許雯雯+獨(dú)家能+郝旭亮+倪艷+季海霞+楊偉晗

[摘要] 龍骨是古代哺乳動(dòng)物的化石，是一種較常用的化石類礦物藥，現(xiàn)代臨床多用其組方柴胡加龍骨牡蠣湯、桂枝加龍骨牡蠣湯等治療失眠、焦慮等各種神經(jīng)官能癥。目前龍骨現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不夠系統(tǒng)完善；除此之外，因資源的不可再生性及國(guó)家對(duì)古生物化石保護(hù)力度的加大，龍骨的臨床應(yīng)用面臨著一系列問(wèn)題。目前，研究人員在對(duì)龍骨成分、鍛造等分析的基礎(chǔ)上，也在進(jìn)行著龍骨藥材的替代性研究。該文綜述了化石類礦物藥龍骨的現(xiàn)代應(yīng)用及研究，以探討化石類礦物藥龍骨的現(xiàn)代應(yīng)用及其可替代性。

[關(guān)鍵詞] 龍骨； 礦物藥； 應(yīng)用； 替代品

[Abstract] Longgu is the fossil of ancient mammals which was used as a common kind of mineral medicine. Longgu is always used to treat neurological diseases. Currently， the quality standard of Longgu is incomplete. Moreover， because of the non-renewable nature of the resource and the increase of national protection of fossils， the clinical application of Longgu is facing a series of problems. As the discovery of the ingredient and the development of forging technology researchers launched to search the substitutes of Longgu. The article summarizes the usage and the study of Longgu， in order that we can discuss the modern usage and substitutability of Longgu.

[Key words] Longgu； mineral medicine； use； substitute

龍骨為古代哺乳動(dòng)物如三趾馬、犀類、鹿類、牛類、象類等的骨骼化石或象類門齒的化石；前者習(xí)稱“土龍骨”，后者習(xí)稱“五花龍骨”[1]，是較常用的化石類礦物藥。龍骨來(lái)源于古生物化石，它是重要的地質(zhì)遺跡，是我國(guó)寶貴的、不可再生的自然遺產(chǎn)。為加強(qiáng)對(duì)古生物化石的保護(hù)，促進(jìn)古生物化石的科學(xué)研究和合理利用，國(guó)務(wù)院發(fā)布自2011年1月1日起施行《古生物化石保護(hù)條例》，2013年3月1日起施行《古生物化石保護(hù)條例實(shí)施辦法》。2012年國(guó)土資源部發(fā)布《國(guó)家古生物化石分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（試行）》和《國(guó)家重點(diǎn)保護(hù)古生物化石名錄（首批）》，將涉及龍骨來(lái)源的多種古生物化石列為一級(jí)重點(diǎn)保護(hù)古生物化石[2] 。因此龍骨作為常用的中藥材資源，其臨床應(yīng)用與資源保護(hù)的矛盾日益突出，藥物的使用面臨著許多新的問(wèn)題。為充分了解龍骨的現(xiàn)狀，本文就龍骨的臨床應(yīng)用、現(xiàn)代研究進(jìn)行綜述，以供探討。

1 概述

龍骨為古代哺乳動(dòng)物如象類、犀牛類、三趾馬等的骨骼的化石；其原礦物為磷灰石、方解石以及少量粘土礦物，磷灰石依古生物骨骼結(jié)構(gòu)產(chǎn)出，又稱磷鈣石[3]，主要產(chǎn)于第三紀(jì)沉積巖（泥質(zhì)巖、粉砂巖）及第四沉積物中。龍骨多被分為土龍骨和五花龍骨2類，除來(lái)源、性狀有差別之外，二者功效相同，所含成分主要為碳酸鈣、磷酸鈣，尚含鐵、鉀、鈉、氯、硫酸根等。

