田 旭，趙湘萍

·神經(jīng)疾病·

急性腦梗死患者血清同型半胱氨酸、腫瘤壞死因子-α變化與幽門螺桿菌感染的相關(guān)性

田 旭，趙湘萍

目的 探討急性腦梗死患者血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)變化與幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)感染的相關(guān)性。方法 選取2013年8月—2016年9月唐山市遷西縣人民醫(yī)院收治的急性腦梗死患者100例作為研究組，另選取同期健康體檢者36例為對照組，檢測2組血清Hcy、TNF-α、超敏C反應(yīng)蛋白、Hp-IgG抗體及血脂水平，并進(jìn)行14C尿素呼氣試驗(yàn)和快速尿素酶試驗(yàn)。結(jié)果 研究組中Hp感染患者72例(72.00%)、非Hp感染者28例(28.00%)，對照組Hp感染者16例(44.44%)，2組Hp感染率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；Hp感染者血清總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、Hcy、TNF-α及超敏C反應(yīng)蛋白水平均較非Hp感染者高(P＜0.05)；而高密度脂蛋白膽固醇水平則是非Hp感染者高于Hp感染者(P＜0.05)。急性腦梗死患者血清Hcy和TNF-α與Hp感染呈正相關(guān)(r＝0.322、P＜0.05，r＝0.231、P＜0.05)。結(jié)論 急性腦梗死患者血清Hcy和TNF-α與Hp感染相關(guān)，血清Hcy和TNF-α及Hp感染與急性腦梗死病情的進(jìn)展情況有關(guān)，清除Hp感染可能成為一種臨床治療急性腦梗死的策略。

急性腦梗死；幽門螺桿菌；腫瘤壞死因子-α；同型半胱氨酸

急性腦梗死是以動脈粥樣硬化為基礎(chǔ)病理變化，而以神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的壞死及神經(jīng)髓鞘的崩解為主要病理變化的常見和多發(fā)性腦血管疾病。動脈粥樣硬化是因粥樣斑塊在動脈血管壁形成而使血管管腔狹窄及血管壁增厚硬化的全身性、彌漫性血管壁疾病。幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)等病原體感染與動脈粥樣硬化存在一定相關(guān)性，但Hp感染所致的動脈粥樣硬化的機(jī)制尚不明確[1]。有學(xué)者[2]認(rèn)為Hp感染誘發(fā)激活機(jī)體炎性因子，從而使脂代謝紊亂，導(dǎo)致血液中血脂含量水平升高，血管壁血脂沉積概率增加，進(jìn)而促使管腔內(nèi)粥樣斑塊形成。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factoralpha，TNF-α)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平與腦梗死病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，且Hcy水平對患者預(yù)后可造成影響[3-5]。作者通過急性腦梗死患者血脂、超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、Hcy、TNF-α及患者Hp感染情況的觀察，旨在探討Hp感染與急性腦梗死患者血清Hcy和TNF-α的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 研究對象 選取2013年8月—2016年9月唐山市遷西縣人民醫(yī)院收治的急性腦梗死患者100例作為研究組，男性63例、女性37例，年齡(62.35± 8.67)歲。另選取同期健康體檢者中無腦、心、肺、肝、腎等重要器官疾病36例為對照組，男性25例、女性11例，年齡(59.65±7.68)歲。所有對象7 d內(nèi)未曾服用雙胍類降糖藥物、抗驚厥類藥物及甲氨蝶呤等可影響維生素B6、B12吸收或干擾葉酸代謝的藥物。2組在性別、年齡等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡45～75歲，所有患者診斷均符合1999年世界衛(wèi)生組織專家委員會制定的《急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]，并經(jīng)MRI和(或)CT影像學(xué)檢查確診為腦梗死患者，所有患者均為急性期腦梗死患者，且患者均于發(fā)病2 d內(nèi)到院就診。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 急性腦出血、急性炎癥性疾病、顱腦腫瘤、自身免疫性疾病、肝腎功能障礙、惡性腫瘤等患者，其他心、腦血管、腎或伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性損傷患者。

