董 晴，劉芳騰，周 亮，李金高

長鏈非編碼RNA BANCR在惡性腫瘤中的研究進展

董 晴1,2，劉芳騰3，周 亮4，李金高2

BANCR是由BRAF基因發(fā)生突變后產(chǎn)生的長鏈非編碼RNA，在視網(wǎng)膜母細胞瘤、黑色素瘤、甲狀腺乳頭狀癌、胃癌和肝癌中表達上調(diào)，而在結(jié)直腸癌、肺癌及膀胱癌中低表達。BANCR主要通過MEK/ERK、MAPK信號通路和TSH/TSHR/cAMP等信號通路對癌細胞增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡等過程進行調(diào)節(jié)；隨著研究的不斷深入，其有望成為潛在的腫瘤標志物。關鍵詞：長鏈非編碼RNA；BANCR；惡性腫瘤；腫瘤標志物

1 BANCR概述

研究表明，至少有90%的基因組序列轉(zhuǎn)錄為非編碼RNA[1]，其中長鏈非編碼RNA是長度大于200個核苷酸的RNA分子，無編碼蛋白質(zhì)的功能，曾被認為是基因組中的“噪音”[2]。然而，越來越多的證據(jù)顯示[3-5]，長鏈非編碼RNA在腫瘤基因轉(zhuǎn)錄翻譯、表觀遺傳學、細胞分化、細胞遷移等生命活動中發(fā)揮重要作用，如BANCR、HOTAIR、SPRY4-ITl等非編碼RNA在黑素瘤的致癌過程中發(fā)揮作用[6]。BANCR位于第9號染色體，全長693 bp的非編碼RNA，由BRAF基因發(fā)生突變后產(chǎn)生[3]。目前，研究表明BANCR通過MEK/ERK/EMT、MAPK信號通路和TSH/TSHR/cAMP等信號通路調(diào)節(jié)惡性腫瘤的生物活性。

2 BANCR的生物學功能

最新研究表明，BANCR在某些腫瘤上調(diào)，如視網(wǎng)膜母細胞瘤、黑色素瘤、甲狀腺乳頭狀癌、胃癌和肝細胞癌，而在結(jié)直腸癌、肺癌及膀胱癌中低表達。BANCR的重要功能是作為信號分子調(diào)控細胞代謝，其表達與多種惡性腫瘤的增殖及遷移密切相關，如在甲狀腺乳頭狀癌中，BANCR可以通過激活自噬促進癌細胞增殖[1]；在結(jié)直腸癌中，BANCR通過MEK/ERK信號通路誘導癌細胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)過程，進而促進結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移[7]。由此可見，BANCR涉及不同的信號通路(圖1)，并在各癌細胞發(fā)揮其獨特的作用。

3 BANCR與惡性腫瘤之間的關系

近年，隨著對BANCR研究的深入，已發(fā)現(xiàn)許多惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與其密切相關，其中包括最早研究的黑色素瘤及隨后的甲狀腺乳頭狀癌、肺癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌等(表1)。

表1 BANCR在腫瘤中表達及其作用

3.1 BANCR與惡性黑色素瘤 BANCR最早由Flockhart等[3]于2012年在黑色素瘤中通過基因測序發(fā)現(xiàn)，BANCR調(diào)節(jié)RNA的轉(zhuǎn)錄。進一步分析發(fā)現(xiàn)，BANCR的敲除可引起黑色素瘤細胞遷移的重要介質(zhì)CXCL11下調(diào)，減少黑色素瘤細胞的遷移，從而確定BANCR在黑色素瘤細胞遷移中起重要作用。

Li等[1]發(fā)現(xiàn)，BANCR在黑色素瘤組織與正常組織相比，其異常過表達。這種過表達與TNM分期呈顯著正相關；與患者年齡、性別、地域等無關，且BANCR表達下調(diào)可抑制癌細胞增殖。研究發(fā)現(xiàn)，MAPK級聯(lián)反應的異常調(diào)節(jié)可導致多種惡性腫瘤的發(fā)生，其終端的MAPK是ERK1/2、JNK、p38激酶和ERK5[1]。Western blot實驗表明，BANCR可通過活化MAPK途徑的ERK1/2和JNK成分促進黑色素瘤細胞增殖。此外，生存分析實驗表明，BANCR高表達患者其總生存期明顯低于低表達患者。提示BANCR在黑色素瘤中的機制及生物活性，為后續(xù)實驗提供理論基礎。