龍骨治病歷史久遠(yuǎn)，最早見(jiàn)于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品，主要用于治療神志異常、咳嗽氣喘、瀉痢、女子非經(jīng)期陰道出血及腹部腫塊、小兒驚癇發(fā)熱等[4]。《名醫(yī)別錄》中標(biāo)注龍骨“微寒，無(wú)毒”，著重談到龍骨醫(yī)治心神不定的作用，指出其“養(yǎng)精神，定魂魄，安五臟”[5]?！度杖A子本草》指出龍骨具有“健脾，澀腸胃，止瀉痢渴疾，懷孕漏胎，腸風(fēng)下血，崩中帶下，鼻洪吐血，止汗”之效[6]。《本草綱目》記載其“益腎鎮(zhèn)驚，止陰瘧，收濕氣，脫肛，生肌斂瘡”[7]?，F(xiàn)代對(duì)其功能主治的描述是“鎮(zhèn)驚安神，斂汗固精，止血澀腸，生肌斂瘡。治驚癇癲狂，怔忡健忘，失眠多夢(mèng)，自汗盜汗，遺精，吐衄便血，崩漏帶下，瀉痢脫肛，潰瘍久不收口”[8]。歷代醫(yī)著由龍骨配成的方劑也有很多，如《傷寒論》中的柴胡加龍骨牡蠣湯、桂枝去芍藥加蜀漆牡蠣龍骨救逆湯、桂枝甘草龍骨牡蠣湯，《金匱要略》中的蜀漆散、風(fēng)引湯、桂枝龍骨牡蠣湯、天雄散[9]等。

2 現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)

地方標(biāo)準(zhǔn)中，龍骨先后被《山西省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》1987年版、《河南省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》1993年版、《上海市中藥材標(biāo)準(zhǔn)》1994年版、《北京市中藥材標(biāo)準(zhǔn)》1998年版、《山東省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》2002年版、《廣東省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》2004年版等收錄。國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中，《中國(guó)藥典》僅1963年版、1977年版對(duì)龍骨進(jìn)行了收載，在之后的歷版藥典正文中均未收載，僅在附錄中明確其來(lái)源；現(xiàn)行2015年版《中國(guó)藥典》繼續(xù)秉承“保護(hù)野生資源和自然環(huán)境、堅(jiān)持中藥可持續(xù)發(fā)展”的理念，不再增錄龍骨等瀕危物種或化石的中成藥品種[10]。從其收錄的標(biāo)準(zhǔn)看，各版標(biāo)準(zhǔn)均不完善，僅僅是從【性狀】、【鑒別】、【炮制】、【性味與歸經(jīng)】、【功能與主治】、【用法與用量】、【貯藏】等進(jìn)行收錄，且基本一致。僅在《山東省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》2002年版[8]增加酸不溶性灰分【檢查】項(xiàng)；《廣東省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》2004年版[1]增加砷鹽、重金屬的【檢查】項(xiàng)和碳酸鈣的【含量測(cè)定】項(xiàng)。

3 臨床應(yīng)用

歷代中醫(yī)根據(jù)“辯證論治”的原則，將龍骨與其他中藥配伍組成許多方劑，應(yīng)用于臨床多種疾病的治療，療效確切。在“醫(yī)方之祖”張仲景的《傷寒論》中就有用龍骨配成的著名方劑，如柴胡加龍骨牡蠣湯、桂枝加龍骨牡蠣湯、桂枝救逆湯等。方中常用龍骨、牡蠣組方主治驚悸，用龍骨、牡蠣、桂枝、甘草組方主治胸腹動(dòng)悸而驚、脈芤動(dòng)而唇舌黯淡[11]，這些經(jīng)典方劑在現(xiàn)今臨床臨證中還經(jīng)常使用。

