郝 福，胡向青，巴曉雨，許桂玲，張 綱，李志剛

(神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司，河北 石家莊 051430)

專論(072～080)

激光粒度分析技術(shù)在藥物研究和質(zhì)量控制中的應(yīng)用進(jìn)展

郝 福，胡向青，巴曉雨，許桂玲，張 綱，李志剛

(神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司，河北 石家莊 051430)

近年來，激光粒度分析技術(shù)廣泛應(yīng)用于藥物的質(zhì)量研究和質(zhì)量控制領(lǐng)域. 從激光散射測(cè)定粒度的原理、儀器的一般要求和影響測(cè)試結(jié)果的因素、方法驗(yàn)證的要求以及該技術(shù)在藥物領(lǐng)域中最新應(yīng)用等方面進(jìn)行綜述，為激光粒度分析技術(shù)在藥物中的應(yīng)用開發(fā)提供有益的參考.

粒度；靜態(tài)激光散射；動(dòng)態(tài)光散射；藥物；質(zhì)量控制

顆粒是組成粉體的基本單元，顆粒的大小稱為粒度. 大多數(shù)原料藥和部分藥物制劑呈粉狀或顆粒狀. 對(duì)于難溶性藥物口服固體制劑，粒度與藥物的吸收可能存在一定的關(guān)系. 從臨床療效上講，減小粒度有可能對(duì)生物利用度產(chǎn)生積極的作用；從安全角度講，粒度范圍未得到合理控制則可能出現(xiàn)批次間體內(nèi)溶出度和吸收度的不一致，血藥濃度曲線峰谷波動(dòng)大，可能出現(xiàn)不安全問題或?qū)е虏涣挤磻?yīng)的增加[1]. 已上市的甲苯磺酸索拉非尼片、左炔諾孕酮片等，為了獲得良好的生物利用度，研發(fā)廠家均對(duì)原料進(jìn)行了微粉化處理. 對(duì)于注射用乳劑、脂質(zhì)體等，藥物通過輸注進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，藥物粒度大小、粒度分布的均一性和穩(wěn)定性等因素也將大大影響藥物的安全性和有效性. 因此，藥物的粒度控制對(duì)藥物的有效性、穩(wěn)定性及安全性都具有重要影響[2].

關(guān)于藥物粒度的控制方法，各國(guó)藥典均有詳細(xì)的控制手段. 常見的分析方法有沉降法、顯微鏡法、激光粒度測(cè)量、庫(kù)爾特全自動(dòng)顆粒粒徑分析、顆粒計(jì)數(shù)器分析、電感應(yīng)法等. 目前，作為原料藥和制劑粒度控制檢測(cè)手段，激光光散射法呈現(xiàn)快速發(fā)展的趨勢(shì).

1 激光光散射法測(cè)定粒度原理

以足夠的濃度分散在合適的液體或者氣體里的一個(gè)樣品，通過由單色光源(通常是激光)產(chǎn)生的光束，通過多元探測(cè)器測(cè)量粒子在任意角度里的光散射，與散射模型相關(guān)的數(shù)值被記錄下來用作后續(xù)的分析. 這些散射數(shù)據(jù)通過恰當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)模型和數(shù)學(xué)過程轉(zhuǎn)化(米氏散射理論和弗朗霍夫近似理論)，生成不同的離散尺寸級(jí)數(shù)相對(duì)于整體積的比例，組成粒子尺寸分布[3-4]，其原理結(jié)構(gòu)示意圖如圖1所示. 這種方法測(cè)量范圍可達(dá)0.02～3500 μm，所用儀器為激光散射粒度分布儀. 根據(jù)光源不同分為靜態(tài)激光散射(測(cè)定微米級(jí))和動(dòng)態(tài)光散射(dynamic light scattering，DLS，測(cè)定納米級(jí)). DLS測(cè)量原理基于顆粒的布朗運(yùn)動(dòng)[5].

圖1 激光粒度分析儀的結(jié)構(gòu)原理圖Fig.1 Principle of laser particle size analyzer

2 儀器的一般要求和影響測(cè)試結(jié)果的因素

散射儀光源發(fā)出的激光強(qiáng)度應(yīng)穩(wěn)定，并且能夠自動(dòng)扣除電子背景和光學(xué)背景等的干擾. 采用粒徑分布特征值[d(0.1)、d(0.5)、d(0.9)]已知的“標(biāo)準(zhǔn)粒子”對(duì)儀器進(jìn)行評(píng)價(jià)[6]. 通常使用相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)表征“標(biāo)準(zhǔn)粒子”的粒徑分布范圍. 當(dāng)RSD小于50%時(shí)，平行測(cè)定5次，“標(biāo)準(zhǔn)粒子”的d(0.5)均值與其特征值的偏差應(yīng)小于3%，平行測(cè)定的RSD不得過3%；“標(biāo)準(zhǔn)粒子”的d(0.1)和d(0.9)與其特征值的偏差均應(yīng)小于10%，平行測(cè)定的RSD均不得過10%.

