/TIA及顱內(nèi)出血病史的患者[14]。該藥尚未在中國大陸上市。

專家共識推薦：

Ⅰ：西洛他唑多作為阿司匹林或氯吡格雷的替代藥物應(yīng)用，75歲以上高齡患者中推薦應(yīng)用劑量為50～100 mg 每日2次

Ⅱ：下肢動脈病引發(fā)間歇性跛行的75歲以上高齡患者，推薦使用西洛他唑50 ～100 mg 每日2次，可減輕癥狀、增加步行距離

Ⅲ：75歲以上高齡患者中，由于大出血發(fā)生幾率明顯升高，沃拉帕沙僅作謹(jǐn)慎推薦；既往有腦卒中、TIA及顱內(nèi)出血史的患者中，沃拉帕沙為應(yīng)用禁忌

2.2 靜脈應(yīng)用的抗血小板制劑

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑：依替巴肽(Integrilin)、替羅非班(Tirofiban)

PURSUIT研究入選 9 461 例NSTE-ACS患者，PURSUIT危險評分越高，死亡或聯(lián)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率越高。該危險評分尤其強(qiáng)調(diào)年齡的重要性。高齡患者亞組分析顯示，年齡大于70歲，出血風(fēng)險增加；年齡大于80歲，中、大量出血風(fēng)險明顯增加，且30 d死亡率及心肌梗死發(fā)生率均增加。

3 口服抗凝藥物

3.1 老年心房顫動的流行病學(xué)

隨年齡增長心房顫動的發(fā)病率逐年增加。80歲以上人群中約35% 發(fā)作過心房顫動[15]。年齡是缺血性腦卒中和嚴(yán)重出血事件的重要影響因素。RELY研究顯示，年齡在75歲以下，應(yīng)用何種劑量的達(dá)比加群酯出血風(fēng)險無差異，75歲以上老人應(yīng)用達(dá)比加群酯150 mg每日2次會導(dǎo)致出血風(fēng)險增加。

若近期無顱內(nèi)出血史，臨床醫(yī)師應(yīng)常規(guī)給予75歲以上老年非瓣膜性心房顫動患者口服抗凝藥物治療。應(yīng)用CHA2DS2-VASc 評分明確為腦卒中高危風(fēng)險的患者(CHA2DS2-VASc積分≥2分)應(yīng)進(jìn)行無限期抗凝治療，在年齡≥75歲或既往有腦卒中或TIA 的患者中尤為重要[16]。

3.2 亞洲人群缺血性腦卒中的發(fā)病率

亞洲人群缺血性腦卒中的發(fā)病率高于非亞洲人群(P<0.05)。RELY 研究中，達(dá)比加群酯組亞洲人群與非亞洲人群的年發(fā)病率分別為2.05%/年和1.14%/年。ROCKET-AF(利伐沙班與華法林比較)研究中，利伐沙班組中，雖然來自亞洲的人群年齡較小(69.6歲 比 71.3歲)且CHA2DS2-VASc評分較低(4.4分 比 4.9分)，但年發(fā)病率仍高于非亞洲人群(2.12%/年比 1.59%/年)。ARISTOTLE研究(阿哌沙班控制心房顫動患者缺血性腦卒中及其他血栓事件的風(fēng)險)亞洲人群與非亞洲人群的CHA2DS2-VASc評分分別為3.3分和3.4分，而缺血性腦卒中的年發(fā)病率分別為2.02%/年和0.98%/年。

3.3 老年抗凝治療的評估體系：CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)

2010年歐洲心房顫動指南提出了針對心房顫動患者新的血栓風(fēng)險評估體系：CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)。該評分系統(tǒng)有別于以往CHADS2評分，將年齡65～75歲、腦卒中之外的血管疾病以及女性作為評分標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)評分≥2分，推薦口服抗凝藥物治療，如華法林；1分可選擇口服華法林或阿司匹林，推薦口服抗凝藥治療。0分可口服阿司匹林或不用抗凝藥物，推薦不使用抗凝治療。華法林抗凝治療必須要達(dá)到有效劑量，即國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)目標(biāo)值為1.6～2.5，INR<1.5為無效抗凝。