圖1 BANCR基本調(diào)控途徑

3.2 BANCR與甲狀腺乳頭狀癌 Wang等[4]在甲狀腺乳頭狀癌患者中發(fā)現(xiàn)BANCR表達上調(diào)，通過觀察LC3-II/LC3-I的比率，發(fā)現(xiàn)BANCR過表達抑制細胞凋亡，促進細胞生長，其可以通過3-MA即自噬抑制劑來抑制。實驗結(jié)果表明BANCR可通過激活自噬增加癌細胞增殖。在體外實驗發(fā)現(xiàn)，BANCR對促進癌細胞遷移并無顯著效果，這與Flockhart等在黑色素瘤中有關BANCR可調(diào)節(jié)細胞遷移的結(jié)論不一致，從而表明BANCR的功能具有特異性。

Zheng等[8]進一步分析發(fā)現(xiàn)，BANCR可通過結(jié)合組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2富集，導致促甲狀腺激素受體TSHR啟動子轉(zhuǎn)錄上調(diào)，進而促進TSHR及其靶基因，包括Cyclin D1的表達，使處于G0/G1期的細胞減少，從而調(diào)控細胞生長和細胞周期。因此，BANCR可能是通過調(diào)節(jié)TSHR的表達影響甲狀腺乳頭狀癌細胞的增殖和生長[9]。

Liao等[10-11]通過RT-PCR法證明BANCR在甲狀腺乳頭狀癌組織和細胞系中表達下調(diào)，BANCR過表達可抑制細胞增殖、遷移和促進凋亡，從而提出BANCR可能作為甲狀腺乳頭狀癌的腫瘤抑制物。這與文獻報道有差異，可能是由于來自不同數(shù)量的組織樣本及應用不同的細胞系有關。進一步實驗證明，BANCR的過表達滅活ERK1/2和p38，提示BANCR通過ERK/MAPK信號通路發(fā)揮腫瘤抑制作用。上述結(jié)果提示BANCR可以作為人類甲狀腺乳頭狀癌的潛在分子靶標。

3.3 BANCR與非小細胞肺癌 Sun等[5]在非小細胞肺癌的實驗中發(fā)現(xiàn)，采用qRT-PCR等技術(shù)檢測BANCR在肺癌組織中的表達明顯低于正常組織，BANCR下調(diào)促進腫瘤細胞的侵襲和遷徙能力，并與腫瘤大小、病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及總生存期相關。同時，通過一系列細胞實驗，證實BANCR過表達能上調(diào)E-cadherin蛋白的表達，下調(diào)E-cadherin、vimentin蛋白表達，影響EMT，從而抑制癌細胞的增殖和侵襲；但是BANCR調(diào)節(jié)EMT具體的分子機制仍需進一步探討。Jiang等[12]報道肺癌中MAPK信號通路與BANCR調(diào)節(jié)之間的關系，發(fā)現(xiàn)BANCR過表達抑制p38蛋白和JNK的活化，進而影響肺癌細胞的增殖和遷移。在治療肺癌過程中，Chen等[13]通過Western blot和免疫沉淀法發(fā)現(xiàn)通過HDAC3的介導，BANCR在暴露于輻射的組織中增加。這些發(fā)現(xiàn)進一步揭示了肺癌的癌變機制，從而促進該疾病診療的發(fā)展。

3.4 BANCR與消化系統(tǒng)腫瘤

3.4.1 BANCR與食管癌 Liu等[14]研究表明，在血漿中食管癌患者比正常對照組的BANCR水平明顯升高，且BANCR高表達與食管癌患者TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及更短的生存期相關。同時首次分析BANCR在食管癌發(fā)生、發(fā)展過程中的變化及其臨床意義，證明從低級別到高級別上皮內(nèi)病變時BANCR表達顯著增加，但在手術(shù)后隨著時間的推移，血漿中BANCR水平明顯下降。因此，對于食管癌及食管鱗狀上皮不典型增生患者，BANCR可能成為一種新型無創(chuàng)的早期檢測腫瘤標志物。