3.1 柴胡加龍骨牡蠣湯 柴胡加龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》第107條[12]，“傷寒八九日，下之，胸滿煩驚，小便不利，譫語(yǔ)，一身盡重，不可轉(zhuǎn)側(cè)者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之”，是龍骨在臨床上的常用方劑，臨床實(shí)踐證明，該方對(duì)于治療各類抑郁癥、失眠癥、焦慮癥等神經(jīng)性疾病均有很好的療效，如腫瘤后抑郁[13]、肝氣郁結(jié)型帕金森病伴發(fā)抑郁[14]、肝郁化火型失眠癥[15]、心膽氣虛型失眠癥[16]、人工絕經(jīng)后失眠癥[17]等。用柴胡加龍骨牡蠣湯與相應(yīng)西藥進(jìn)行對(duì)比，柴胡加龍骨牡蠣湯組均有療效，且效果優(yōu)于西藥組。西藥多具很明顯的毒副作用，長(zhǎng)期服用易造成肝、腎損傷，利用柴胡加龍骨牡蠣湯加減治療長(zhǎng)期依賴西藥治療失眠的患者，用藥后，患者睡眠恢復(fù)正常，且腹脹、煩躁等癥狀均明顯減輕[18]，顯示出柴胡加龍骨牡蠣湯在治療失眠方面有非常好的療效及應(yīng)用前景。

除此之外，柴胡加龍骨牡蠣湯還被用于治療更年期綜合征[19]、蕁麻疹[20]、原發(fā)性高血壓[21]、胃食管返流病[22]等疾病，也有不錯(cuò)的效果。

3.2 桂枝加龍骨牡蠣湯 桂枝加龍骨牡蠣湯是除柴胡加龍骨牡蠣湯外龍骨的又一常用方劑，《金匱要略》中桂枝加龍骨牡蠣湯主要用于治療“男子失精，女子夢(mèng)交”[23]，現(xiàn)今也多用于治療男科病，如胡希恕[24] 、張敏建等[25]都選擇用桂枝加龍骨牡蠣湯治療早泄，臨床效果明顯。有學(xué)者[26]通過(guò)檢索《中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)》（CNKI）的期刊，收集醫(yī)案中患者信息詳盡、使用桂枝加龍骨牡蠣湯盡量完整的相關(guān)文獻(xiàn)，統(tǒng)計(jì)分析表明，桂枝加龍骨牡蠣湯多用于治療汗證、遺精、遺尿、心悸和不寐。崔杰[27]用桂枝加龍骨牡蠣湯治療自汗21例，治愈率為90.5%，效果良好。高宏振[28]用桂枝加龍骨牡蠣湯合玉屏風(fēng)散加減治療自汗證，效果明顯。

3.3 其他 王艷芬[29]、溫燕[30]等用桂枝甘草龍骨牡蠣湯加減方治療不寐患者，取得了不錯(cuò)的療效，且不良反應(yīng)少。除被用于治療失眠癥外，桂枝甘草龍骨牡蠣湯還被廣泛用于治療室性早搏[31-32]。風(fēng)引湯多被用于治療多動(dòng)癥，如齊越[33]、楊蕾等[34]用風(fēng)引湯治療多動(dòng)癥患兒，療效顯著，可明顯改善運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)和發(fā)生性抽動(dòng)；風(fēng)引湯還被用于治療焦慮癥[35]、抑郁癥[36]等神經(jīng)性疾病。天雄散多用于治療男性疾病，耿強(qiáng)等[37]用加味天雄散治療精子患者，能顯著提高精子密度、精子活力，提高精子正常形態(tài)，效果顯著。

4 現(xiàn)代研究及替代品研究

4.1 現(xiàn)代研究 目前對(duì)龍骨單味藥材的研究多集中在20世紀(jì)90年代，主要針對(duì)其成分、炮制、入藥形式等方面。龍骨的主要成分是碳酸鈣、磷酸鈣和少量的其他元素如鋅、銅、錳、鐵等，生龍骨與煅龍骨化學(xué)成分無(wú)太大改變，但煅龍骨的總鈣含量較生龍骨有所增加，且煅制有利于其元素的溶出[38-39]。有研究認(rèn)為龍骨煅制時(shí)溫度應(yīng)為800 ℃，時(shí)間在30 min以上[40]。王穎莉等[41]采用熱分析技術(shù)研究溫度對(duì)龍齒、龍骨特性的影響，分析其變化規(guī)律后提出龍齒、龍骨的煅制存性溫度宜控制在750～800 ℃。

