喬娜 孫備 王剛 白雪巍 武林楓

ERCP術(shù)后胰腺炎的研究進展

喬娜 孫備 王剛 白雪巍 武林楓

目前，內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP) 已成為肝膽胰疾病的主要治療方式之一。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，ERCP技術(shù)亦日趨成熟，并以其創(chuàng)傷小、清石率高等優(yōu)點被廣泛應用于臨床[1]。然而，ERCP術(shù)后并發(fā)癥，如ERCP術(shù)后胰腺炎、高淀粉酶血癥、穿孔、出血、膽管炎、心肺意外等，亦嚴重地影響了患者的術(shù)后生活質(zhì)量。ERCP術(shù)后胰腺炎 (post-ERCP pancreatitis，PEP)是最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率為3%～5%，病情持續(xù)加重時可發(fā)展成為重癥胰腺炎，嚴重地威脅患者的生命[2]。因此，國內(nèi)外學者一直在努力尋找降低PEP發(fā)生率及控制病情嚴重程度的有效方法，以使其更好地應用于臨床，提高治療效果。有鑒于此，現(xiàn)就PEP患者的發(fā)病機制與危險因素、診斷、防治等方面的最新進展做一綜述。

一、PEP的發(fā)病機制及危險因素

PEP的發(fā)生機制目前尚未完全明確，可能與以下因素密切相關(guān)：(1)機械性因素：導管在插入十二指腸乳頭和胰管時所造成的機械性損傷；(2)熱力性因素：電刀切開胰膽管括約肌時引起的熱灼傷；(3)細胞因子及化學性因素：造影劑注入胰管后引起的過敏反應及化學損傷；(4)壓力性因素：括約肌切開時電解質(zhì)溶液注入胰管出現(xiàn)的流體靜壓傷；(5)酶原性因素：原有疾病造成的胰腺損傷也會引起胰管內(nèi)蛋白水解酶原的異常激活，導致胰腺的自我消化；(6)感染性因素：內(nèi)鏡及其配件等消毒未達標引發(fā)的感染[3]。

PEP發(fā)病的危險因素諸多，主要集中在醫(yī)師、患者及操作技術(shù)3個層面：(1)醫(yī)師：術(shù)者缺乏熟練的ERCP操作經(jīng)驗；(2)患者：女性患者、年齡較小者、術(shù)前血清膽紅素水平正常、既往造影劑過敏史、胰腺炎病史和Oddi括約肌功能障礙(SOD)者均是PEP發(fā)病的高危人群；(3)操作技術(shù)：胰管及十二指腸括約肌切開、造影劑過量或推注速度過快致胰管充盈過度、胰腺腺泡顯影、插管時間過長、次數(shù)過多及胰管內(nèi)多次注射和結(jié)石未取盡等則是PEP發(fā)生的主要技術(shù)原因[4]。

二、PEP的診斷

PEP是指ERCP術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)性腹痛，血清淀粉酶值大于正常水平3倍以上，疾病發(fā)作時間>24 h，住院治療時間延長>1 d的患者。PEP嚴重程度的判定是由患者是否需住院治療或延長住院時間的長短及臨床干預等因素決定，主要可分為[5](1)輕度：臨床胰腺炎癥狀，血清淀粉酶值大于正常水平3倍以上，持續(xù)時間>24 h，需要住院治療或延長住院治療時間2～3 d，CT示正常胰腺組織；(2)中度：延長住院治療時間4～10 d；(3)重度：住院治療時間超過10 d，出現(xiàn)局部或全身性并發(fā)癥，需行介入治療或入ICU監(jiān)護治療。

三、PEP的防治

1．患者的選擇：選擇合適的患者行ERCP可以明顯降低PEP的發(fā)生率。多數(shù)患者胰膽管疾病的診斷(盡量避免行ERCP檢查)可選用磁共振胰膽管造影(MRCP)和內(nèi)鏡超聲(EUS)替代ERCP，因為MRCP和EUS可以清楚顯示胰膽管的質(zhì)地及病變部位，且診斷的準確率較高[6]。對必須行ERCP的患者需保證患者無嚴重的心、肝、腎、精神等方面的基礎(chǔ)疾病，且操作時盡量保證患者意識清楚和語言表達能力正常。