3.4.2 BANCR與胃癌 最新的研究表明[15]，BANCR在胃癌組織和細胞中高表達，并與臨床分期、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移呈正相關；BANCR過表達與患者的總生存期呈負相關。研究表明[16]，NF-κB通路在多種腫瘤細胞中存在，NF-κB1是在炎癥、應激反應、細胞分化/增殖和細胞死亡過程中的核心因素。Zhang等[17]通過大量細胞實驗發(fā)現(xiàn)NF-κB1參與BANCR在胃癌細胞生長和凋亡過程。BANCR下調(diào)顯著降低NF-κB1蛋白和NF-κB的30UTR的活性，并抑制細胞遷移及促進細胞凋亡，而NF-κB1的過表達逆轉(zhuǎn)BANCR下調(diào)對癌細胞的生長和凋亡的影響。有文獻報道[18]芬太尼通過NF-κB下調(diào)和PTEN上調(diào)，抑制胃癌細胞增殖。目前，還需進一步探討B(tài)ANCR在胃癌的調(diào)控過程中確切的分子機制。

3.4.3 BANCR與結(jié)直腸癌 Guo等[19]于2014年首次發(fā)現(xiàn)BANCR在結(jié)直腸癌中高表達，且BANCR高表達組的TNM分期更高，進一步調(diào)查BANCR表達與人類結(jié)直腸癌中HCT116細胞系遷移的關系時發(fā)現(xiàn)，BANCR下調(diào)與上調(diào)的E-cadherin蛋白和下調(diào)的vimentin蛋白表達相關聯(lián)，并證明BANCR經(jīng)由MEK/ERK信號通路適度誘導結(jié)直腸癌的EMT過程，從而促進癌細胞的轉(zhuǎn)移。

然而與Guo等報道不同，Shi等[20]通過一系列細胞實驗證實，BANCR的表達在結(jié)腸癌組織中顯著下調(diào)，可能是由于個體差異的影響，同時發(fā)現(xiàn)BANCR與p21蛋白相互作用抑制結(jié)直腸癌細胞的生長。實驗表明，BANCR可能在結(jié)直腸癌的治療過程中被用作潛在的分子靶點。最近有研究表明[18]芬太尼對結(jié)直腸癌有潛在的抗腫瘤作用，其機制為芬太尼在結(jié)直腸癌細胞誘導BANCR上調(diào)和ETS-1下調(diào)，提示芬太尼有望應用于結(jié)直腸癌的治療。

3.4.4 BANCR與肝癌 Zhou等[21]通過臨床病理分析表明，BANCR高表達的肝癌患者具有更高的TNM分期，且總生存率明顯縮短。王浩聯(lián)等[22]采用RT-PCR檢測肝癌組織中BANCR與E-cadherin、vimentin蛋白的表達關系，分析發(fā)現(xiàn)BANCR與E-cadherin蛋白的表達呈負相關，而與vimentin蛋白呈正相關。進一步實驗表明，在肝癌組織中BANCR表達可能通過MEK/ERK通路影響EMT過程，參與肝癌的惡性發(fā)展過程。提示BANCR不僅在肝癌發(fā)生、發(fā)展中可充當預后的標志物，而且將來可能成為肝癌治療的潛在靶標。

3.4.5 BANCR與膀胱癌 He等[23]采用RT-PCR法、流式細胞儀檢測54例膀胱癌組織與正常組織中的BANCR表達，結(jié)果顯示BANCR在癌組織中顯著下調(diào)，并與TNM分期顯著相關，其過表達能抑制細胞增殖和遷移，誘導細胞凋亡。因此，有學者提出可將BANCR作為膀胱癌新的腫瘤標志物；而BANCR在膀胱癌中發(fā)揮作用的具體分子機制仍有待進一步分析。