根據(jù)樣品的性狀和溶解性能，可選擇濕法測(cè)定或干法測(cè)定[6]. 濕法用于測(cè)定混懸樣品或不容易分散介質(zhì)的樣品，干法用于測(cè)定水溶性或無合適分散介質(zhì)的固態(tài)樣品. 濕法測(cè)量過程中最重要的步驟是確定分散條件，合適的分散劑在不溶解樣品的前提下可以最大限度地潤(rùn)濕樣品，破壞顆粒之間的范德華力、靜電力和分子焊接力等粘結(jié)力[7].

遮光度是粉末樣品分散后進(jìn)行測(cè)試時(shí)儀器所探測(cè)到的樣品分散濃度. 樣品濃度過低，儀器探測(cè)器接收到的信噪比信號(hào)微弱；樣品濃度過高，容易引起多元散射，故濃度過低或過高均會(huì)導(dǎo)致測(cè)量結(jié)果不準(zhǔn). 對(duì)于不同粒度范圍的粉末，小顆粒的粉末測(cè)量的遮光度應(yīng)小一些，大顆粒的粉末的遮光度應(yīng)大一些. 微粒越小，測(cè)量光學(xué)參數(shù)的選擇就越為重要. 濕法測(cè)定的檢測(cè)下限通常為20 nm，濕法測(cè)量所需要的樣品量通常應(yīng)達(dá)到檢測(cè)器遮光度范圍的8%～20%. 最先進(jìn)的激光粒度儀對(duì)遮光度的下限要求可低至0.2%. 干法測(cè)定的檢測(cè)下限通常為200 nm，干法測(cè)量所需要的樣品量通常應(yīng)達(dá)到檢測(cè)器遮光度范圍的0.5%～5%.

影響激光粒度檢測(cè)中樣品分散的其他因素還有超聲時(shí)長(zhǎng)與攪拌速度. 由于靜電等性質(zhì)的影響，顆粒物質(zhì)容易聚集，且聚集顆粒間具有不同的結(jié)合強(qiáng)度，顆粒的聚集會(huì)對(duì)激光粒度儀的測(cè)定結(jié)果產(chǎn)生重要影響. 超聲波破粒是打開團(tuán)塊鏈的最佳方式，但超聲波產(chǎn)生的機(jī)械能也可能使原始顆粒破裂[2]，使粒徑測(cè)定結(jié)果偏小，特別是結(jié)晶狀顆粒，因此應(yīng)合理控制超聲強(qiáng)度和時(shí)間. 使用濕法分散系統(tǒng)時(shí)，適宜的攪拌速度可以在避免大顆粒沉降的同時(shí)，讓各種粒徑的顆粒以相同速度穿過檢測(cè)池，其目的是使速度偏移量的大小不影響最終的測(cè)量結(jié)果[8]. 調(diào)整攪拌速度既能使混懸顆粒分散均勻，又不會(huì)產(chǎn)生氣泡而影響測(cè)定結(jié)果.

為保證激光粒度儀計(jì)量校準(zhǔn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和溯源性，依據(jù)JJF1211-2008《激光粒度分析儀校準(zhǔn)規(guī)范》需要對(duì)儀器進(jìn)行校準(zhǔn)，所使用微粒粒度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)為聚苯乙烯微球. 對(duì)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行粒度分布測(cè)試時(shí)，最佳條件[7]如下：(1)合適的分散劑為濃度1%的吐溫80；(2)該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)最佳遮光度為2.5%左右；(3)最佳超聲條件為：強(qiáng)度30%，超聲5 min，靜止1 min后測(cè)定；(4)最佳攪拌速度1 500 r/min.

激光粒度儀的性能主要體現(xiàn)在粒度測(cè)量范圍、激光源的類型、檢測(cè)器的形狀和大小、掃描速度快慢、準(zhǔn)確性及穩(wěn)定性幾個(gè)方面. 目前，商品化的產(chǎn)品[9]主要有：英國(guó)馬爾文公司生產(chǎn)的Mastersizer 3000；德國(guó)新帕泰克(Sympatec)公司生產(chǎn)的HELOS/RODOS，以干法粒度測(cè)量著稱；美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特(Beckman Coulter)公司生產(chǎn)的LS13320；日本堀場(chǎng)株式會(huì)社制作的LA-950V2；法國(guó)西拉思(CILAS)公司生產(chǎn)的CILAS-1190；珠海歐美克公司生產(chǎn)的LS 900；丹東百特生產(chǎn)的Bettersize 2000；濟(jì)南微納公司生產(chǎn)的Winner2000 ZD.

3 激光粒度測(cè)定法方法驗(yàn)證的要求

評(píng)價(jià)指標(biāo)一般為d(0.1)、d(0.5)、d(0.9)或d[4,3]. USP要求[3]，對(duì)于平均粒徑值，檢測(cè)結(jié)果可以在限度值±10%范圍內(nèi)，對(duì)于分布邊緣值，檢測(cè)結(jié)果可以在限度值±15%范圍內(nèi).