亞洲人群中，在預(yù)測缺血性腦卒中方面，CHA2DS2-VASc評分優(yōu)于CHADS2。中國臺灣地區(qū)研究發(fā)現(xiàn)CHADS2評分為0分，腦卒中的發(fā)生率仍達(dá)1.7%/年，而CHA2DS2-VASc評分為0分則缺血性腦卒中的發(fā)生率明顯降低，僅為1.15%/年。因此，相較白種人，亞洲人群應(yīng)當(dāng)采用CHA2DS2-VASc作為腦卒中的風(fēng)險評分。2015年，同樣來自中國臺灣地區(qū)的研究，發(fā)現(xiàn)亞洲人群腦卒中發(fā)病率升高的年齡區(qū)間更低，當(dāng)年齡超過50歲(50～64歲)腦卒中的風(fēng)險為1.78%/年，50歲以下僅為0.53%/年(P<0.001)，因此，亞洲心房顫動患者需更早預(yù)防[17-18]。

3.4 心房顫動抗凝治療的出血風(fēng)險評分

HASBLED出血評分：抗凝治療可能增加患者出血風(fēng)險，因此在患者治療前和治療過程中必須對出血風(fēng)險進(jìn)行評估，對于高齡患者更應(yīng)謹(jǐn)慎處理。目前有多種方法評估出血風(fēng)險，其中HASBLED評分系統(tǒng)被認(rèn)為是最簡單可靠的方案。評分包括以下因素：(1)高血壓：收縮壓>160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa，1分)；(2)腎功能異常：長期透析或腎移植或血清肌酐≥200 μmol/L (1分)；(3)肝功能異常：慢性肝病(如肝硬化)或顯著肝功能異常(1分)；(4)出血：指既往出血史和(或)出血易感性(1分)；(5)INRs易變：指INRs不穩(wěn)定[INR值易變/偏高或達(dá)不到治療范圍(如<60%)] (1分)；(6)藥物/酒精應(yīng)用：指同時應(yīng)用抗血小板藥物、非甾體類抗炎藥或酗酒等(藥物/酒精各1分)。HASBLED評分是目前指南普遍推薦的評分方法，評分0～2分為低出血風(fēng)險患者，≥3分提示出血高風(fēng)險。

關(guān)于亞洲人群應(yīng)用指南推薦的口服抗凝藥物治療的差異性：近期發(fā)表的關(guān)于亞洲心房顫動人群缺血性腦卒中現(xiàn)狀的研究中，中國臺灣地區(qū)和中國香港地區(qū)學(xué)者均發(fā)現(xiàn)，CHA2DS2-VASc評分為0分的患者，缺血性腦卒中的每年發(fā)生率在中國臺灣地區(qū)和中國香港地區(qū)分別為1.15%和2.41%。這一發(fā)病率遠(yuǎn)大于歐美高加索人群中報(bào)道的0.04%～0.66%的范圍。

3.5 口服抗凝藥物

維生素K(Vit K)拮抗劑——華法林(Warfarin)：隨年齡增長，口服Vit K拮抗劑抗凝導(dǎo)致嚴(yán)重出血的風(fēng)險大大增加。心房顫動隨機(jī)研究中，華法林引起的大出血事件在75歲以下患者中發(fā)生率為1.7%～3.0%，在75歲以上患者中，則上升至4.2% ～5.2%。較高的出血風(fēng)險來自多種影響因素，如年齡、藥物、食物的相互作用等。因此，高齡患者抗凝治療中應(yīng)減少華法林的用量。此外，在服用華法林的高齡患者中，過高的INR恢復(fù)到目標(biāo)治療值所需時間較長，這使得高齡患者更長時間暴露在危險梯度之上[19]。老年心房顫動患者服用華法林獲益，且不建議阿司匹林替代華法林[20]。在幾乎所有CHA2DS2-VASc評分≥1分的中國心房顫動患者中，華法林的凈獲益均優(yōu)于阿司匹林和未抗栓治療者。