1.2 方法

1.2.1 血清Hcy、TNF-α及血脂等生化指標(biāo)檢測

對照組體檢者于體檢前夜和研究組入院當(dāng)日22:00開始禁食、禁飲，于次日清晨空腹采集所有對象肘部淺靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，分離血清待用。檢測患者血脂包括總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，采用循環(huán)酶法、酶聯(lián)免疫吸附法和免疫比濁法分別檢測血清Hcy、TNF-α和hs-CRP，血脂、血清Hcy和TNF-α試劑盒由溫州伊利康生物技術(shù)有限公司和北京晶美生物技術(shù)公司提供。

1.2.2 Hp檢測 采用膠體金法檢測血清Hp-IgG抗體和快速尿素酶試驗(yàn)(rapid urease test，RUT)診斷患者是否為Hp感染，采用北京康美天鴻生物科技有限公司和福建三強(qiáng)生物化工有限公司試劑盒，并嚴(yán)格按照其說明書進(jìn)行操作。本研究所有對象進(jìn)行14C尿素呼氣試驗(yàn)(14C urea breath test，14C-UBT)。1.2.3 判斷標(biāo)準(zhǔn) Hcy正常參考值為≤15.0 μmol/ L；TNF-α正常參考值為≤1.54 ng/mL；Hp感染判斷標(biāo)準(zhǔn)，血清Hp-IgG抗體陽性即可診斷為既往Hp感染，RUT陽性或14C-UBT陽性即可診斷為現(xiàn)癥Hp感染[7]。3項(xiàng)檢測結(jié)果中任意2項(xiàng)或3項(xiàng)為陽性即可診斷為Hp感染，3項(xiàng)均為陰性視為非Hp感染。定義“0”為Hp非感染，定義“1”為Hp感染，以Hp感染和非感染為自變量，血清Hcy、TNF-α為因變量，進(jìn)行直線相關(guān)分析。

1.2.4 Hp抗感染治療方法 給予急性腦梗死合并Hp感染患者服用阿莫西林2 g/d、甲硝唑0.8 g/d、雷貝拉唑20 mg/d，療程為14 d。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 20.0軟件，定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(ˉx±s)表示，2組比較采用t檢驗(yàn)；定性資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組Hp感染情況 研究組100例中，72例Hp檢出陽性，感染率為72.00%；非Hp感染28例(28.00%)。對照組36例中，16例Hp檢測為陽性，感染率為44.44%。2組Hp感染率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝18.22，P＜0.01)。

2.2 2組血脂、Hcy、TNF-α及hs-CRP水平 研究組血清TC、TG、LDL-C、Hcy、TNF-α及hs-CRP水平均較對照組高，而HDL-C水平低于對照組，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。Hp感染者血清TC、TG、LDL-C、Hcy、TNF-α及hs-CRP水平均較非Hp感染者高，而HDL-C水平低于非Hp感染者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

2.3 急性腦梗死合并Hp感染治療前后血脂、Hcy、TNF-α及hs-CRP水平 急性腦梗死合并Hp感染患者治療后Hcy、Hcy、hs-CRP、TC、TG及LDL-C均較治療前低，HDL-C水平較治療前高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表2)。

表1 2組血脂、Hcy、TNF-α及hs-CRP水平

表2 急性腦梗死合并Hp感染治療前后血脂、Hcy、TNF-α及hs-CRP水平

2.4 急性腦梗死血清Hcy、TNF-α與Hp感染的相關(guān)性 研究組血清Hcy≤15.0 μmol/L 34例、Hcy＞15.0 μmol/L 66例，高Hcy血癥陽性率為66.00%(66/ 100)，與Hp感染陽性率72.00%(72/100)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝0.84，P＞0.05)；行直線相關(guān)分析，回歸直線方程為y＝0.006 4x＋0.461 9，血清Hcy水平與Hp感染情況呈正相關(guān)(r＝0.322，P＜0.05)。研究組血清TNF-α≤1.54 ng/mL 38例，血清TNF-α＞1.54 ng/mL 62例，陽性檢出率62.00%(62/100)，與Hp感染陽性率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝2.26，P＞0.05)；行直線回歸分析，回歸方程為y＝0.011 7x＋0.439 6，血清TNF-α水平與Hp感染情況呈正相關(guān)(r＝0.231，P＜0.05)。

