盧 偉，楊 超，張嘉誠，楊 劍，蔣富強，馬軍朋，張 哲，解 鵬

經導管椎體動脈化療栓塞術聯(lián)合唑來磷酸治療肺癌椎體轉移的療效

盧 偉，楊 超，張嘉誠，楊 劍，蔣富強，馬軍朋，張 哲，解 鵬

目的 觀察經導管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)聯(lián)合靜脈滴注唑來磷酸治療肺癌椎體轉移瘤療效。方法 48例肺癌合并椎體轉移瘤的患者隨機分為2組，A組(22例)給予經導管椎體腫瘤供血動脈化療栓塞聯(lián)合靜脈滴注唑來磷酸治療，TACE和靜脈滴注唑來磷酸均每3周進行1次，共2次；B組(26例)只進行每3周1次靜脈滴注唑來磷酸治療，共2次。采用視覺模擬評分量表(visual analogue scale/score，VAS)對2組治療前及治療后7、30 d的疼痛進行評分，比較2組疼痛緩解的程度。測定2組治療前、治療后30 d血清骨特異性堿性磷酸酶(bone-specific alkline phosphtase，BALP)含量。采用改良實體腫瘤療效評價標準評價2組骨質破壞控制情況。結果 2組治療前疼痛VAS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，2組治療后與治療前比較VAS評分差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，2組治療后比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療前2組BALP水平分別為68.3(31.0～576.0)U/L和59.6(23.0～678.0)U/L，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后2組BALP分別為49.6(18.0～532.0)U/L和24.8(13.0～245.0)U/L，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療后骨質破壞評價為部分緩解、疾病穩(wěn)定和進展的例數(shù)，A組分別為5例、13例和4例，B組分別為1例、12例和13例，2組骨質破壞情況差異有統(tǒng)計學意義(χ2＝6.907，P＜0.01)。結論 椎體供血動脈化療栓塞聯(lián)合靜脈滴注唑來磷酸可以更好地控制椎體轉移瘤導致的骨質破壞，緩解患者的疼痛。

肺癌；椎體轉移瘤；經導管動脈化療栓塞；唑來磷酸；疼痛視覺評分；骨特異性堿性磷酸酶

肺癌較常見發(fā)生骨轉移，而50%以上肺癌骨轉移發(fā)生在椎體上[1]。椎體轉移瘤可以導致患者嚴重疼痛，部分患者可以導致壓縮性骨折、脊髓或神經根壓迫，嚴重時導致截癱、馬尾神經功能障礙，嚴重影響患者的生活質量。經導管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)可以殺傷椎體及椎旁軟組織內腫瘤的活性、控制椎體轉移瘤的生長及抑制腫瘤對骨組織的壓迫和溶解，對患者局部疼痛、減少骨破壞程度、預防發(fā)生壓縮性骨折以及降低致殘率有較重要的作用。雙磷酸鹽類藥物通過限制破骨細胞活動，減少和控制轉移病灶對骨質的破壞，控制和抑制骨性骨轉移引起的骨痛[2-3]。作者通過隨機對照研究，觀察椎體供血動脈化療栓塞術聯(lián)合靜脈滴注唑來磷酸與單純靜脈滴注唑來磷酸在控制肺癌椎體骨破壞和緩解骨痛中的作用。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 共入組48例肺癌椎體轉移患者，均經穿刺病理學證實為非小細胞肺癌，其中男性32例、女性16例，年齡41～78歲。48例中初治發(fā)現(xiàn)椎體轉移16例、手術或放化療后出現(xiàn)椎體轉移32例。初治患者均因肺部腫瘤無法手術切除或病灶廣泛不適行放療或拒絕行全身化療，故而選擇行支氣管動脈化療栓塞治療。

1.1.2 影像學檢查 48例均經2種影像學檢查(CT、ECT/PET、MRI)發(fā)現(xiàn)有椎體轉移病灶，共有69節(jié)椎體受累；其中，胸椎23節(jié)、腰椎46節(jié)，單個椎體受累32例、2個椎體受累12例、3節(jié)椎體以上受累4例。所有患者均有不同程度的腰背部疼痛，其中進行性加重45例(93.8%)。