國(guó)內(nèi)外藥物質(zhì)量控制方法的開發(fā)一般遵從ICH指南，典型的驗(yàn)證指標(biāo)包括專屬性、線性范圍、準(zhǔn)確度、精密度和耐用性. 但對(duì)于激光粒度測(cè)試，ICH定義的專屬性是不適用的，因?yàn)樗荒軈^(qū)分樣品中的不同組分，也不能區(qū)分分散粒子和團(tuán)聚. 研究濃度與響應(yīng)值的相互線性關(guān)系也不適用這個(gè)方法. 法規(guī)也未要求開展準(zhǔn)確度驗(yàn)證，主要原因是對(duì)于非球形顆粒，不同測(cè)試儀器會(huì)給出不同的結(jié)論. 因此，這種分析方法常規(guī)的驗(yàn)證項(xiàng)目?jī)H包括系統(tǒng)適用性、精密度、耐用性等[3,10-11].

系統(tǒng)適用性：通過標(biāo)準(zhǔn)樣品來驗(yàn)證，平行測(cè)定6次，d(0.1)、d(0.5)、d(0.9)的RSD分別不得超過5%、3%、5%.

重復(fù)性試驗(yàn)：取一個(gè)批次的原料藥樣品，重復(fù)測(cè)定6次，統(tǒng)計(jì)6次結(jié)果的d(0.1)、d(0.5)、d(0.9)，一般要求6次結(jié)果的RSD均不超過10.0%.

中間精密度試驗(yàn)：不同時(shí)間，或不同分析人員，或不同儀器條件下，取“重復(fù)性”項(xiàng)下同一批次的原料藥樣品，重復(fù)測(cè)定6次，統(tǒng)計(jì)6次結(jié)果的d(0.1)、d(0.5)、d(0.9)，一般要求6次結(jié)果的RSD均不超過10.0%. 重復(fù)性試驗(yàn)與中間精密度試驗(yàn)結(jié)果的差異值應(yīng)該控制在±3.0 μm以內(nèi). 12個(gè)數(shù)值的RSD也均不超過10.0%.

耐用性：影響測(cè)試結(jié)果的因素包括樣品量、測(cè)試濃度、攪拌速度(濕法)、超聲強(qiáng)度(濕法)、超聲時(shí)間(濕法)、分散壓力(干法)、測(cè)量時(shí)間等. (1)改變攪拌轉(zhuǎn)速±5%，分別測(cè)定6次，其條件下測(cè)定的d(0.1)、d(0.5)、d(0.9) 6個(gè)數(shù)據(jù)RSD均不超過10.0%，與正常條件下測(cè)定的6個(gè)數(shù)據(jù)比較，12個(gè)數(shù)據(jù)的RSD分別均不超過10.0%. (2)改變分散壓力±10%，分別測(cè)定6次，其條件下測(cè)定的d(0.1)、d(0.5)、d(0.9) 6個(gè)數(shù)據(jù)RSD均不超過10.0%，與正常條件下測(cè)定的6個(gè)數(shù)據(jù)比較，12個(gè)數(shù)據(jù)的RSD均不超過10.0%.

4 激光粒度測(cè)定法在原料藥質(zhì)量控制中的應(yīng)用

原料藥的粒度與制劑工藝的混合均勻性、分劑量準(zhǔn)確性、可壓性密切相關(guān)，并對(duì)制劑的溶出度、作用時(shí)間、作用部位、穩(wěn)定性、安全性都有影響.

張美榮等[12]采用馬爾文2000型激光粒度測(cè)定儀，干法進(jìn)樣器，振動(dòng)進(jìn)樣速度50%，分散氣壓0.5 bar，遮蔽度0.5%～6%，測(cè)量時(shí)間15 s，背景時(shí)間15 s，可快速準(zhǔn)確地測(cè)定左旋多巴原料藥的粒度. 吳蕓等[13]建立測(cè)定阿維A原料藥的粒度及其分布的方法，采用馬爾文2000型激光粒度分析儀、濕法進(jìn)樣，泵速為1 500 r/min，遮光比為5%～15%，背景與樣品的掃描時(shí)間為5 s，樣品折射率為1.569，樣品吸光率為0.01. 方法學(xué)考察結(jié)果：d(0.5)的RSD均小于3%，d(0.1)和d(0.9)的RSD均小于5%；4批阿維A原料藥的d(0.1)均小于5 μm，d(0.5)均小于10 μm，d(0.9)均小于20 μm，符合《中國(guó)藥典》相關(guān)要求. 吉非替尼屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中的第Ⅱ類化合物，即低溶解性-高滲透性藥物，在水中幾乎不溶，其粒度的大小直接影響其片劑的溶出速度. 牟聰?shù)萚14]建立并驗(yàn)證了準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便、重復(fù)性好的吉非替尼原料藥激光粒度測(cè)定法. 采用馬爾文3000型激光粒度分析儀和Hydro LV濕法進(jìn)樣器，泵速為2 000 r/min，遮光比為8%～20%，背景與樣品的掃描時(shí)間為10 s，樣品折射率為1.500，樣品吸光率為0.00. 試驗(yàn)結(jié)果：3批吉非替尼原料藥的d(0.1)均小于7 μm，d(0.5)均小于15 μm，d(0.9)均小于25 μm，符合制劑生產(chǎn)的要求. 谷廣志等[15]建立了激光散射法測(cè)定依非韋倫原料藥的粒度分布. 采用馬爾文3000型激光粒度分析儀，Hydro MV濕法進(jìn)樣器，混懸液制備的攪拌時(shí)間為1 h，超聲45 s，泵速1 800 r/min，遮光比10%～20%，背景與樣品的掃描時(shí)間10 s，樣品折射率1.52，樣品吸收率0.01. 方法學(xué)考察結(jié)果：d(0.5)的RSD均小于3%，d(0.1)和d(0.9)的RSD均小于5%，6批原料藥的粒度均符合進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定.