龍骨中會(huì)存在重金屬積累的可能性，因此，張迎等[42]采用比色法、古蔡氏法、EDTA法測(cè)定龍骨及其炮制品含重金屬小于1.5×10^-5，含砷量小于1.0×10^-5。董敏等[39]對(duì)16批龍骨進(jìn)行理化鑒別、重金屬和砷鹽檢查以及總鈣含量測(cè)定，建議龍骨的重金屬量不高于10 μg·g^-1，砷鹽量不高于10 μg·g^-1，生龍骨總鈣不低于85.0%，鍛龍骨總鈣不低于90.0%。

對(duì)于龍骨偽品，王圣泉[43]指出有種偽品龍骨是用黃土加入黏合劑、龍骨碎片偽造而成，摻偽比例可達(dá)30%左右，大大影響了臨床的治療效果；該偽制品與龍骨正品大小、色澤、性狀均類似，但用熱水浸泡兩者后，龍骨偽制品水浸液渾濁更明顯，并且有的崩解開(kāi)裂；正品龍骨水浸后白色更清晰，手捻之不碎，也不能搓之成團(tuán)，無(wú)明顯黏性。

現(xiàn)代研究表明，龍骨的水煎液具有鎮(zhèn)靜催眠的作用[44-45]。除熟知的龍骨有鎮(zhèn)靜安神的作用外，還有研究表明龍骨的水煎液具有增強(qiáng)免疫和促進(jìn)損傷組織修復(fù)的作用[46]。

傳統(tǒng)觀念上認(rèn)為龍骨等礦物藥應(yīng)先煎，但有研究表明，礦物藥中元素的溶出與藥材的粉碎目數(shù)有很大關(guān)系，而與煎煮時(shí)間關(guān)系不大[47-48]，還有研究表明，在煎煮過(guò)程中一味的擴(kuò)大龍骨的用量，并不能使相同量的溶劑中其元素含量增加[47，49]，常用藥對(duì)龍骨牡蠣的合煎有利于鋅、銅、錳、鐵、鎘、鈉、鉀等元素的溶出[50]。在2015年版《中國(guó)藥典》成藥中龍骨有3種入藥形式，分別為打粉直接入藥、與植物藥合煎（煎煮時(shí)間與植物藥一致）、單獨(dú)煎煮（煎煮時(shí)間比植物藥長(zhǎng)）。上述研究結(jié)果提示在臨床使用龍骨的過(guò)程中，應(yīng)重新考慮礦物藥是否需要先煎。

4.2 替代品研究 鑒于龍骨作為古化石類礦物藥，其資源再生性差，有學(xué)者開(kāi)始進(jìn)行其他藥材與龍骨的對(duì)比性研究，以期望可以尋找龍骨替代藥材，目前研究多圍繞牡蠣、磁石、酸棗仁等進(jìn)行，4種藥材性味歸經(jīng)對(duì)比見(jiàn)表1。

龍骨和牡蠣為中藥常用藥對(duì)之一，有研究[51]對(duì)比其成分、功效的異同，提出用牡蠣替代龍骨的建議，兩者歸經(jīng)相似，作用類似，化學(xué)成分也很大程度上一致。分析表明[52]在鈣質(zhì)量分?jǐn)?shù)上龍骨（31.98±0.14）%略低于牡蠣殼（39.78±0.23）%；在微量元素方面，兩者所含微量元素種類一致，除牡蠣殼中鐵、鉛和汞3種元素的量較龍骨少外，其余6種微量元素幾乎無(wú)差別；但牡蠣（17種）所含氨基酸種類明顯高于龍骨（7種），含量亦然。

