劉明珠

天津市靜海區(qū)醫(yī)院(天津 301600)

受試者工作特征曲線評估心房顫動患者口服華法林出血風(fēng)險(xiǎn)研究

劉明珠

天津市靜海區(qū)醫(yī)院(天津 301600)

目的 應(yīng)用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值受試者工作特征曲線(ROC)評估非瓣膜心房顫動患者服用華法林抗凝時(shí)的出血風(fēng)險(xiǎn)。方法 選取天津市靜海區(qū)醫(yī)院2013年9月-2016年2月收治的用華法林抗凝的非瓣膜心房顫動患者111例為研究對象。其中抗凝過程中發(fā)生出血者28例(病例組)，無出血者83例(對照組)。檢測兩組患者國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)并根據(jù)貝葉斯定理繪制受試者工作特征曲線(Receiver operator characteristic curve, ROC)評估國際標(biāo)準(zhǔn)化比值判斷非瓣膜心房顫動患者服用華法林抗凝時(shí)的出血風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值。結(jié)果 病例組與對照組華法林平均用量分別為(2.59±1.87)mg/d，對照組為(2.66±1.69)mg/d，比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.18,P>0.05)；病例組與對照組患者抗凝達(dá)標(biāo)前INR分別為(3.88±0.90)和 (2.75±0.80)，病例組顯著高于對照組(t=6.27,P<0.001)。INR最佳截?cái)嘀禐?.11，該值下預(yù)測出血的敏感性為76.8%，特異性為77.6%，ROC 曲線下面積為0.82。結(jié)論 國際標(biāo)準(zhǔn)化比值可作為非瓣膜心房顫動患者服用華法林抗凝出血的重要指標(biāo)。

心房顫動；華法林；出血風(fēng)險(xiǎn)；安全性；國際標(biāo)準(zhǔn)化比值

在中國有房顫患者約800萬左右，60歲以上是高發(fā)人群，房顫發(fā)病率隨著年齡的增長而明顯升高，中國60歲以下人口中房顫的發(fā)病率為1%，60歲以上人口發(fā)病率為3%～4%，80歲以上人口發(fā)病率為10%[1]。非瓣膜性心房顫動(Non-valve atrial fibrillation, NVAF)是臨床上較為常見的房顫類型[2]。房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是無房顫患者的5～10倍，進(jìn)行抗凝治療后房顫患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。因此，心律失常診療指南建議對房顫患者進(jìn)行常規(guī)華法林抗凝治療[3]。但華法林有效劑量個(gè)體差異較大，相同服用劑量可產(chǎn)生不同的抗凝效果，部分患者甚至出現(xiàn)出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究對近年來收治的非瓣膜性房顫患者進(jìn)行分析，檢測患者國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)并根據(jù)貝葉斯定理繪制受試者工作特征曲線(Receiver operator characteristic curve, ROC)評估國際標(biāo)準(zhǔn)化比值判斷非瓣膜心房顫動患者服用華法林抗凝時(shí)的出血風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取天津市靜海區(qū)醫(yī)院2013年9月-2016年2月收治的用華法林抗凝的非瓣膜心房顫動患者111例為研究對象。其中抗凝過程中發(fā)生出血者28例(病例組)，無出血者83例(對照組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)房顫診療指南確診為非瓣膜心房顫動患者；②患者病歷完整，有隨訪記錄；③記錄患者出血事件發(fā)生時(shí)INR值；③患者采用華法林口服抗凝治療至少1月以上；④口服華法林前無明顯出凝血功能障礙；⑤肝腎功能基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無完整病歷記錄；②同時(shí)口服其他抗凝藥物；③瓣膜置換患者；④孕產(chǎn)婦。病例組與對照組患者一般情況見表1，兩組患者臨床基本資料無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

表1 兩組患者的一般資料

1.2 方法

1.2.1 華法林(規(guī)格：每片3 mg，芬蘭奧利安制藥有限公司生產(chǎn))，患者服藥前先檢查INR與出凝血功能，正常者給予華法林3 mg口服，1次/d。并觀察患者服藥期間不良反應(yīng)，服藥3 d后于清晨空腹抽取靜脈血5 mL檢查INR，INR未達(dá)標(biāo)者加減華法林劑量，每次加減0.5 mg，患者目標(biāo)INR為2.0～3.0之間，間隔3 d后復(fù)查INR，直至INR穩(wěn)定在目標(biāo)范圍之內(nèi)，INR穩(wěn)定后每月復(fù)測定1次。

1.2.2 INR測定 患者服用華法林前、開始服用后1周或達(dá)到穩(wěn)定目標(biāo)INR前，每3 d檢查1次，患者清晨空腹抽取肘靜脈血5 mL，(發(fā)生出血情況需緊急測INR時(shí)，緊急抽取2 mL外周靜脈血)，置入采血管中，立即送實(shí)驗(yàn)室檢測。檢測儀器為ACL TOP凝血分析儀，購自美國貝克曼庫爾特公司，采用凝固法(光學(xué)比濁測定)進(jìn)行檢測。