1.1.3 評分 采用視覺模擬評分量表(visual analogue scale/score，VAS)對患者疼痛進行評分，輕度疼痛(0～3分)8例、中度疼痛(4～7分)28例、重度疼痛(8～10分)12例。

1.1.4 分組 患者按入院的先后順序編號，按照隨機數(shù)表法分為2組，A組22例、B組26例。2組治療前VAS分別為5.5(2～8)分和5.7(2～9)分。2組治療前基數(shù)資料差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表1)。

表1 2組治療前基本情況

1.2 方法

1.2.1 治療 A組首先接受唑來磷酸(正大天晴公司)4 mg＋100 mL生理鹽水中靜脈滴注，滴注時間不少于15 min，3周1次。靜脈滴注唑來磷酸后1 d A組均采用Seldinger技術插管，將5F Cobra導管(美國Cordis公司)行轉移椎體的供血動脈插管造影。椎體的供血動脈來源較為復雜，頸椎的椎體供血動脈主要有頸外動脈的枕動脈、甲狀頸干和肋頸干參與供血，胸椎有上位肋頸干、支氣管動脈、肋間動脈參與供血，腰椎主要有腰動脈、髂腰動脈供血，而骶椎多有骶前動脈、骶外側動脈等供血；均分別選擇到常見供血動脈造影，正側位數(shù)字減影血管造影判斷血供情況；確定超選擇到腫瘤供血動脈后即行緩慢化療灌注(吉西他濱1.0 g＋順鉑60 mg)，并用300～500 μm的聚乙烯醇微粒(美國Cook公司)栓塞供血動脈，直至腫瘤供血動脈血流停滯。術后給予水化治療、止吐、止疼等處理。A組3周后再次行TACE 1次，方法同前。B組單純給予唑來磷酸治療，劑量、用法和頻次同A組。

1.2.2 評價指標 2組分別于第1次靜脈滴注唑來磷酸治療后7 d和第2次靜脈滴注唑來磷酸治療后7 d(第1次治療后30 d)分別采用VAS進行評分。

2組分別于治療前和治療后30 d采集外周血，Access Ostase試劑盒(美國Beckman Coulter公司)采用化學發(fā)光法測定骨特異性堿性磷酸酶(bonespecific alkline phosphtase，BALP)水平。

1.2.3 骨質破壞評價 2組分別于治療前和治療后30 d行病變椎體CT掃描，觀察2組椎體骨質破壞程度。按照改良實體腫瘤療效評價標準評價骨質破壞程度:完全緩解(complete response，CR):骨質破壞完全消失；部分緩解(partial response，PR):骨質破壞范圍縮小≥30%；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD):骨質破壞變化程度未達到PR或疾病進展(progressive disease，PD)；PD:骨質破壞范圍增大≥20%。1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 21.0軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差(ˉx±s)表示，2組疼痛程度比較采用配對t檢驗；2組血清BALP比較采用Wilcoxon秩和檢驗；骨質破壞評價比較采用計數(shù)等級資料Kruskal-Wallis H秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療后影像學 患者經聚乙烯醇微粒栓塞供血動脈，造影復查與栓塞前(圖1A)比較，椎體腫瘤染色基本消失(圖1B)。TACE聯(lián)合唑來磷酸治療1個月后CT復查，椎體骨質破壞區(qū)明顯縮小(圖2B)。

圖1 椎體轉移瘤肋間動脈栓塞

圖2 脊椎CT

2.2 治療后疼痛評分 治療后7 d評估，A組VAS評分為4.2(0～6)分，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(t＝2.351，P＜0.05)；B組VAS評分為2.5(0～4)分，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(t＝5.123，P＜0.001)。2組治療后比較差異有統(tǒng)計學意義(t＝3.419，P＜0.01)。