在藥理作用對(duì)比方面，有學(xué)者研究表明龍骨、磁石水煎劑對(duì)小鼠均有鎮(zhèn)靜催眠作用，但同濃度時(shí)，龍骨的鎮(zhèn)靜催眠作用強(qiáng)于磁石[44]。游秋云[45]的研究對(duì)比了龍骨水煎液與酸棗仁水煎液對(duì)小鼠睡眠作用的影響，結(jié)果顯示兩者均可明顯減少自發(fā)活動(dòng)次數(shù)，延長(zhǎng)閾上劑量戊巴比妥鈉所致睡眠時(shí)間，增加閾下劑量戊巴比妥鈉所致小鼠的入睡率，對(duì)抗硝酸士的寧驚厥發(fā)作的作用，且其研究發(fā)現(xiàn)，相同劑量時(shí)酸棗仁的作用強(qiáng)于龍骨。有學(xué)者[53]細(xì)化研究龍骨、磁石、酸棗仁對(duì)睡眠的影響，發(fā)現(xiàn)龍骨、磁石、酸棗仁對(duì)睡眠產(chǎn)生影響均體現(xiàn)在延長(zhǎng)慢波睡眠2期，而對(duì)慢波睡眠1期沒(méi)有明顯的影響。但在作用強(qiáng)弱上，龍骨增強(qiáng)慢波睡眠2期的作用強(qiáng)于其他2味藥材。

除了進(jìn)行現(xiàn)有中藥材的對(duì)比之外，還有學(xué)者[54]進(jìn)行了人工研制龍骨替代品的研究，因?yàn)辇埞墙?jīng)高溫鍛燒后剩余成分幾乎全為無(wú)機(jī)成分，因此選取了幾種煅動(dòng)物的骨骼進(jìn)行了無(wú)機(jī)元素種類及含量分析，篩選成分相近的動(dòng)物骨骼進(jìn)行成分添加制作了人工合成煅龍骨，經(jīng)過(guò)藥理對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，人工煅龍骨與鍛龍骨對(duì)正常小鼠的固澀縮尿作用無(wú)差異，均沒(méi)有明顯縮尿作用，但可減少水負(fù)荷小鼠的排尿量，且兩者均能促進(jìn)小鼠創(chuàng)面的愈合，延長(zhǎng)小鼠創(chuàng)后生存時(shí)間。這為今后的研究提供了一種新的思路，即是否可以尋找其他動(dòng)物的骨骼來(lái)替代龍骨。

5 討論與展望

5.1 關(guān)于其標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題 龍骨作為一味傳統(tǒng)的常用中藥材，在現(xiàn)今臨床應(yīng)用依然較為常見(jiàn)，但該藥材的標(biāo)準(zhǔn)年代久遠(yuǎn)，質(zhì)量控制研究水平較低，為確保臨床應(yīng)用的有效性，藥學(xué)技術(shù)人員應(yīng)研究建立一個(gè)系統(tǒng)、完善的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)控制龍骨藥材的質(zhì)量。

5.2 關(guān)于其入藥時(shí)間問(wèn)題 通過(guò)本文系統(tǒng)的文獻(xiàn)綜述，提示今后在臨床使用龍骨等礦物藥的過(guò)程中，不應(yīng)只遵循舊理，應(yīng)在現(xiàn)代研究的基礎(chǔ)上，考慮將諸如龍骨的礦物藥粉碎至一定目數(shù)后與植物藥合煎，以節(jié)約時(shí)間，同時(shí)考慮龍骨的用量適宜即可，無(wú)須過(guò)多，否則反而造成資源的浪費(fèi)。