張慶剛等[16]研究不同粒徑鹽酸厄洛替尼微粉對(duì)其片劑體外溶出行為的影響，采用濟(jì)南微納Winner 2308智能型激光粒度儀，分散劑為異丙醇，超聲制成穩(wěn)定的分散體，試驗(yàn)結(jié)果：當(dāng)原料d(0.9)不超過16.3 μm時(shí)，自研產(chǎn)品和原研產(chǎn)品在pH 1.0鹽酸溶液(含1.0%SDS)中溶出曲線f2不低于80，在其余3種溶出介質(zhì)中15 min溶出度均大于85%且溶出曲線基本一致，表明兩種制劑溶出行為相似.

硝苯地平是臨床常用的心血管系統(tǒng)藥物，屬于高滲透性、低溶解性藥物. 劉曉莉等[17]采用歐美克LS-C(111)型激光粒度分析儀濕法測(cè)定硝苯地平原料粒度及粒度分布，通過考察介質(zhì)濃度、樣品用量、超聲時(shí)間、溶液穩(wěn)定性及精密度等，證明了方法的適用性.

蒙脫石散作為止瀉劑進(jìn)入人體胃腸道后，在消化道黏膜上可形成一層保護(hù)性覆蓋膜，吸附病源微生物，粒徑越小則吸附速度就越快，吸附容量也就越大[18]. 中國(guó)藥典2015年版收載了蒙脫石的粒度檢測(cè)方法[19]，使用馬爾文2000型或性能相當(dāng)?shù)募す饬６确治鰞x，取樣品約0.12 g，使檢測(cè)器遮光率在8%～20%，加水800 mL，以3 000 r/min攪拌15 min或以3 000 r/min攪拌，并同時(shí)超聲2～3 min，取連續(xù)測(cè)量3次的平均值，應(yīng)符合規(guī)定：d(0.5)為6～23 μm，d(0.9)為16～50 μm，體積平均粒徑d(4,3)為8～27 μm.

磺胺嘧啶銀乳膏為混懸型制劑，屬磺胺類抗菌藥，原料藥在水及乙醇中均不溶解，原料藥的粒子大小及其粒度分布對(duì)制劑的有效性、穩(wěn)定性及安全性都具有重要影響，李潔等[20]建立了光散射法測(cè)定磺胺嘧啶銀原料粒度分布的方法，采用馬爾文2000型激光粒度分析儀，Hydro 2000 MU濕法進(jìn)樣器，泵速2 000 r/min，樣品折射率1.679，顆粒吸收率0.01，分散介質(zhì)折射率1.33，測(cè)量5次，樣品與背景測(cè)量時(shí)間10 s，遮光度10%～20%. 試驗(yàn)結(jié)果：7批原料d(0.5)均小于10 μm，RSD均小于6%，d(0.1)和d(0.9)均小于3.5 μm和25 μm，RSD均小于10%，符合《中國(guó)藥典》相關(guān)要求.

王祿等[21]采用馬爾文3000激光粒度儀建立了非水溶性非諾貝特晶體粒度分布測(cè)定方法，系統(tǒng)研究了樣品折射率、分散介質(zhì)、分散劑種類及分散劑質(zhì)量濃度、遮光度、漿液循環(huán)泵轉(zhuǎn)速、超聲強(qiáng)度及時(shí)間對(duì)粒度分布測(cè)量結(jié)果的影響. 結(jié)果表明，非諾貝特產(chǎn)品在水中易團(tuán)聚，必須添加適當(dāng)?shù)姆稚┎⑤o以適當(dāng)?shù)某暡▉泶龠M(jìn)粒子在水中的均勻分散. 最佳條件為：樣品折射率選取1.55，分散劑洗潔精的質(zhì)量濃度為0.002 5 g/mL，遮光度為10%，漿液循環(huán)泵轉(zhuǎn)速2 000 r/min，超聲強(qiáng)度20 W，超聲分散40 s. 陳繼敏[22]還建立并驗(yàn)證了普伐他丁原料藥激光粒度測(cè)定方法.

上述應(yīng)用實(shí)例表明，激光粒度技術(shù)已廣泛應(yīng)用于原料藥物的質(zhì)量控制.