專家共識推薦：

Ⅰ： 75歲以上瓣膜性或非瓣膜性心房顫動患者，應(yīng)用阿司匹林帶來的風(fēng)險超過獲益，不建議阿司匹林替代華法林

Ⅱ： 75歲以上心房顫動患者華法林抗凝的INR目標(biāo)值定為1.6～2.5

直接凝血酶抑制劑：達(dá)比加群酯(Dabigatran)是直接凝血酶抑制劑，以濃度依賴的方式特異性阻斷凝血酶活性而發(fā)揮強(qiáng)效抗凝作用。達(dá)比加群酯是前體藥物，口服經(jīng)胃腸道吸收后，轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚猿煞诌_(dá)比加群發(fā)揮作用。隨達(dá)比加群藥物濃度增加，活化部分凝血活酶時間(APTT)逐漸延長。

在非瓣膜性心房顫動患者中，達(dá)比加群酯150 mg每日2次治療組較華法林組顯著降低腦卒中的發(fā)生。但出血的發(fā)生率較華法林組顯著增加。達(dá)比加群酯約80%經(jīng)腎代謝，當(dāng)肌酐清除率(CrCl)小于30 ml/min時，是應(yīng)用的絕對禁忌證[21]。

年齡是達(dá)比加群酯血藥濃度的重要影響因素。FDA批準(zhǔn)在合用決奈達(dá)隆、酮康唑時，推薦使用達(dá)比加群酯的劑量為75 mg每日2次。80歲以上患者中，歐洲指南推薦使用達(dá)比加群酯110 mg每日2次，75～79歲患者中適當(dāng)考慮應(yīng)用。與非亞洲人群相比，亞洲普通人群采用達(dá)比加群酯150 mg每日2次治療，較華法林組具有更優(yōu)異的腦卒中和血栓疾病的預(yù)防效果(55% 比 28%)，且大出血風(fēng)險的發(fā)生率也明顯較低[22]。

專家共識推薦：

Ⅰ： 達(dá)比加群酯預(yù)防非瓣膜性心房顫動所致血栓栓塞，具有與華法林同等的臨床證據(jù)水平，用于75歲以上高齡患者安全有效，但應(yīng)針對栓塞和出血事件進(jìn)行評估，明確風(fēng)險獲益比；75歲以上高齡患者，推薦使用達(dá)比加群酯110 mg每日2次

Ⅱ： CrCl小于30 ml/min，是應(yīng)用達(dá)比加群酯的禁忌證

Ⅲ： 75歲以上高齡患者在需要聯(lián)合應(yīng)用抗血小板及抗凝治療時，必須嚴(yán)格評估出血風(fēng)險，達(dá)比加群酯拮抗劑已被證實(shí)在治療達(dá)比加群酯引起的出血事件中安全有效

直接FXa(Xa因子)抑制劑： 利伐沙班(Rivaroxaban)是高選擇性直接抑制因子Xa的口服抗凝藥。通過直接抑制因子Xa可以中斷內(nèi)源性和外源性凝血途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。在非瓣膜性心房顫動患者中，ROCKET-AF研究入選了14 264例具有高腦卒中風(fēng)險的患者(平均CHADS2分?jǐn)?shù)3.5分，55%的患者有腦卒中史，年齡在75歲以上的患者占44%)。在預(yù)防腦卒中方面，利伐沙班20 mg 每日1次(CrCl在15 ～49 ml/min者劑量調(diào)整為15 mg)與華法林相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且在大出血方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但致命性出血發(fā)生較少，消化道出血較多[23]。

ARISTOTLE研究中，31%的入組人群中年齡在75歲以上，阿哌沙班(Apixaban)5 mg 每日2次[具有以下任意2項(xiàng)危險因素者(年齡≥80歲、體重≤60 kg、血清肌酐≥133 μmol/L)，采用2.5 mg每日2次方案]，與華法林組比較，腦卒中的發(fā)生率更低；出血事件包括顱內(nèi)出血、致命性出血、大出血的發(fā)生率降低，且總死亡率降低。在80歲以上患者中，研究結(jié)果一致。合并腎功能不全的患者中，阿哌沙班的優(yōu)勢更明顯[24]。