5.3 關(guān)于其替代品問(wèn)題 龍骨來(lái)源于古生物化石，是我國(guó)寶貴的、不可再生的自然遺產(chǎn)，故尋找龍骨的替代藥材勢(shì)在必行，也是廣大中醫(yī)藥工作者面臨的研究課題之一，但在這個(gè)過(guò)程中不能只用現(xiàn)代藥學(xué)的研究方式，即只對(duì)比其成分或藥理作用來(lái)研究用某種藥材替代龍骨。如藥理研究雖然表明相同劑量下酸棗仁對(duì)小鼠睡眠作用的影響強(qiáng)于龍骨，但酸棗仁為養(yǎng)心安神藥，其味甘質(zhì)潤(rùn)，能滋養(yǎng)陰血，主治陰血不足，心失所養(yǎng)的心神不寧，而龍骨為重鎮(zhèn)安神藥，藥性寒涼，質(zhì)重沉降，主治陽(yáng)氣躁動(dòng)、心神不寧、癲狂等癥，從傳統(tǒng)中醫(yī)理論及性味歸經(jīng)等方面二者均有明顯不同，脫離了中醫(yī)藥理論尋找的替代藥材，勢(shì)必不能用于臨床，或效果將大大折扣。磁石也為重鎮(zhèn)安神藥，其性味歸經(jīng)、功能主治與龍骨有相類似的地方，是否可從磁石等同屬重鎮(zhèn)安神藥的藥材中尋找龍骨的替代藥材是目前研究的一個(gè)新的切入點(diǎn)。另外，人工合成煅龍骨是另一可行的思路，但人工合成煅龍骨與煅龍骨的具體差異以及是否可用人工合成煅龍骨替代龍骨運(yùn)用于臨床還需要更多的研究。生龍骨也面臨著同樣的問(wèn)題，以期望用其他動(dòng)物骨骼加以人工加工來(lái)替代生龍骨，不僅需要對(duì)其成分、藥理作用來(lái)比較，更應(yīng)從傳統(tǒng)中藥的性味歸經(jīng)方面進(jìn)行比較。當(dāng)前雖已有學(xué)者對(duì)于龍骨藥材的替代性開(kāi)展了研究，但目前為止尚未明確龍骨的可替代藥材，所以在今后中藥新藥的研發(fā)中就需要充分考慮龍骨等古生物化石類礦物藥入藥的可行性以及必需性，進(jìn)行必要的有無(wú)此類藥的藥效對(duì)比是不可少的。

一個(gè)系統(tǒng)完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不僅保障了藥材的質(zhì)量，也保證了臨床使用的藥效。醫(yī)藥工作者應(yīng)積極推進(jìn)各種中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立。龍骨在臨床上仍有廣泛應(yīng)用且有良好的療效，但它缺乏統(tǒng)一的、量化可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，故應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)龍骨藥材的基礎(chǔ)研究，建立一個(gè)系統(tǒng)、完善的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)控制龍骨藥材的質(zhì)量，并加強(qiáng)其臨床應(yīng)用的科學(xué)性研究。中醫(yī)藥經(jīng)過(guò)了幾千年的沉淀，形成的中醫(yī)藥理論及每味藥材的性味歸經(jīng)都有其特殊性，中醫(yī)藥學(xué)者雖從現(xiàn)代藥學(xué)的層面分析出了龍骨的主要成分、測(cè)定其成分提出粉碎至一定目數(shù)后可不先煎，但從歷代中醫(yī)文獻(xiàn)所記述的龍骨的療效來(lái)看，并不是現(xiàn)有成分所能完全解釋的，僅從所含成分方面進(jìn)行替代藥材、是否需要先煎的研究是不科學(xué)的。評(píng)價(jià)龍骨等礦物藥是否需要先煎，在測(cè)定成分的基礎(chǔ)上，是否也應(yīng)該選用含龍骨的方劑進(jìn)行藥效試驗(yàn)，以鞏固其結(jié)論，還有待后續(xù)研究，這樣也便于結(jié)論的臨床推廣。要想尋找一種龍骨的替代藥是一項(xiàng)系統(tǒng)的工程，更需要大量的研究及從各方面進(jìn)行對(duì)比才可以完成，不是一朝一夕就可以實(shí)現(xiàn)的，這需要研究工作者在今后的研究中不斷的去深入研究和探索發(fā)掘。

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[責(zé)任編輯 丁廣治]