5 激光粒度測(cè)定法在制劑工藝評(píng)價(jià)和質(zhì)量控制中的應(yīng)用

激光粒度分析儀的檢測(cè)范圍在20 nm～3 500 μm之間，這在新劑型研究中的微粒分析起到重要作用，激光粒度分析技術(shù)助推了吸入制劑、納米制劑、新型乳劑等新劑型的快速發(fā)展和廣泛應(yīng)用.

5.1 吸入制劑

吸入制劑包括氣霧、液霧、粉霧等形式，不論何種形式，粒度檢測(cè)都是質(zhì)量控制不可或缺的一環(huán). 激光粒度分析技術(shù)具有快速檢測(cè)無損樣品的特性，能夠快速提供大量粒徑檢測(cè)的相關(guān)數(shù)據(jù)，為吸入制劑的研發(fā)和生產(chǎn)提供了動(dòng)力.

CDE在2007年公布了“吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則”，根據(jù)呼吸道生理結(jié)構(gòu)，為使藥物有效的分布或沉積在治療部位，藥物的粒度通常在7 μm以下，粒度過大(大于10 μm)或過小(小于0.5 μm)可能會(huì)使藥物不能有效沉積，療效降低. 對(duì)于混懸型氣霧劑，需要進(jìn)行藥物的微粉化處理.

翟文文等[23]制備得到了適用于肺部吸入給藥的丹酚酸-丹參酮復(fù)合微粉，使用丹東百特BT-2001型激光粒度分布儀對(duì)復(fù)合微粉粒度進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià). 結(jié)果顯示，最優(yōu)制備工藝條件下得到的丹酚酸-丹參酮復(fù)合微粉粒徑分布均一，d(0.5)為2.33 μm，1～5 μm體積分?jǐn)?shù)為80.82%，所有微粒均在10 μm以下，符合吸入粉霧劑對(duì)藥物微粒的要求.

徐恩宇[24]采用納米噴霧干燥(NSD)技術(shù)制備了粒徑在理想肺吸入尺度范圍內(nèi)的納微顆粒，采用干法分散法測(cè)定粒徑，試驗(yàn)結(jié)果： 一水乳糖的NSD顆粒呈雙態(tài)分布，主分布峰在10 μm 以下，另1 個(gè)分布峰在100 μm 之上. 而可溶性淀粉、海藻糖及β-環(huán)糊精的NSD 顆粒呈單態(tài)分布，且均在10 μm 以下. 試驗(yàn)證明采用NSD 技術(shù)可顯著提高粉霧劑的回收率，可以獲得具有更小空氣動(dòng)力學(xué)直徑的藥物顆粒.

干粉吸入劑(Dry powder inhalers，DPIs)將微粉化藥物單獨(dú)或與載體混合后，經(jīng)特殊的給藥裝置，通過患者的主動(dòng)吸入，使藥物分散成霧狀進(jìn)入呼吸道，從而達(dá)到局部或者全身給藥的目的. 藥物微粉化后具有較高的表面自由能，粉體粒子易集聚成團(tuán)，因此在處方設(shè)計(jì)上加入大量的載體. Tingting Peng等[25]論述和闡明了影響干粉吸入治療效果的載體物理特性，其中載體的粒徑具有顯著影響，激光粒度分析結(jié)果的準(zhǔn)確度受粒子的形狀和表面性能影響.

激光粒度分析技術(shù)在抗腫瘤藥順鉑干粉吸入制劑開發(fā)過程中也被用于評(píng)價(jià)微粉化原料及其制劑的粒度分布變化[26].

5.2 納米制劑

納米藥物制備的關(guān)鍵是控制粒子的大小和獲得較窄且均勻的粒度分布，減少粒子團(tuán)聚現(xiàn)象，保證用藥有效、安全和穩(wěn)定. DLS技術(shù)是研究膠體和懸浮體系的理想方法，能非常方便、快捷、有效地測(cè)量顆粒平均粒度、質(zhì)量、帶電量和多分散性等重要參量. 該法在微乳、納米脂質(zhì)體、聚合物膠束等納米藥物的研究中被廣泛應(yīng)用[27].