ENGAGE AF-TIMI 48研究(平均CHADS22.8分)中， 40%入選患者年齡在75歲以上，依度沙班(Edoxaban)60 mg或30 mg組，與華法林組相比，腦卒中的發(fā)生率更低；出血事件包括顱內(nèi)出血、致命性出血、嚴(yán)重出血的發(fā)生率降低，且總死亡率降低。60 mg依度沙班組較華法林組消化道出血的發(fā)生率增加。30 mg組中，缺血性腦卒中的發(fā)生率高，但消化道出血和總死亡率較華法林組低。該研究是同類研究中入選亞洲人群人數(shù)最多(1 943例)、追蹤時間最長(2.8年)的。FDA建議：CrCl在50 ～95 ml/min時，依度沙班可采用60 mg/d；CrCl在15～50 ml/min時采用30 mg/d[25]。

專家共識推薦：

Ⅰ： 直接FXa抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)可用于75歲以上患者心房顫動、深靜脈血栓的抗凝治療，應(yīng)用前需進(jìn)行血栓事件和出血事件量化評分，評估風(fēng)險獲益比

Ⅱ：在CrCl>15 ml/min的75歲以上非瓣膜性心房顫動患者中，推薦應(yīng)用直接FXa抑制劑

Ⅲ： 75歲以上非瓣膜性心房顫動患者中推薦劑量：利伐沙班 15 mg每日1次；阿哌沙班 2.5 mg每日2次；依度沙班30 mg每日1次

Ⅳ： 75歲以上下肢深靜脈血栓栓塞和肺栓塞治療推薦劑量：利伐沙班15 mg每日2次共使用21 d，繼以20 mg每日1次，若CrCl 15～50 ml/min則減至15 mg每日1次；阿哌沙班5 mg 每日2次，如符合以下2項(xiàng)或以上條件則減至2.5 mg每日2次：≥80歲，體重≤60 kg，血清肌酐≥133 μmol/L；依度沙班60 mg每日1次，若CrCl 15～50 ml/min則減至30 mg每日1次。預(yù)防推薦劑量：利伐沙班10 mg每日1次

4 非口服抗凝藥物

4.1 肝素(UFH)、低分子肝素(LMWHs)

SYNERGY研究顯示，75歲以上患者出血事件發(fā)生率在LMWHs組隨增齡而增加。一項(xiàng)針對STEMI患者的研究發(fā)現(xiàn)，LMWHs組顱內(nèi)出血發(fā)生率較UFH組更高(5.5% 比 0.5%)。如果根據(jù)年齡和腎功能情況調(diào)整LMWHs劑量，則LMWHs較UFH的獲益增加，且出血風(fēng)險無差異[26]。

專家共識推薦：

Ⅰ： 75歲以上或嚴(yán)重腎功能不全的患者，UFH仍可作為口服抗凝藥物的替代或橋接選擇

Ⅱ： LMWHs方面，依諾肝素75歲以上患者不需采用負(fù)荷劑量，維持治療劑量由1 mg/kg減為0.75 mg/kg，接受溶栓治療者必須遵守該原則；如果僅是在PCI術(shù)中接受靜脈注射，則不需要調(diào)整劑量

4.2 磺達(dá)肝癸鈉(Fondaparinux)

磺達(dá)肝癸鈉是一種人工合成的直接FXa因子抑制劑，主要經(jīng)腎代謝，CrCl<20 ml/min為禁忌證。一項(xiàng)研究入選了20 078例NSTE-ACS患者，磺達(dá)肝癸鈉2.5 mg/d與依諾肝素1 mg/kg比較，兩組出血事件發(fā)生率在65歲以上患者分別為4.1%和8.0%，65歲以下患者分別為1.5%和2.5%[27]。在2011 ESC NSTE-ACS指南中，磺達(dá)肝癸鈉已經(jīng)作為Ⅰ類推薦。在接受冠狀動脈造影的患者中，則需要聯(lián)用UFH或比伐蘆定以預(yù)防血栓事件。