3 討論

Hp在全球的感染率約為50%，是人類感染率最高的細(xì)菌之一[8]。本研究組Hp感染率為72.00%，高于50%；對照組Hp感染率為44.44%，較為靠近50%。Hp感染不僅為慢性胃炎、胃十二指腸潰瘍等消化系統(tǒng)疾病的重要致病因素，還與消化系統(tǒng)以外疾病相關(guān)，如Hp感染與急性冠狀動脈綜合征有一定相關(guān)性[9]。本研究100例急性腦梗死患者Hp感染率較對照組高，說明急性腦梗死患者易感染Hp或Hp感染者易發(fā)展成為腦梗死。

動脈粥樣硬化是腦梗死的發(fā)病基礎(chǔ)，同時(shí)血脂水平異常、血管內(nèi)細(xì)胞損傷、炎性反應(yīng)等與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展有一定關(guān)系。Hcy是一種反應(yīng)性血管損傷的氨基酸，高Hcy血癥是心腦血管疾病發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。高Hcy血癥可間接或直接引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)血管平滑細(xì)胞增殖，同時(shí)影響低密度脂蛋白的氧化，從而增強(qiáng)血小板黏附和聚集能力，使血管內(nèi)血脂沉積，而形成血栓。血清Hcy高水平不僅參與動脈粥樣硬化等血管損傷發(fā)病早期，還是腦血管意外、冠心病及外周阻塞性血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和預(yù)測因素[10-11]；同時(shí)，Hcy也可誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，且與腦梗死發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[3，12]。TNF-α作為機(jī)體免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，其可通過破壞血腦屏障、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、促進(jìn)腦水腫及介導(dǎo)炎癥級聯(lián)反應(yīng)等途徑加重腦缺血性損傷，同時(shí)也是臨床其中一個有效反應(yīng)損傷程度和炎性應(yīng)激狀態(tài)的指標(biāo)，且其水平明顯影響血管功能，尤其是對腦梗死患者的血供影響。Hp感染可通過影響腦梗死患者機(jī)體免疫系統(tǒng)，引起局部免疫反應(yīng)，激活T細(xì)胞、補(bǔ)體和巨噬細(xì)胞功能，吸引單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等各種炎癥細(xì)胞，從而聚集的炎癥細(xì)胞可釋放TNF-α等炎癥因子；高水平的炎癥因子可誘導(dǎo)炎癥發(fā)生及損傷組織，同時(shí)激活血管內(nèi)皮因子生成環(huán)氧化酶-1、環(huán)氧化酶-2和分泌促凝物質(zhì)，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損，血腦屏障被破壞，興奮性氨基酸釋放量增加，從而促使動脈血管形成早期粥樣硬化。另外，Hp感染可使機(jī)體長期處在一種持續(xù)低水平的炎性反應(yīng)狀態(tài)，通過全身慢性炎癥反應(yīng)促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)展。Hs-CRP是一種非特異性而敏感的炎癥生化指標(biāo)，其水平與腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，hs-CRP可激活補(bǔ)體系統(tǒng)從而參與組織損傷和炎性反應(yīng)；腦血管內(nèi)膜破損，其表面黏附和聚集血小板修復(fù)內(nèi)膜的同時(shí)，導(dǎo)致血流動力學(xué)改變，血流不暢使血液中血脂下沉，進(jìn)而促使動脈粥樣硬化的形成[13-14]。動脈粥樣硬化發(fā)病中血脂代謝異常發(fā)揮重要作用，動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展與TC、TG水平變化密切相關(guān)，LDL-C水平升高參與早期動脈粥樣硬化形成，HDL-C水平下降可促使動脈粥樣硬化病情的進(jìn)展[15]。本研究顯示，研究組血清TC、TG、LDL-C、Hcy、TNF-α及hs-CRP水平均較對照組高，而HDL-C水平低于對照組；Hp感染者血清TC、TG、LDL-C、Hcy、TNF-α及hs-CRP水平均較非Hp感染者高，而HDL-C水平低于非Hp感染者；Hp治療后，血清TC、TG、LDL-C、Hcy、TNF-α及hs-CRP水平均較治療前低，HDL-C較治療前高。提示Hp感染可加劇急性腦梗死患者血脂代謝紊亂，患者血清hs-CRP、TNF-α和Hcy水平升高；并說明急性腦梗死感染Hp患者易發(fā)生動脈粥樣硬化，可能與Hp感染加劇患者體內(nèi)血脂代謝紊亂，使血脂中TC、TG、LDL-C水平增高、HDL-C水平下降，從而導(dǎo)致和促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[16]。Hp所致消化道系統(tǒng)疾病可使患者機(jī)體對維生素B6、B12及四氫葉酸的吸收減少、血清Hcy水平升高，促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成；同時(shí)Hp感染可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷，促進(jìn)體內(nèi)炎性反應(yīng)，引起炎性因子hs-CRP、TNF-α和纖維蛋白原等增加，促進(jìn)和加重動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[17]。Hp感染參與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制:①直接作用，感染Hp動脈粥樣硬化患者，其動脈粥樣硬化部位在Hp感染的作用下，可直接加速硬化部位血管內(nèi)皮細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞的增殖，從而參與動脈粥樣硬化的病理發(fā)展過程；②間接作用，Hp感染可通過引起腦梗死患者體內(nèi)炎癥介質(zhì)、免疫反應(yīng)、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)間接參與動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展[18]。急性腦梗死患者檢出Hp感染率較高，Hp感染對動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展具有重要的促進(jìn)作用[19]。因此，急性腦梗死合并Hp感染患者進(jìn)行Hp抗感染治療，可改善患者炎癥反應(yīng)、血脂代謝及血清Hcy、TNF-α水平，從而延緩或阻止動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的進(jìn)程。