治療后30 d評估:A組VAS評分為4.5(2～7)分，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(t＝2.219，P＜0.05)；B組VAS評分為2.8(0～6)分，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(t＝4.921，P＜0.001)。2組治療后比較差異有統(tǒng)計學意義(t＝3.201，P＜0.01)。

2.3 BALP水平 治療前2組BALP水平中位數(shù)分別為68.3(31.0～576.0)U/L和59.6(23.0～678.0) U/L，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(u＝1.896，P＞0.05)。治療后30 d 2組BALP分別為49.6(18.0～532.0)U/L和24.8(13.0～245.0)U/L，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(u＝10.798，P＜0.01)。

2.4 治療后骨質破壞情況 治療后30 d經CT掃描，骨質破壞評價為PR、SD和PD的例數(shù)，A組分別為5例、13例和4例，B組分別為1例、12例和13例，2組骨質破壞情況比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2＝6.907，P＜0.01)。

3 討論

轉移瘤是指腫瘤細胞遷移至和原發(fā)灶沒有直接毗鄰的區(qū)域。腫瘤細胞可以通過血液和淋巴管進行擴散，或者直接滲透至器官周邊的腔隙和空間[4]。肺癌是發(fā)病率最高的腫瘤[5-7]，其骨轉移的發(fā)生率占40%～50%[8]。其中多數(shù)轉移病灶發(fā)生在椎體。95%的椎體轉移瘤表現(xiàn)為疼痛，原因主要為腫瘤生長破壞骨質，侵犯和壓迫椎旁軟組織如壓迫脊神經等導致。肺癌合并椎體轉移瘤以溶骨性破壞為主，骨質破壞嚴重可能發(fā)生椎體骨折從而出現(xiàn)脊髓損傷、截癱、神經壓迫癥等。臨床上治療椎體轉移瘤的主要目的在于緩解疼痛和加固椎體，減少骨質破壞、殺滅腫瘤組織是達到治療的根本目的。目前常用的治療方法包括外科手術、放療、放射性核素治療以及雙磷酸鹽藥物、止疼藥物治療。雖然采用止痛藥物可以快速控制患者的癥狀，但是患者容易產生便秘、幻覺、嘔吐等不良反應，且長期應用容易產生耐藥和依賴性，況且單純控制癥狀并不能控制轉移瘤的進展。傳統(tǒng)的治療手段仍以化療和放射治療為主，但是化療全身不良反應大，放療起效慢、控制疼痛不夠徹底以及可能出現(xiàn)放射性骨壞死不良反應。雙磷酸鹽與骨小梁結合后可以有效抑制破骨細胞與骨質結合，同時對破骨細胞介導的骨質吸收有抑制作用，最終抑制腫瘤的破壞作用。臨床資料顯示，雙磷酸鹽在治療肺癌椎體轉移的疼痛上有較為顯著的療效[2-3]，最終抑制骨破壞、抑制疼痛。本研究結果顯示，與治療前相比，采用唑來磷酸治療后患者VAS評分明顯下降，提示雙磷酸鹽可以減輕肺癌椎體轉移導致的疼痛。