王健昭等[28]采用美國(guó)布魯克Zeta Plus激光粒度分析儀測(cè)定新制備的奧沙利鉑脂質(zhì)體粒徑，考察了磷脂種類、藥脂比、有機(jī)溶劑等對(duì)脂質(zhì)體粒徑的影響. 王曉波等[29]用激光光散射法對(duì)納米雄黃的粒度分布范圍進(jìn)行分析測(cè)定，結(jié)果顯示，粒徑在30 nm以下的納米雄黃約90%. 徐俊等[30]制備阿托伐他汀鈣納米粒新劑型，用馬爾文Naro S90型激光粒度分析儀測(cè)定了粒徑分布和納米粒的Zeta電位，其平均粒徑(71.99±13.62) nm，Zeta電位為(-31.48±2.46) mV，納米粒處方工藝適合，制劑檢測(cè)方法可行，為下一步制備阿托伐他汀鈣納米凍干粉奠定了實(shí)驗(yàn)和理論基礎(chǔ). 馬文轉(zhuǎn)等[31]采用馬爾文Nano-ZS型粒度測(cè)定儀檢測(cè)新制備的鹽酸小檗堿-聚乙二醇維生素E琥珀酸酯納米膠束的粒度，結(jié)果，平均粒徑為(12.45±1.46) nm. 采用動(dòng)態(tài)光散射檢測(cè)納米制劑粒徑的前提條件是測(cè)定過程中樣品沒有溶出釋放，采用校正的光學(xué)參數(shù)以遵從米氏原理[32]. 鄧怡平等[33]制備布洛芬納米微粉并利用激光粒度分析方法及其他手段對(duì)納米微粉進(jìn)行了表征，結(jié)果制備的布洛芬混懸液的平均粒徑為34.8 nm，凍干后所得布洛芬納米微粉的平均粒徑為179.6 nm. 張宇等[34]以人血清白蛋白和蛋黃卵磷脂E80為輔料，替尼泊苷為主藥，采用超聲法成功制備了替尼泊苷磷脂復(fù)合物白蛋白納米粒及其凍干制劑. 用激光粒度分析儀和透射電鏡對(duì)其形態(tài)和結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征. 試驗(yàn)結(jié)果：替尼泊苷磷脂復(fù)合物白蛋白納米粒的平均粒徑為(182.3±11.7) nm，多分散系數(shù)為0.168±0.02，Zeta 電位為(-10.75±1.42) mV. 陸媛媛等[35]以紫杉醇為模型藥物，構(gòu)建K237修飾的熱敏脂質(zhì)體，系統(tǒng)研究其制備工藝、理化性質(zhì)、體外釋放特性等. 其中，采用激光粒度儀測(cè)得粒徑為(88.3±4.7) nm，電荷分別為-4.5 mV，多分散系數(shù)為0.13±0.01. Kovács A等[36]基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的原理開發(fā)了水楊酸納米脂質(zhì)載體的外用制劑，以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法篩選出制劑3個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量屬性—粒徑、粒徑分布和聚集，結(jié)果最優(yōu)化的配方采用馬爾文2000型激光粒度儀測(cè)定獲得了較窄的粒度分布(0.857±0.014)，平均粒徑為114±2.64 nm.

儀器校正對(duì)于對(duì)于納米制劑的激光粒度分析數(shù)據(jù)相當(dāng)重要，可以與透射電鏡或掃描電鏡等手段進(jìn)行調(diào)諧佐證.

5.3 軟膏

粒度是乳膏劑較為關(guān)鍵的評(píng)價(jià)指標(biāo)，中國(guó)藥典雖然在軟膏劑項(xiàng)下規(guī)定了粒度檢查項(xiàng)，但均為顯微鏡測(cè)定法，且該檢查項(xiàng)只用于“混懸型軟膏劑”，限度規(guī)定為不得檢出大于180 μm的粒子. 狄天云等[37]建立了醋酸膚輕松乳膏粒度分布的測(cè)定方法. 使用馬爾文2000型激光粒度分析儀，通過外部磁力攪拌60 min和超聲30 min的方法分散均勻樣品，分散介質(zhì)水900 mL，泵的轉(zhuǎn)速2 000 r/min，光學(xué)參數(shù)為紅光折射率1.49，吸收率0.01，遮光度界限約在10%～15%之間. 試驗(yàn)結(jié)果：6個(gè)廠家的10批乳膏樣品粒徑分布特征值d(0.9)在4.117 5～19.702 μm范圍，將測(cè)定結(jié)果與顯微鏡法進(jìn)行了比較，二者結(jié)果基本一致.

5.4 注射用乳劑

目前國(guó)內(nèi)已上市脂肪乳劑品種中，共有13個(gè)品種130個(gè)批文，如脂肪乳注射液、中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、脂肪乳氨基酸(18)注射液、前列地爾注射液、依托咪酯乳狀注射液等. 丙泊酚乳狀注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)于2015年6月15日在國(guó)家藥典委員會(huì)網(wǎng)站進(jìn)行了第4次公示，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：乳粒采用動(dòng)態(tài)光散射法或經(jīng)典光射法測(cè)定(如使用馬爾文激光散射粒度分析儀，建議參數(shù)為吸收率0～0.01，折射率1.47～1.52，遮光度5%～10%)，光強(qiáng)平均粒徑或體積平均粒徑應(yīng)小于0.5 μm. 脂肪乳注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均于2015年7月8日在國(guó)家藥典委員會(huì)網(wǎng)站公示，兩個(gè)制劑均可以采用基于米氏散射理論的激光散射粒度檢查法或動(dòng)態(tài)光散射法檢查粒徑，要求體積平均粒徑或光強(qiáng)平均粒徑不得過0.50 μm.