3.4.6 BANCR與視網(wǎng)膜母細胞瘤及骨肉瘤 最新研究表明[24-25]，在視網(wǎng)膜母細胞瘤及骨肉瘤中，BANCR表達顯著增加，并與腫瘤發(fā)展相關聯(lián)。通過體外實驗分析證明，BANCR敲除后可明顯抑制惡性細胞的增殖、遷移、侵襲。此外，多因素分析表明，BANCR過表達是患者獨立的不良預后因素，表明BANCR對于這兩種惡性腫瘤的研究具有重要臨床意義。He等[26]在分析黃芩素對骨肉瘤的抑制作用時發(fā)現(xiàn)，黃芩素促進BANCR的表達，而過表達的BANCR可依次導致JNK激活和β-catenin降解，從而抑制骨肉瘤細胞的生存力，并促進細胞凋亡。由此可見，BANCR可能成為視網(wǎng)膜母細胞瘤及骨肉瘤新的治療策略及預后指標。

4 結(jié)語

綜上所述，BANCR通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)各周期蛋白表達、信號分子的傳遞等對腫瘤發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生影響。目前，我們對BANCR研究僅局限于黑色素瘤、甲狀腺乳頭狀癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌等惡性腫瘤，其他腫瘤研究仍在起步階段，特別是血液系統(tǒng)腫瘤還未見相關報道。目前，臨床檢測技術(shù)也具有局限性，對各種惡性腫瘤的具體作用機制尚不明確。因此，應對BANCR影響惡性腫瘤的分子機制及其他惡性腫瘤需進一步分析。隨著BANCR分析的不斷深入，其有望為惡性腫瘤的診治提供更好的方案。

[1] Li R, Zhang L, Jia L,etal. Long non-coding RNA BANCR promotes proliferation in malignant melanoma by regulating MAPK pathway activation[J]. PLoS One, 2014,9(6):e100893.

[2] Yamashita A, Shichino Y, Yamamoto M. The long non-coding RNA world in yeasts[J]. Biochim Biophys Acta, 2016,1859(1):147-154.

[3] Flockhart R J, Webster D E, Qu K,etal. BRAFV600E remodels the melanocyte transcriptome and induces BANCR to regulate melanoma cell migration[J]. Genome Res, 2012,22(6):1006-1014.

[4] Wang Y, Guo Q, Zhao Y,etal. BRAF-activated long non-coding RNA contributes to cell proliferation and activates autophagy in papillary thyroid carcinoma[J]. Oncol Lett, 2014,8(5):1947-1952.

[5] Sun M, Liu X H, Wang K M,etal. Downregulation of BRAF activated non-coding RNA is associated with poor prognosis for non-small cell lung cancer and promotes metastasis by affecting epithelial-mesenchymal transition[J]. Mol Cancer, 2014,13:68.

[6] 程 雪，蔡麗敏，王永晨. 長鏈非編碼RNA在黑素瘤的研究進展[J]. 國際皮膚性病學雜志, 2015,41(4):260-263.

[7] 趙 義，張行行，徐 岷. 長非編碼RNA在腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化中的研究進展[J]. 國際腫瘤學雜志, 2015,8:599-601.

[8] Zheng H, Wang M, Jiang L,etal. BRAF-activated long noncoding RNA modulates papillary thyroid carcinoma cell proliferation through regulating thyroid stimulating hormone receptor[J]. Cancer Res Treat, 2016,48(2):698-707.

[9] 郝少龍，劉新承，馬紀紅. BANCR對甲狀腺乳頭狀癌TSHP表達調(diào)控的研究進展[J]. 中華普外科手術(shù)學雜志, 2016,10(4):358-360.

[10] Liao T, Qu N, Shi R L,etal. BRAF-activated LncRNA functions as a tumor suppressor in papillary thyroid cancer[J]. Oncotarget, 2016, doi: 10.18632/oncotarget.10825.

[11] 李 濰，陳曉銘，武 革. 長鏈非編碼RNA在甲狀腺乳頭狀癌中的作用[J]. 國際內(nèi)分泌代謝雜志, 2015,35(6):413-416.