椎體轉移瘤細胞代謝較旺盛，需要大量的新生毛細血管網提供腫瘤較多的營養(yǎng)，這也是腫瘤組織快速生長重要條件之一[9]。椎體轉移瘤病灶化療栓塞優(yōu)勢:①可以向腫瘤供血動脈內注入高濃度的化療藥物，提高腫瘤組織內藥物濃度。文獻報道，與靜脈化療相比，動脈灌注藥物可以提高局部藥物濃度40～100倍，明顯提高藥物對腫瘤的殺傷力。②供血動脈栓塞可以阻斷腫瘤的動脈血供，使腫瘤組織缺血、缺氧，達到“餓死”腫瘤的目的。本研究靜脈滴注唑來磷酸聯(lián)合化療栓塞治療后患者疼痛均不同程度得到緩解，術后7 d和30 d的VAS評分明顯下降。術后30 d復查腫瘤均不同程度縮小，骨質破壞程度均有所減輕。王福安等[10]報道化療栓塞結合骨水泥椎體成形術治療椎體轉移瘤取得較好療效，可以迅速緩解患者的疼痛，提高患者的生存質量。蔣李維等[11]報道椎體腫瘤手術治療前栓塞術可以顯著減少術中出血，手術野更清晰，縮短手術時間，腫瘤切除更徹底。因此，肺癌椎體轉移瘤化療栓塞有助于控制腫瘤生長、緩解疼痛、減輕骨破壞程度。椎體供血動脈栓塞存在的問題:①椎體供血動脈往往有多根供血動脈，且這些動脈起源和走形均不確定，需要耐心尋找才能實現(xiàn)相對完全的栓塞。②椎體供血動脈可能發(fā)出分支供應脊髓或與脊髓前動脈分支有吻合，如造影一旦發(fā)現(xiàn)典型的“發(fā)卡”樣脊髓動脈顯影，應采用超選擇插管避開“危險”吻合支，如果無法避開脊髓血管，則需選擇放棄對該動脈進行栓塞。

肺癌的早期骨轉移患者通常自身癥狀不明顯，而常規(guī)影像學和同位素檢查診斷率也較低[12]。出現(xiàn)明顯癥狀的患者，多數(shù)已出現(xiàn)局部骨破壞明顯，多全身多處轉移。血清BALP的含量可較準確地反映骨改變的早期情況。忻宇等[13]發(fā)現(xiàn)肺癌骨轉移患者BALP水平遠高于未發(fā)生骨轉移組和健康人群，且骨轉移病灶≥3處的患者BALP水平明顯高于病灶＜3處者，是判斷肺癌骨轉移嚴重程度的敏感指標。

研究報道，30例骨轉移患者接受唑來磷酸治療后第3個月和第6個月的BALP水平明顯低于治療前的水平，說明唑來磷酸的治療有利于控制骨轉移瘤的骨破壞[14]。本研究提示，唑來磷酸治療2個周期患者BALP水平明顯下降，與上述文獻報道一致。同時，本研究發(fā)現(xiàn)椎體轉移瘤供血動脈的化療栓塞聯(lián)合唑來磷酸治療可以明顯提高對轉移瘤骨破壞的控制，提高對患者疼痛的控制。

肺癌并發(fā)椎體轉移瘤采用椎體供血動脈化療栓塞聯(lián)合靜脈滴注唑來磷酸可以迅速控制椎體轉移瘤生長，抑制骨質破壞的進展，且能明顯緩解疼痛。

[1]Kelley SP，Ashford RU，Rao AS，et al.Primary bone tumours of the spine:a 42-year survey from the Leeds Regional Bone Tumour Registry[J].Eur Spine J，2007，16(3): 405-409.

[2]高軍，由國平，劉陸，等.唑來膦酸治療肺癌骨轉移疼痛的評價[J].中國腫瘤臨床與康復，2015，22(3):374-375.

[3]郭添勝.唑來磷酸聯(lián)合化療治療肺癌骨轉移14例分析[J].中外醫(yī)學研究，2014，12(1):138-139.

[4]阮健，羅榮城.腫瘤轉移的微環(huán)境及其臨床意義[J].轉化醫(yī)學雜志，2012，1(2):111-114.

[5]Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistics，2009 [J].CA Cancer J Clin，2009，59(4):225-249.

[6]Parkin DM，Bray F，F(xiàn)erlay J，et al.Global cancer statistics，2002[J].CA Cancer J Clin，2005，55(2):74-108.

[7]Ferlay J，Autier P，Boniol M，et al.Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006[J].Ann Oncol，2007，18(3):581-592.

[8]李佳，鄔麟.唑來膦酸聯(lián)合化療治療肺癌骨轉移的臨床療效觀察[J].中外醫(yī)學研究，2015，13(16):20-21.

[9]雷明星，劉耀升，劉蜀彬.頸椎轉移瘤的外科治療進展[J].中國矯形外科雜志，2016，24(3):247-252.