通常脂肪乳注射液乳粒的粒徑控制在0.2～0.5 μm可以使制劑保持較好的物理穩(wěn)定性，易于吸收. 乳粒大小如不均勻，易引起乳滴的合并，大于5 μm的粒子過多易引發(fā)肺部栓塞[38]. USP 36規(guī)定[39]，光散射法測(cè)試注射用脂肪乳劑的平均粒徑不得過0.5 μm. 因此，對(duì)于該類制劑的質(zhì)量控制，既要控制粒徑分布(平均粒徑小于0.5 μm)，保證有效性和安全性，又要控制大乳粒的數(shù)量(大于5 μm粒子)，保證安全性. 在脂肪乳注射液中，大于5 μm粒子的乳粒數(shù)量在整個(gè)粒度分布中占據(jù)及其微小的比例，激光散射法無法檢測(cè)到該部分. 大粒子數(shù)量檢測(cè)需要采用庫(kù)爾圖計(jì)數(shù)法[40]、光阻法或光淬滅法[39]. 上述幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)案例也充分表明了國(guó)內(nèi)外脂肪乳注射劑粒徑質(zhì)量控制水平正朝著協(xié)調(diào)一致的方向發(fā)展.

5.5 其他

棕櫚酸帕利哌酮注射液(善思達(dá)?)作為新型的第二代抗精神分裂癥藥物，具有長(zhǎng)效、緩釋、給藥方便、患者順應(yīng)性好等特點(diǎn). 付偉等[41]以聚山梨醇酯、枸櫞酸、聚乙二醇為輔料，制備得到了棕櫚酸帕利哌酮注射液，用馬爾文2000型激光粒度儀紅光檢測(cè)，泵速1250 r/min，顆粒折射率1.56，顆粒吸收率為0.01，遮光度在6.8%～7.2%之間，穩(wěn)定1 min后測(cè)試，測(cè)試時(shí)間為30 s. 試驗(yàn)結(jié)果：平均粒徑均為(1 ± 0.1) μm，自制制劑與原研制劑粒徑均較均一，累積分布曲線均呈正態(tài)分布且擬合較好.

薛雨晨等[42]優(yōu)選了燈盞花乙素緩釋微球的處方和制備工藝并考察其藥劑學(xué)性能，其中，采用Bettersize 2000 型激光粒度分布儀測(cè)定微球的粒徑及其分布. 試驗(yàn)結(jié)果：粒徑為(126.0 ± 2.1) μm，跨度0.908. Takumi A等[43]開發(fā)了一種新的低成本制備高載藥中空控釋球型顆粒的方法，采用島津SALD-3000型激光粒度儀測(cè)定粒徑分布，結(jié)果顯示，中空球型顆粒的粒徑與聚合物核心的粒徑成良好的線性關(guān)系(R2= 0.97).

6 激光粒度測(cè)定法在中藥工藝評(píng)價(jià)和質(zhì)量控制中的應(yīng)用

激光粒度分析技術(shù)也廣泛用于中藥的超微粉及新制劑領(lǐng)域的質(zhì)量評(píng)價(jià).

中藥超微粉在保持傳統(tǒng)中藥飲片藥效學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)的同時(shí)，其最大優(yōu)勢(shì)是大大提高了藥物的吸收和生物利用度，減少了藥物用量，縮短了藥物起效時(shí)間. 中藥的粒度大小及其粒度分布對(duì)藥物的有效性、穩(wěn)定性及安全性具有重要的影響，因此控制中藥粒度及其粒徑的均一性，保證藥品質(zhì)量和療效是十分必要的，而其中粒徑測(cè)定方法多采用激光粒度測(cè)試儀. 殷園園[44]等采用馬爾文3000型激光粒度測(cè)定儀對(duì)板青超微粉、黃芪超微粉和四味穿心蓮散超微粉的粒度及其分布進(jìn)行全面的分析，文中篩選了濕法和干法測(cè)定的條件并進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)由于中藥超微粉成分的復(fù)雜性，干法測(cè)定粒度更為合適. 陳勇軍[45]等采用LS-POP(Ⅵ)激光粒度測(cè)定儀，以靈芝孢子粉為檢測(cè)物質(zhì)測(cè)試儀器的準(zhǔn)確性與重現(xiàn)性，采用不同的分散介質(zhì)，分別測(cè)定了多種中藥材破壁飲片的粒徑. 結(jié)果發(fā)現(xiàn)影響分散的幾個(gè)條件中，分散介質(zhì)的選擇是最大的影響因素，理想的分散介質(zhì)應(yīng)該是對(duì)破壁飲片(或是中間體破壁粉)既有良好的潤(rùn)濕性，又有良好的分散性，粒子在其中能良好分散，不發(fā)生化學(xué)或物理變化如團(tuán)聚、溶解或溶脹，同時(shí)有安全環(huán)保，價(jià)廉易得. 湯建成[46]等建立了激光散射法測(cè)定紅參微粉粒徑分布的方法，5批紅參微粉重復(fù)性測(cè)定結(jié)果中，d(0.1)、d(0.5)、d(0.9)的RSD均小于4%，符合中國(guó)藥典2015年版的相關(guān)要求.