專家共識推薦：

Ⅰ：75歲以上深靜脈血栓患者中，磺達(dá)肝癸鈉1.5 mg每日1次用于CrCl 20～50 ml/min的患者

Ⅱ：在NSTE-ACS和未接受直接PCI的STEMI 75歲以上患者中，推薦使用磺達(dá)肝癸鈉

Ⅲ：在接受非急診PCI治療的75歲以上患者中已用磺達(dá)肝癸鈉者，推薦聯(lián)用普通肝素或比伐蘆定

Ⅳ：嚴(yán)重的腎功能不全(CrCl <20 ml/min)禁用；CrCl 20～50 ml/min的75歲以上患者中，磺達(dá)肝癸鈉調(diào)整劑量為1.5 mg每日1次

4.3 比伐蘆定(Bivalirudin)

比伐蘆定可逆性抑制游離以及與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，半衰期短，不與血漿蛋白結(jié)合，通過蛋白水解和腎清除。HORIZONS-AMI、EUROMAX等系列研究[28-29]表明，與UFH聯(lián)合糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 受體拮抗劑相比，比伐蘆定缺血事件發(fā)生率相似，但顯著降低接受PCI的STEMI患者的大出血風(fēng)險，且?guī)黹L期獲益。但HEAT-PPCI研究[30]入選STEMI接受直接PCI的患者，隨機(jī)分為UFH和比伐蘆定組，結(jié)果表明比伐蘆定組支架內(nèi)血栓、MACE發(fā)生率均顯著高于UFH組。2015年我國BRIGHT研究[31]顯示：與UFH或UFH聯(lián)合替羅非班相比，在急性心肌梗死急診PCI圍術(shù)期應(yīng)用比伐蘆定可降低出血風(fēng)險。

專家共識推薦：

Ⅰ： 75歲以上NSTE-ACS患者接受PCI術(shù)中推薦使用比伐蘆定抗凝治療，CrCl>30 ml/min者，給予0.75 mg/kg負(fù)荷劑量，之后以1.75 mg·kg-1·h-1的維持劑量滴注，術(shù)后繼續(xù)給予1.75 mg·kg-1·h-1維持滴注3～4 h；CrCl<30 ml/min者，首先給予0.75 mg/kg的負(fù)荷劑量，而后以1 mg·kg-1·h-1的維持劑量滴注

Ⅱ：合并存在肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)的患者，推薦應(yīng)用比伐蘆定替代UFH作為術(shù)中抗凝治療藥物

5 高齡患者出血的預(yù)防和管理

隨年齡增加，抗栓治療的出血風(fēng)險逐步增加，死亡率升高。因此，應(yīng)重視高齡患者出血風(fēng)險的管理。

5.1 治療的強(qiáng)度和持續(xù)時間

指南推薦ACS患者接受DAPT治療時間為12個月。75歲以上人群中，替格瑞洛相關(guān)的總死亡風(fēng)險低于氯吡格雷，但小出血發(fā)生率高于氯吡格雷。

穩(wěn)定心絞痛患者DAPT的治療時間取決于支架類型和個體出血風(fēng)險的大小。

接受PCI治療的高齡ACS患者中，植入裸金屬支架的DAPT治療時間短于藥物涂層支架。

應(yīng)當(dāng)盡量避免延長三聯(lián)抗栓治療的時間。

雖然目前尚缺少大規(guī)模臨床研究證據(jù)支持，但已有研究提示DAPT治療中，停用阿司匹林較停用氯吡格雷能夠更有效減少出血的發(fā)生。

5.2 手術(shù)相關(guān)的抗凝治療

接受手術(shù)的高齡患者應(yīng)盡量避免聯(lián)合應(yīng)用抗血小板和抗凝治療；如此類患者必須接受手術(shù)，應(yīng)當(dāng)盡量推遲手術(shù)，直至抗栓療程終止或可減量時，并于術(shù)前充分評估出血風(fēng)險(表1)。

表1 手術(shù)風(fēng)險對照表

服用華法林的患者，可根據(jù)INR值來評估抗凝效果以及是否可行手術(shù)治療。

對于凝血酶直接拮抗劑或Xa因子抑制劑，則需根據(jù)腎功能與手術(shù)出血風(fēng)險決定術(shù)前停藥時機(jī)。凝血酶抑制劑：腎功能尚可(CrCl> 50 ml/min)，出血風(fēng)險低者術(shù)前停1 d，高風(fēng)險者停2 d；腎功能差(CrCl 30～50 ml/min)，出血風(fēng)險低者術(shù)前停2 d， 風(fēng)險高者停3 d。Xa因子抑制劑在出血風(fēng)險低者停1 d，高風(fēng)險者停2 d。