[10]王福安，王立富，王書祥，等.血管內化療栓塞術聯(lián)合椎體成形術治療椎體轉移性腫瘤的臨床應用分析[J].介入放射學雜志，2011，20(12):1003-1006.

[11]蔣李維，林建聰，汪巍偉.介入栓塞在椎體腫瘤手術中的可行性及安全性探討(附兩例報告)[J].北方藥學2013(7):104-105.

[12]張忠鳳，張春.多層螺旋CT對肺癌的診斷價值[J].實用臨床醫(yī)學，2016，17(1):53-54.

[13]忻宇，韓寶惠，婁家陶，等.骨代謝標志物ICTP、BAP對肺癌骨轉移的診斷意義[J].中國肺癌雜志，2010，13 (10):947-953.

[14]Izumi K，Mizokami A，Itai S，et al.Increases in bone turnover marker levels at an early phase after starting zoledronic acid predicts skeletal-related events in patients with prostate cancer with bone metastasis[J].BJU Int，2012，109(3):394-400.

Effication of transcatheter arterial chemoembolization combining with zoladronic acid in the treatment of vertebral metastastic tumors in lung cancer

LU Wei，YANG Chao，ZHANG Jiacheng，YANG Jian，JIANG Fuqiang，MA Junpeng，ZHANG Zhe，XIE Peng (Department of Interventional Radiology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

Objective To investigate the effication of transcatheter arterial chemoembolization(TACE)combined with zoledronic acid in the treatment of vertebral metastatic tumors in primary lung cancer(PLC).Methods Forty-eight PLC patients with vertebral metastastic tumors were divided into two groups randomly.Patients in group A were treated by TACE combining with intravenous injection of zoledronic acid(1/3 weeks)for two circles.Patients in group B were treated by intravenous injection of zoledronic acid alone(1/3 weeks)for two circles.Visual analogue scale/score (VAS)was applied to evaluating and comparing the relief of pain after treatment in both groups (before treatment，7 d and 30 d after treatment).The level of serum bone-specific alkaline phosphatase(BALP)was assessed before and 1 week after treatment in all patients，and the changes of BALP were assessed in both groups.Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors assessment was used to evaluate the efficacy of the treatment.Results There were no statistically significance between the two groups in VAS score before treatment(P＞0.05).There were statistically differences in VAS before and after treatment in group A and group B(P＜0.05).Statistically difference was shown between the two groups(P＜0.05).BALP levels were 68.3(31.0—576.0)U/L in group A and 59.6(23.0—678.0)U/L in group B.The values were 49.6(18.0—532.0)U/L and 24.8(13.0—245.0)U/L in group A and B respectively after the treatment.There was no statistically significance between the two groups in BALP before treatment，and statistically differencewas shown between the two groups after treatment(P＜0.05).Affer treatment of bone destruction of evaluate as partial response，stable disease and progressive disease were found in 5 cases，13 cases and 4 cases in group A，while 1 case，12 cases and 13 cases were found in group B respectively. Statistically difference was exhibited between the two groups(χ2＝6.907，P＜0.01).Conclusion TACE combining with intravenous injection of zoladronic acid was effective in the treatment of vertebral metastastic tumors in lung cancer.It could inhibit the growth of tumor and relieve the pain.

Lung cancer；Vertebral metastastic tumor；Transcatheter arterial chemoembolization(TACE)；Zoladronic acid；Visual analogue scale/score(VAS)；Bone-specific alkaline phosphatase(BALP)

R734.2

B

2095-3097(2017)03-0164-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.03.009

2016-10-26 本文編輯:張在文)

國家自然科學基金資助項目(30670612)；北京市市民健康培育項目(Z151100003915112)；中華國際醫(yī)學交流基金會基金(Z-2014-06-15322)；海軍總醫(yī)院人才引進專項基金(RCYJZX-009)

100048北京，海軍總醫(yī)院介入醫(yī)學科(盧 偉，楊 超，張嘉誠，楊 劍，蔣富強，馬軍朋，張 哲，解 鵬)