激光粒度分析技術(shù)也為由中藥提取物制備新制劑提供了評(píng)價(jià)手段. 水飛薊素為菊科植物水飛薊種子的提取物，水溶性差，生物利用度低. 羅開沛等[47]采用流化床噴霧干燥技術(shù)制備水飛薊素納米結(jié)晶微丸，通過激光粒度法及其他分析技術(shù)對(duì)其進(jìn)行表征. 試驗(yàn)結(jié)果：水飛薊素納米結(jié)晶微丸再分散后平均粒徑為(251.6±3.8) nm，多分散指數(shù)為0.184±0.015. 脂質(zhì)體可以通過將藥物包封脂質(zhì)層內(nèi)，以增加難溶性藥物溶解度，提高藥物穩(wěn)定性，降低藥物刺激性. 金粟等[48]以甘草次酸為模型藥物，制備甘草次酸脂化乳，以粒徑、電位、載藥量、包封率、穩(wěn)定性等作為評(píng)價(jià)指標(biāo). 試驗(yàn)結(jié)果：用Zetasizer Nano ZS90 型激光納米粒度儀檢測(cè)甘草次酸的平均粒徑為(245.2±4.29) nm，多分散系數(shù)為0.054±0.01，平均電位為(-6.25±0.54) mV.

黃芪多糖/殼聚糖微球復(fù)合溫敏凝膠[49]、姜黃素納米粒凍干粉[50]、穿心蓮內(nèi)酯聚乙二醇-聚乳酸膠束[51]、苦參堿納米柔性脂質(zhì)體[52]、丹參酮ⅡA微球[53]、漢防己甲素復(fù)合微球[54]的制備和評(píng)價(jià)中均使用了激光粒度分析技術(shù).

7 激光粒度分析技術(shù)應(yīng)用中的問題和展望

激光粒度分析技術(shù)在藥學(xué)中應(yīng)用廣泛，但仍存在一些問題[55]：(1)儀器計(jì)算的數(shù)據(jù)是基于被測(cè)粒子相當(dāng)于球形體積獲得，數(shù)據(jù)未必能夠真實(shí)反映粒子實(shí)際大小；(2)同一批物料采用不同品牌儀器采集的粒徑分布數(shù)據(jù)可能不具有可比性；(3)使用米氏散射理論測(cè)定粒度前提需要準(zhǔn)確獲知物料的折射率和吸收率，而這個(gè)參數(shù)在很多藥物和輔料是不易獲知的[56]；(4)在測(cè)定一些乳膏、乳劑、洗劑等樣品粒度時(shí)，樣品可能被稀釋，但稀釋后樣品的穩(wěn)定性可能影響粒度測(cè)定結(jié)果等.

通過進(jìn)一步優(yōu)化儀器設(shè)計(jì)、合理校正、與其他分析手段相互佐證等方法可以大大降低數(shù)據(jù)的偏差. 隨著藥物制劑技術(shù)的迅速發(fā)展，激光粒度測(cè)定儀為新制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)提供了一種較為可靠的方法. 新制劑逐步從實(shí)驗(yàn)室向生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)移時(shí)，這項(xiàng)分析技術(shù)將在藥物工藝控制和質(zhì)量控制中發(fā)揮越來越重要的作用.

今后激光粒度分析儀器應(yīng)更加重視以下幾個(gè)方向的拓展：(1)對(duì)非球形顆粒的光散射理論進(jìn)一步完善，對(duì)光路系統(tǒng)進(jìn)一步優(yōu)化，設(shè)計(jì)出量程更寬、分辨率更高的激光粒度儀，不同品牌儀器之間的技術(shù)參數(shù)的協(xié)調(diào)統(tǒng)一；(2)解決對(duì)包括特重、特輕、難分散、表面活性特低、成分復(fù)雜的混合物質(zhì)等各種樣品的處理技術(shù)；(3)樣品的在線原位分析，提高在線分析儀器的測(cè)量準(zhǔn)確度[57].

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請(qǐng)速訂閱2017年《分析測(cè)試技術(shù)與儀器》

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了解當(dāng)代分析測(cè)試領(lǐng)域的新進(jìn)展與新動(dòng)向

交流分析測(cè)試研究的新理論與新成果

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Advances of Application of Laser Diffraction Technique of Particle Size Analysis in Pharmaceutical Quality Analysis

HAO Fu, HU Xiang-qing, BA Xiao-yu, Xu Gui-ling, Zhang Gang, LI Zhi-gang

(Shineway Pharmaceutical Group Co.Ltd, Shijiazhuang 051430, Hebei China)

Laser diffraction technique of particle size analysis was widely used in pharmaceutical quality control recently. In this review, the principle of the laser diffraction technique, normal test requirements for the instruments, influence factor for the determination, method validation and current application in pharmaceutical science fields were discussed. It provides references for the further study of pharmaceutical particle size analysis.

particle size; static laser scattering; dynamic light scattering; drug; quality control

2017-03-21;

2017-05-10.

河北省科技計(jì)劃項(xiàng)目課題(15272612D)

郝福(1979-)，男，工程師，碩士，研究方向：藥物質(zhì)量研究與質(zhì)量控制，E-mail：haofu001@163.com.

O657.3

A

1006-3757(2017)02-0072-09

10.16495/j.1006-3757.2017.02.002