2．操作技術(shù)：(1)提高插管成功率。膽管插管能否順利完成是決定ERCP成功與否的關(guān)鍵。粗暴操作、反復插管和誤插入胰管引起的胰管顯影或胰管高壓都是誘發(fā)PEP的重要因素。因此，積極尋找提高插管成功率的有效方法便可顯著降低PEP的發(fā)生率，如導絲引導下輔助插管和十二指腸乳頭括約肌預切開。Tse等[7]發(fā)現(xiàn)，導絲引導下的插管成功率可明顯提高，同時，PEP的發(fā)生率亦顯著下降。Hisa等[8]報道，在導絲引導下插管不僅能降低PEP的發(fā)生率，還可減少造影劑的使用量。目前臨床上多采用針狀刀行括約肌的切開或開窗。Cennamo等[9]認為，使用針狀刀對十二指腸乳頭行預切開會降低PEP的發(fā)生風險，且不會增加其他并發(fā)癥的發(fā)生率。Mariani等[10]報道，對于經(jīng)驗豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師，十二指腸乳頭括約肌預切開能有效降低PEP的發(fā)生率。亦有人將PEP的發(fā)生風險歸因于插管過程的困難與繁雜，如Swan等[11]對73例插管困難患者的資料進行分析時發(fā)現(xiàn)，插管次數(shù)超過7～8次或插管失敗都會增加發(fā)生PEP的風險。(2)保持胰膽管通暢。ERCP在操作時極易損傷Oddi括約肌，引起胰管口水腫或梗阻。因此，保證術(shù)后胰液引流通暢能夠在一定程度上降低PEP的發(fā)生率。目前應用較為普遍的措施包括：①預防性留置胰管支架。ERCP術(shù)后預防性留置胰管支架可有效避免十二指腸乳頭水腫、Oddi括約肌痙攣，從而使胰液引流通暢，這對于插管困難、乳頭預切開以及SOD的患者顯得尤為有效[12]。Mazaki等[13]發(fā)現(xiàn)，預先留置胰管支架能夠顯著降低PEP的發(fā)生率。然而，預防性留置胰管支架也存在一定的局限性，如胰管損傷、狹窄或支架留置失敗等，這些均可誘發(fā)急性胰腺炎(AP)的發(fā)生[14]。②留置鼻膽管引流。ERCP術(shù)后留置鼻膽管可以保持膽汁引流順暢，減少造影劑和膽汁反流入胰管的機會，從而降低術(shù)后PEP的發(fā)生率。然而，亦有研究表明，雖然鼻膽管引流能降低ERCP術(shù)后高淀粉酶水平，但并沒有明確證據(jù)證實其可以降低PEP的發(fā)生率[15]。因此，無論是胰管支架預留還是鼻膽管置入均存在一定風險，應用時需謹慎權(quán)衡利弊。(3)限制性注入造影劑。為明確病變性質(zhì)和部位，ERCP操作中可能需向胰膽管注入造影劑。若操作者未能掌握好造影劑用量與速度，導致注入過多、過快引起胰管顯影、胰膽管壓力驟然升高和胰液反流入胰腺實質(zhì)，均極易造成PEP的發(fā)生。因此，臨床上如能準確判斷病變性質(zhì)與部位，減少或避免造影劑的使用，便可在一定程度上降低PEP的發(fā)生率[3]。

3．紅細胞沉降率(ESR)的監(jiān)測：不同PEP患者的血清ESR水平存在差異，且PEP的發(fā)生率與ESR水平成正比，即ESR的數(shù)值越高(一般>30mm/h)，PEP發(fā)生率越高[16]。因此，在ERCP術(shù)后的12～24 h內(nèi)監(jiān)測血清ESR會有助于及時發(fā)現(xiàn)高危患者，從而做到早發(fā)現(xiàn)，早治療。