5.3 PCI術(shù)中穿刺處出血

盡量選擇橈動脈而非股動脈作為穿刺入路。

5.4 質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用

在DAPT治療中，推薦使用質(zhì)子泵抑制劑作為預(yù)防消化道出血的藥物。由于缺少以消化道大出血作為觀察終點(diǎn)的大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)，接受單一藥物治療的高齡患者中應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑是否獲益尚不清楚。由于質(zhì)子泵抑制劑也主要通過肝P450酶系代謝，參與代謝的同工酶主要是CYP2C19和CYP3A4。因此，在應(yīng)用氯吡格雷的患者中，聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑時，應(yīng)注意兩者之間的藥物相互作用。奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎目寡“遄饔靡种谱蠲黠@，推薦使用具有與CYP2C19親和作用較低的質(zhì)子泵抑制劑，如泮托拉唑、雷貝拉唑等。在口服達(dá)比加群酯治療者中，由于該藥在酸性環(huán)境中能夠更好地吸收，因此與質(zhì)子泵抑制劑等抑酸劑合用時會影響該藥物的吸收[32]。

5.5 其他

血壓管理、增加出血風(fēng)險藥物的管理(非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等)、應(yīng)用華法林患者的INR監(jiān)測以及酒精攝入。中國臺灣地區(qū)心臟學(xué)會特別建議：服用抗凝藥物預(yù)防腦卒中的高血壓患者，血壓目標(biāo)值應(yīng)在130/80 mmHg以下。

6 出血的治療

按照出血的嚴(yán)重程度或缺血再發(fā)幾率選擇輸血、止血(按壓止血、鏡下止血、手術(shù)止血)、部分或完全停用抗栓藥物、替代治療或應(yīng)用拮抗劑治療。在血流動力學(xué)不穩(wěn)定或紅細(xì)胞壓積<25%及血紅蛋白低于7 g/dl的患者中，推薦輸血治療。熟練掌握抗凝、抗血小板藥物的作用機(jī)制、半衰期以及腎功能的影響，對于提高治療的有效性具有重要意義。

6.1 何時停藥以及何時繼續(xù)治療

一些小的出血事件、小范圍的操作(如皮膚、經(jīng)皮穿刺、牙齒、內(nèi)鏡等檢查)，不需停用抗栓藥物。大出血時應(yīng)考慮中斷重要部位的手術(shù)(眼睛球后、脊髓、顱內(nèi))和出血風(fēng)險高的手術(shù)(手術(shù)范圍大、重建手術(shù)、前列腺手術(shù))。在缺血性腦卒中患者中，根據(jù)腦卒中范圍的大小，非VKA的口服抗凝藥物停用時間為3～12 d。顱內(nèi)出血發(fā)生后，重啟抗凝治療應(yīng)更為慎重。華法林所致小出血如皮膚出血、瘀斑、牙齦出血等嚴(yán)密觀察，必要時或大出血情況下給Vit K1 5～10 mg靜脈注射。UFH相關(guān)出血可給魚精蛋白(1 mg 中和80～100 U UFH)。低分子肝素所致出血也可給魚精蛋白，但不能完全中和其抗凝活性，用量需增大。

6.2 藥物的相互作用

年齡在65歲以上的患者，往往因合并疾病，存在藥物間的相互作用。華法林的藥物相互作用涉及范圍極廣；而新一代的口服抗凝藥物，雖然更安全，但與某些特定的藥物合用時仍需小心。其中抗真菌藥物、免疫抑制劑、決奈達(dá)隆等的相互作用已較為明確。具體藥物的相關(guān)性可參照下表(表2)。

從長遠(yuǎn)看，我國高齡患者不斷增加，“不斷優(yōu)化高齡慢病患者的綜合干預(yù)，強(qiáng)化高齡患者全面健康管理”是未來高齡患者的主要關(guān)注方向和研究熱點(diǎn)。