2 結(jié)果

2.1 華法林劑量及INR 病例組患者口服華法林劑量平均為(2.59±1.87)mg/d，對照組為(2.66±1.69)mg/d，兩組比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.18,P>0.05)；病例組與對照組患者抗凝達(dá)標(biāo)前INR分別為(3.88±0.90)和(2.75±0.80)，病例組顯著高于對照組(t=6.27,P<0.001)，表2。

表2 兩組華法林劑量及INR值比較

注：與對照組比較，*:P<0.05

2.2 INR評估出血價(jià)值 根據(jù)約登指數(shù)計(jì)算INR最佳截?cái)嘀禐?.11,該值下預(yù)測出血的敏感性為76.8%，特異性為77.6%。ROC 曲線下面積為0.82，見圖2。

圖2 INR作為出血風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的ROC曲線下面積

3 討論

當(dāng)前對于未能轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律的非瓣膜性房顫患者需要常規(guī)抗凝治療已基本達(dá)成共識，但具體采用何種抗凝方案更為安全有效并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[4]。目前臨床上最為常用的房顫患者抗炎藥物為華法林。華法林為香豆素類抗凝劑，在體內(nèi)有對抗維生素K的作用?？梢砸种凭S生素K參與的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟的合成。對血液中已有的凝血因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ并無抵抗作用[5]。因此，不能作為體外抗凝藥使用，體內(nèi)抗凝也須有活性的凝血因子消耗后才能有效，起效后作用和維持時(shí)間亦較長，主要用于防治血栓栓塞性疾病。臨床調(diào)查顯示，華法林目前仍是治療非瓣膜性心房顫動及預(yù)防腦栓塞的主要藥物[6]。歐美指南建議75歲以下房顫患者對血栓栓塞事件的一級預(yù)防及二級預(yù)防國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)應(yīng)控制在2.0～3.0,75歲以上房顫患者的出血風(fēng)險(xiǎn)增加，INR應(yīng)控制在1.6～2.6[7]。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道華法林抗凝治療將INR控制在1.7～2.5范圍內(nèi)是安全有效的，其預(yù)防非瓣膜性房顫患者發(fā)生血栓栓塞事件的療效明顯優(yōu)于阿司匹林，但仍需進(jìn)一步大量臨床試驗(yàn)及循證醫(yī)學(xué)提供證據(jù)[8]。而另有學(xué)者[9]認(rèn)為國人華法林抗凝INR應(yīng)調(diào)整在1.5～3.0之間為宜，INR>3.0出血事件明顯增加，而INR<1.5是其抗凝效果并不理想。

本研究發(fā)現(xiàn)，出血組患者口服華法林劑量平均為(2.59±1.87)mg/d，對照組為(2.66±1.69)mg/d，兩組患者華法林服用劑量并無明顯差別，但在大致相同華法林劑量下出血組患者的INR值卻明顯高于對照組，提示華法林藥代動力學(xué)可能存在明顯的個(gè)體化差異。因此，為提高華法林抗凝的安全性，華法林抗凝個(gè)體化給藥應(yīng)是將來的研究方向。向倩等[10]報(bào)道2例基于基因檢測技術(shù)上的華法林基因個(gè)體化給藥方案。在該研究中他們通過2例不同基因型病例的華法林個(gè)體化治療過程，研究結(jié)果認(rèn)為，基因型檢測對華法林治療具有重要的指導(dǎo)作用。

本研究中以INR為參考指標(biāo)，評估患者華法林抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果認(rèn)為INR在預(yù)測抗凝患者出血風(fēng)險(xiǎn)方面有較高的敏感性和特異性，可作為預(yù)測出血的重要參考指標(biāo)。因此，在臨床工作中，對于應(yīng)用華法林抗凝的患者不能單純從藥物劑量上判斷患者是否存在出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)密切關(guān)注患者INR水平，對于INR水平較高者應(yīng)適當(dāng)降低華法林劑量，避免發(fā)生嚴(yán)重出血事件。

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責(zé)任編輯：牟冬生

Study on Hemorrhage Risk in Atrial Fibrillation Patients with Oral Warfarin by ROC

Liu Mingzhu

(TheTianjinJinghaiHospital,Tianjin301600,China)

Objective to evaluate the hemorrhage risk in atrial fibrillation patients with oral WarFarin by ROC.Methods 111cases of non-valve atrial fibrillation in our hospital from September 2013 to February 2016 were divided case group (28 cases with bleeding in the warfarin treatment and control group (28 cases without bleeding in the warfarin treatment). The international normalized ratio (INR) was tested in the two groups and the ROC curve was used to evaluate the diagnostic value of INR for hemorrhage.Results The average warfarin dosage in the case and control group were(2.59±1.87)mg/d and(2.66±1.69)mg/d without statistical difference (P>0.05). The INR in the case and control group were 3.88±0.90 and 2.75±0.80 before warfarin treatment but the INR in the case group was higher than that in the control group(t=6.27,P<0.001). The diagnostic sensitivity, specificity and area under the ROC curve were 76.8%, 77.6% and 0.82 with the best cut-off value of 3.11.Conclusion The INR was a good index for predicting the hemorrhage for non-valve atrial fibrillation patients who

warfarin.

atrial fibrillation;warfarin;hemorrhage risk;safety;international normalized ratio

劉明珠，女，主治醫(yī)師，研究方向：心肌電生理研究。

R541.75

A

1008-8164(2017)02-0032-03

2017-01-19