急性腦梗死患者大部分患者存在Hp感染、血清Hcy、TNF-α水平上升，且患者血清Hcy、TNF-α與Hp感染呈正相關(guān)；同時(shí)，Hp感染可通過影響腦梗死患者血脂代謝、炎癥反應(yīng)和血清Hcy、TNF-α水平，從而促進(jìn)急性腦梗死發(fā)生、發(fā)展，血清Hcy和TNF-α聯(lián)合檢測可提示Hp感染病情的發(fā)展，進(jìn)而對癥治療。

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Changes of serum homocysteine and tumor necrosis factor alpha levels in patients with acute cerebral infarction and their relationship to Helicobacter pylori infection

TIAN Xu1，ZHAO Xiangping2
(1.Department of Digestive and Hematology，Tangshan Kaiping Hospital，Tangshan Hebei 063021，China；2.Department of Internal Medicine-Neurology，Tangshan City Qianxi County People’s Hospital，Tangshan Hebei 064300，China)

Objective To investigate the relationship between the changes of serum homocysteine(Hcy)and tumor necrosis factor-alpha(TNF-α)in helicobacter pylori(Hp)with acute cerebral infarction.Methods One hundred patients with acute cerebral infarction who were admitted to our hospital from August 2013 to September 2016 were selected as the study group，and the other 36 healthy subjects were selected as control group.The serum levels of Hcy，TNF-a，high-sensitive C-reactive protein(hs-CRP)，Helicobacter pylori immunoglobulin G(Hp-IgG)antibody and lipid levels were measured in two groups，and 14C urea breath test(14C-UBT)，rapid urease test (RUT)were performed.Results In the study group，72 cases were Hp infection(72.00%)，28 were non-Hp infected patients(28.00%).In the control group，Hp infections were 16 cases (44.44%)，the Hp infection rate of the two groups was statistically significant(P＜0.05).The serum total cholesterol(TC)，triacylglycerol(TG)，low density lipoprotein cholesterol(LDL-C)，homocysteine(Hcy)，TNF-α and hs-CRP levels were higher in Hp infection group than those in non-Hp infection group(P＜0.05)，while the level of HDL-C in non-Hp infection group was higher than in Hp group，the difference was statistically significant(P＜0.05).The levels Hcy，and TNF-α of in patients with acute cerebral infarction were positively related to Hp infection(r＝0.322，P＜0.05；r＝0.231，P＜0.05).Conclusion The patients with acute cerebral infarction are related to levels of serum Hcy，TNF-α and Hp infection.Serum Hcy and TNF-α and Hp infection result in di-sease progression，which suggest that the clearance of Hp infection may become a clinical strategy for the treatment of acute cerebral infarction.

Acute cerebral infarction；Helicobacter pylori(Hp)；Tumor necrosis factor-alpha(TNF-α)；Homocysteine(Hcy)

R743.33

B

2095-3097(2017)03-0168-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.03.010

2016-11-24 本文編輯:徐海琴)

唐山市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃(111302072a)

063021河北唐山，唐山市開平醫(yī)院消化血液科(田 旭)；064300河北唐山，唐山市遷西縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(趙湘萍)