4．術(shù)者經(jīng)驗：因ERCP對操作者的技術(shù)要求較高，若操作者技術(shù)不嫻熟，且不能正確處理術(shù)中的突發(fā)事件(如反復插管、乳頭肌誤傷等)均會增加PEP的發(fā)生率。依據(jù)2010年中華醫(yī)學會消化內(nèi)鏡分會制定的ERCP診治指南對于ERCP操作者的評估標準，每名操作者每年ERCP的操作量不少于100例才可稱為有經(jīng)驗的術(shù)者，才能有效減少PEP的發(fā)生率。因此，臨床醫(yī)師應多進行ERCP的操作演練，不斷總結(jié)實踐經(jīng)驗，持續(xù)提高自己的綜合技術(shù)水平，從而最大程度地降低PEP的發(fā)生率[17]。

5．藥物的應用：(1)抑制炎癥反應的藥物：非甾體類抗炎藥(NSAID)是一類具有環(huán)氧合酶(COX)抑制活性的藥物，可通過抑制磷脂酶A2的活性來阻斷AP早期炎癥反應的“瀑布樣連鎖放大效應”。2009年Dai等[18]完成6組隨機對照試驗，其中3組經(jīng)直腸給予吲哚美辛，2組經(jīng)直腸給予雙氯芬酸，1組采取口服雙氯芬酸。結(jié)果顯示無論給藥途徑如何，NSAIDs治療組的PEP發(fā)生率均明顯低于對照組。2015年Sajid等[19]對3378例患者分析發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期經(jīng)直腸給予NSAIDs可顯著降低PEP的發(fā)生率。新近的研究數(shù)據(jù)同樣得出NSAIDs可通過減少胰腺炎的危險因素來降低PEP發(fā)生率的結(jié)論[4]。因此，NSAIDs以價格低廉、使用方便、不良反應少等優(yōu)勢，在防治PEP方面受到了眾多指南的推薦。經(jīng)薈萃分析結(jié)果表明，NSAIDs經(jīng)直腸給藥起效更快、效果更好，且避免了有關(guān)NSAIDs引發(fā)上消化道出血的擔憂。(2)降低Oddi′s括約肌壓力的藥物：硝酸甘油舌下含服可舒張Oddi′s括約肌從而降低其壓力，使ERCP時插管容易，并且可在十二指腸乳頭完整的情況下進行取石。Ding等[20]發(fā)現(xiàn)，硝酸甘油可有效降低PEP的發(fā)生率及緩解PEP的嚴重程度。但有研究表明，硝酸甘油在降低PEP發(fā)生率的同時亦存在增加高血壓和頭痛的發(fā)生風險[21]。因此，筆者認為硝酸甘油對于PEP的防治具有積極意義，但具體的用法與劑量仍需進一步探討。(3)抑制胰酶活性的藥物：胰蛋白酶原激活是PEP發(fā)生的關(guān)鍵，因此可嘗試通過抑制胰酶的異常激活量來達到防治PEP的目的。加貝酯、烏司他丁等均為人工合成的低分子蛋白酶抑制劑，其中以加貝酯對胰蛋白酶活性的抑制效果最佳，并且能夠有效延緩炎癥反應程度、抑制Oddi括約肌痙攣。烏司他丁亦具有廣譜的胰酶抑制活性，可抑制細胞因子的大量釋放和氧自由基、炎癥遞質(zhì)的合成，從而減輕全身炎癥反應綜合征(SIRS)和多器官功能不全綜合征(MODS)的嚴重程度。多數(shù)學者認為，加貝酯、烏司他丁等對防治PEP有積極作用[22]，但Seta和Noguchi[23]研究認為，尚無確切證據(jù)來證實蛋白酶抑制劑能有效預防和治療PEP。因此，臨床醫(yī)師應進一步加強臨床研究，綜合全面分析患者資料，從而對抑制胰酶活性藥物的療效予以一個客觀的認識。(4)抑制胰酶分泌的藥物：生長抑素及其類似物(如奧曲肽等)是臨床上防治AP的常用藥物，其主要功能在于減少胰液的分泌量，讓胰腺得以“充分休息”，其療效已得到臨床醫(yī)師的廣泛認可，但能否用于防治PEP尚未達成共識。Bai等[24]發(fā)現(xiàn)，生長抑素及其類似物可有效降低PEP的發(fā)生率。而亦有研究表明，生長抑素及其類似物對PEP的發(fā)生無明顯預防效果[25]。因此，目前臨床上用生長抑素或奧曲肽等來防治PEP也僅處在試驗階段，仍需大量臨床研究結(jié)果來證實其可靠性。(5)中藥：臨床上治療AP常用的中藥有大、小柴胡湯、小承氣湯、清胰湯和大黃等。中藥具有抑制胰酶分泌、降低括約肌壓力、加強腸道蠕動、促進腸道內(nèi)細菌及毒素排出等多重作用，可達到“釜底抽薪、急下存陰”的效果；且中藥改善腸蠕動的效果突出，對緩解胰腺炎引起的腹脹療效明顯優(yōu)于西藥，故對防治PEP具有積極意義[26-27]。(6)水化作用：近期研究表明，積極的水化作用(aggressive hydration, AH)，即充分的補液，可明顯降低PEP的發(fā)生率、緩解PEP造成的淀粉酶升高及持續(xù)性腹痛、促進胰腺組織的再灌注及改善微循環(huán)狀態(tài)[28]。最適宜的極化液為乳酸林格鹽溶液。與生理鹽水相比，乳酸林格鹽溶液可有效改善機體的內(nèi)環(huán)境狀態(tài)，降低胰腺組織病理學損傷，提供不適宜胰蛋白酶原激活的弱堿性環(huán)境。此外，林格溶液中的乳酸鹽成分還可有效地抑制炎癥反應，并增強機體免疫系統(tǒng)的敏感性[28]。