[12] Jiang W, Zhang D, Xu B,etal. Long non-coding RNA BANCR promotes proliferation and migration of lung carcinoma via MAPK pathways[J]. Biomed Pharmacother, 2015,69:90-95.

[13] Chen J X, Chen M, Zheng Y D,etal. Up-regulation of BRAF activated non-coding RNA is associated with radiation therapy for lung cancer[J]. Biomed Pharmacother, 2015,71:79-83.

[14] Liu Z, Yang T, Xu Z, Cao X. Upregulation of the long non-coding RNA BANCR correlates with tumor progression and poor prognosis in esophageal squamous cell carcinoma[J]. Biomed Pharmacother, 2016,82:406-412.

[15] Li L, Zhang L, Zhang Y, Zhou F. Increased expression of LncRNA BANCR is associated with clinical progression and poor prognosis in gastric cancer[J]. Biomed Pharmacother, 2015,72:109-112.

[16] Hoesel B, Schmid J A. The complexity of NF-κB signaling in inflammation and cancer[J]. Mol Cancer, 2013,12:86.

[17] Zhang Z X, Liu Z Q, Jiang B,etal. BRAF activated non-coding RNA (BANCR) promoting gastric cancer cells proliferation via regulation of NF-κB1[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2015,465(2):225-231.

[18] Li A X, Xin W Q, Ma C G,etal. Fentanyl inhibits the invasion and migration of colorectal cancer cells via inhibiting the negative regulation of Ets-1 on BANCR[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2015,465(3):594-600.

[19] Guo Q, Zhao Y, Chen J,etal. BRAF-activated long non-coding RNA contributes to colorectal cancer migration by inducing epithelial-mesenchymal transition[J]. Oncol Lett, 2014,8(2):869-875.

[20] Shi Y, Liu Y, Wang J,etal. Downregulated long noncoding RNA BANCR promotes the proliferation of colorectal cancer cells via downregualtion of p21 expression[J]. PLoS One, 2015,10(4):e0122679.

[21] Zhou T, Gao Y. Increased expression of LncRNA BANCR and its prognostic significance in human hepatocellular carcinoma[J]. World J Surg Oncol, 2016,14(1):8.

[22] 王浩聯(lián)，張金平，李東穎，等. BANCR在肝細胞肝癌中的表達及其臨床意義[J]. 世界華人消化雜志, 2016,24(2):196-202.

[23] He A, Liu Y, Chen Z,etal. Over-expression of long noncoding RNA BANCR inhibits malignant phenotypes of human bladder cancer[J]. J Exp Clin Cancer Res, 2016,35(1):125.

[24] Su S, Gao J, Wang T,etal. Long non-coding RNA BANCR regulates growth and metastasis and is associated with poor prognosis in retinoblastoma[J]. Tumour Biol, 2015,36(9):7205-7211.

[25] Peng Z Q, Lu R B, Xiao D M, Xiao Z M. Increased expression of the lncRNA BANCR and its prognostic significance in human osteosarcoma[J]. Genet Mol Res, 2016,doi:10.4238/gmr.15017480.

[26] He N, Zhang Z. Baicalein suppresses the viability of MG-63 osteosarcoma cells through inhibiting c-MYC expression via Wnt signaling pathway[J]. Mol Cell Biochem, 2015,405(1-2):187-196.

國家自然科學基金(81460409)

1南昌大學醫(yī)學院腫瘤學，南昌 3300002江西省腫瘤醫(yī)院放三科，南昌 3300293南昌大學第二附屬醫(yī)院普外科，南昌 3300004南昌大學附屬眼科醫(yī)院眼腫瘤科，南昌 330000

董 晴，女，碩士研究生。E-mail: a1021592179@qq.com 李金高，男，博士，主任醫(yī)師，通訊作者。E-mail: lijingao@hotmail.com

時間：2017-5-17 23:53 網(wǎng)絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170517.2352.018.html

R 730

A

1001-7399(2017)05-0550-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.05.018

接受日期：2017-02-28