表2 可能與新型口服抗凝藥物之間存在藥物間相互作用

注：CrCl：肌酐清除率；HIV：獲得性人類免疫缺陷病毒；BCRP：乳腺癌耐藥蛋白

今后，我國高齡患者的分層管理需要不斷深化，《75歲以上老年抗栓治療專家共識》即是一次有益嘗試，共識的發(fā)布將進(jìn)一步提高對我國高齡患者抗栓治療的認(rèn)識，或?qū)ξ覈ㄋㄈ膊〉母啐g患者這一特殊人群抗栓治療有所裨益。

利益沖突：無

專家委員會名單

顧問：高潤霖(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，沈潞華(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院)，郭靜萱(北京大學(xué)第三醫(yī)院)

主持：盧長林(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院)，俞夢越(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，劉德平(北京醫(yī)院)

執(zhí)筆：錢海燕(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，王征(北京大學(xué)第三醫(yī)院)，何冀芳(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院)，陳冠群(臺灣振興醫(yī)療財(cái)團(tuán)法人振興醫(yī)院) ，盧長林(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院)，俞夢越(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，劉德平(北京醫(yī)院)

專家組成員(按姓氏筆畫順序)

馬長生(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)，王紅石(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院)，王樂豐(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院)，王吉云(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院)，王天杰(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，王連生(南京大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，王征(北京大學(xué)第三醫(yī)院)，王焱(廈門大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院)，盧長林(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院)，葉宏一(臺灣馬偕醫(yī)院)，葉濤(廈門大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院)，劉悅(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)，劉宇(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院)，劉德平(北京醫(yī)院)，任景怡(中日友好醫(yī)院)，孫英賢(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院)，吳永健(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，吳岳平(廈門大學(xué)附屬醫(yī)院)，陳紅(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，陳紀(jì)言(廣東省人民醫(yī)院)，陳佳緯(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院燕達(dá)院區(qū))，陳紹良(南京市第一醫(yī)院)，陳冠群(臺灣振興醫(yī)療財(cái)團(tuán)法人振興醫(yī)院)，何青(北京醫(yī)院)，何奔(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院)，何冀芳(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院)，李廣平(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)，李忠佑(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，李擁軍(河北醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，李惟銘(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院)，宋俊賢(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，沈潞華(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院)，楊士偉(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)，楊進(jìn)剛(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，楊躍進(jìn)(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，楊新春(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院)，張巖(北京大學(xué)第一醫(yī)院)，張建軍 (首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院)，張海澄(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，張福春(北京大學(xué)第三醫(yī)院)，蘇晞(武漢亞洲心血管病醫(yī)院)，侯東明(美國印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)中心)，武振林(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院燕達(dá)院區(qū))，胡中權(quán)(香港圣瑪麗醫(yī)院)，洪濤(北京大學(xué)第一醫(yī)院)，俞夢越(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，柯永勝(皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院)，錢海燕(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，徐亞偉(上海第十人民醫(yī)院)，徐波(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，殷偉賢(臺灣振興醫(yī)療財(cái)團(tuán)法人振興醫(yī)院)，夏昆(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院)，聶紹平(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)，郭煒華(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院)，郭靜萱(北京大學(xué)第三醫(yī)院)，高潤霖(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，唐熠達(dá)(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)，崔鳴(北京大學(xué)第三醫(yī)院)，崔煒(河北醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，傅向華(河北醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，蔣忠想(香港伊麗莎白醫(yī)院)，雷警輸(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院燕達(dá)院區(qū))，譚寧(廣東省人民醫(yī)院)，霍勇(北京大學(xué)第一醫(yī)院)

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(本文編輯：周白瑜)

Expert consensus on antithrombotic therapy in patients aged 75 years and over

Cross-StraitsMedicineExchangeAssociationCommissionofGeriatricMedicine

Correspondingauthor：LuChanglin，Email：changlinlu@126.com；YuMengyue，Email：yumy73@aliyun.com

Embolization，therapeutic； Aged，75 and over； Practice guideline

盧長林，電子信箱：changlinlu@126.com，俞夢越，電子信箱：yumy73@aliyun.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.03.001

2017-04-06)