四、總結(jié)

綜上，PEP是ERCP術(shù)后最常見的并發(fā)癥，其發(fā)生主要受患者自身因素、醫(yī)師技術(shù)水平以及操作方法等相關(guān)因素影響。術(shù)前選擇適宜患者和準確評估相關(guān)風險因素是預防PEP的關(guān)鍵，而通過MRCP、EUS等無創(chuàng)檢查評估患者實施ERCP的必要性亦可避免不必要的操作。目前，尚無明確的藥物能有效預防PEP的發(fā)生。相比而言，非甾體抗炎藥、乳酸林格鹽溶液及中藥因其特有的優(yōu)勢已被普遍應用于臨床來預防PEP的發(fā)生。術(shù)者精準的定位、輕柔的操作及迅速的插管都可在一定程度上減少PEP的發(fā)生率。因此，術(shù)前應充分考慮患者的實際病情，進行綜合評估，嚴格掌握適應證，做好術(shù)前心理引導，嚴格消毒醫(yī)療器械，遵守無菌原則。術(shù)中使用導絲輔助高選擇性膽管插管，對插管困難及高危患者預防性留置胰管支架或留置鼻膽管引流來避免PEP的發(fā)生。此外，操作者應加強學習，不斷總結(jié)實踐經(jīng)驗，對合并有多項危險因素的患者，需慎行ERCP。

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(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.03.019

國家自然科學基金(81470887、81372613、81370565)；黑龍江省自然科學基金項目資助(D201152)；教育部高等學校博士學科點專項科研基金(20122307110012)；黑龍江省新世紀優(yōu)秀人才培養(yǎng)計劃(1253-NCET-017)

150001 黑龍江，哈爾濱醫(yī)科大學附屬一院胰膽外科

武林楓, Email：wulinfeng1020@126.com

2016-02-22)