高聚,姜華，宛豐，呂衍文，李寶云

高壓氧聯(lián)合多奈哌齊治療阿爾茨海默病的療效及對(duì)血清內(nèi)皮素-1的影響

高聚,姜華，宛豐，呂衍文，李寶云

目的：高壓氧聯(lián)合多奈哌齊治療阿爾茨海默?。ˋD）的療效及對(duì)血清內(nèi)皮素（ET-1）的影響。方法：根據(jù)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)分選擇輕中度AD患者60例，分成研究組和對(duì)照組各30例。2組均給予口服鹽酸多奈哌齊，研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加高壓氧治療，2組均治療8周。比較2組治療前及治療第4、8周阿爾茨海默病評(píng)定量表-認(rèn)知部分（ADAS-cog）評(píng)分、日常生活活動(dòng)量表（ADL)評(píng)分、精神行為評(píng)價(jià)量表（NPI）評(píng)分，并測(cè)定比較 2 組患者治療前后血清 ET-1 水平，觀察 2 組不良反應(yīng)。結(jié)果：2 組治療第 4 周與治療前 ADAS-cog、ADL、NPI評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療第 8 周各項(xiàng)評(píng)分與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療第 8 周 2 組治療前后各評(píng)分差值均值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療第8 周 2 組血清 ET-1水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2 組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：高壓氧聯(lián)合多奈哌齊治療AD可改善患者認(rèn)知障礙、改善精神癥狀和生活能力，降低血清ET-1水平，優(yōu)于單用多奈哌齊治療。

阿爾茨海默??；高壓氧；多奈哌齊；內(nèi)皮素

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease ，AD）是神經(jīng)系統(tǒng)的退行性變性疾病，是最常見(jiàn)的癡呆類型，占所有癡呆的 60%～80%[1]。隨著老齡化社會(huì)的不斷發(fā)展，AD的發(fā)生率逐漸增加。有效的AD治療方案對(duì)于提高老年人生活質(zhì)量及減輕國(guó)家、家庭的負(fù)擔(dān)都有重要意義。有文獻(xiàn)報(bào)道[2]高壓氧聯(lián)合多奈哌齊治療AD有較好的療效，但對(duì)其治療機(jī)制研究較少。張會(huì)凱等[3]研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮功能障礙參與了AD的發(fā)生和發(fā)展。本研究通過(guò)高壓氧聯(lián)合多奈哌齊對(duì)AD患者進(jìn)行治療并檢測(cè)患者血清內(nèi)皮素-1（endothelin 1，ET-1）水平變化，探討其臨床意義，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2015年9月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院及門診治療的輕中度AD患者60例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)精神病協(xié)會(huì)《美國(guó)精神病學(xué)會(huì)精神障礙診斷手冊(cè)和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)（第 4 版）》（DSM-IV）（1994 年修訂）的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且符合美國(guó)神經(jīng)病學(xué)、語(yǔ)言障礙和卒中老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會(huì)（NINCDS-ADRDA）“很可能 AD”診斷標(biāo)準(zhǔn)；②頭顱MRI或CT 影像支持上述診斷；③簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評(píng)分≥10分，且≤20分（文盲、受教育年限≤6年）或≤24分（受教育年限＞6年）；④能夠合作完成測(cè)試。排除標(biāo)準(zhǔn)：①Hachinski缺血指數(shù)量表(Hachinskiischemic score,HIS)評(píng) 分 ＞4分，漢密爾頓抑郁量表（Hamilton anxiety scale，HAMD）評(píng)分＞7 分；②能用以解釋癡呆的其他精神/神經(jīng)疾病的患者（精神分裂癥、帕金森病、額顳葉癡呆、路易體癡呆、卒中、腦腫瘤、甲狀腺功能低下、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等）；③患嚴(yán)重冠心病、肝腎功能損害、糖尿病、高血壓未控制患者；④不能配合高壓氧治療患者。60例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組30例。研究獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者家屬均簽署知情同意。研究組中，男 14 例，女 16 例；平均年齡（72.5±9.4）歲；受教育年限≤6 年 13 例，＞6 年 17 例；病程 2～11 年；MMSE 評(píng) 分（14.4±2.7）分。對(duì)照組中，男 13 例，女 17 例；平均年齡（71.9±8.7）歲；受教育年限≤6年14例，＞6年16例；病程2～13年；MMSE評(píng)分（15.4±4.3）分。2 組治療前性別、年齡、受教育程度、病程、MMSE評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 2 組患者均給予口服鹽酸多奈哌齊（安理申，蘇州衛(wèi)材制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20050978），5 mg/次，1 次/d，睡前服用。研究組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合高壓氧治療，采用多人艙，設(shè) 定 壓 力 0.2 MPa，加 壓 時(shí) 間 30 min，減 壓 時(shí) 間30 min，穩(wěn)壓時(shí)面罩吸氧 60 min，吸氧 30 min 后休息10 min，1 次/d，每周 5 d。2組均治療8周。

1.2.2 觀察指標(biāo) ①阿爾茨海默病評(píng)定量表-認(rèn)知部分（Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive subscale，ADAS-cog）評(píng)分：包括記憶、注意、語(yǔ)言、定向、視空間、理解和操作能力等12個(gè)項(xiàng)目，可評(píng)估認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度，評(píng)分范圍為0～75分，分?jǐn)?shù)越低說(shuō)明認(rèn)知功能越好。②日常生活活動(dòng)能力量表（activities of daily living，ADL) 評(píng)分：量表滿分 100分，＜20分為極嚴(yán)重功能缺陷，生活完全需要依賴；20～40分為生活需要很大幫助；40～60分為生活需要幫助；＞60 分為生活基本自理。③精神行為評(píng)價(jià)量表（neuropsychiatric inventory，NPI）評(píng)分[5]：該量表包括行為維度和自主神經(jīng)維度共12項(xiàng)，評(píng)分范圍為0～144分，得分越高代表患者精神行為癥狀越嚴(yán)重。④血清ET-1水平測(cè)定。于治療前和治療第4、8周采肘靜脈血 3 mL，分離血清置-70℃冰箱保存。血清 ET-1 水平測(cè)定采用ET-1試劑盒（上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司提供），實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書要求由檢驗(yàn)科醫(yī)師操作。⑤觀察治療不良反應(yīng)和治療前后血、尿常規(guī)及肝腎功能、血糖、血脂，心電圖等情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS13.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＞0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者治療前后 ADAS-cog、ADL、NPI評(píng)分比較

2組患者治療前ADAS-cog、ADL、NPI評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療第 4 周各項(xiàng)評(píng)分與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療第 8 周各項(xiàng)評(píng)分與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療第 4 周 2 組治療前后 ADAS-cog、ADL、NPI評(píng)分差值均值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療第 8 周研究組治療前后各評(píng)分差值均值均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 2 組患者治療前后 ADAS-cog、ADL 、NPI評(píng)分比較（分，±s）

表1 2 組患者治療前后 ADAS-cog、ADL 、NPI評(píng)分比較（分，±s）

注：與治療前比較，①P＞0.05，②P＜0.05；與對(duì)照組比較，③P＜0.05

組別對(duì)照組例數(shù)30研究組30評(píng)價(jià)指標(biāo)ADAS-cog ADL NPI ADAS-cog ADL NPI治療前37.32±11.53 52.27±11.34 34.41±10.61 36.61±10.46 53.05±12.81 33.15±11.83治療第4周34.45±8.32①56.31±12.23①30.52±7.34①33.04±7.11①58.62±11.58①28.74±6.28①治療第8周31.45±8.32②59.73±12.24②28.59±6.17②28.12±7.56②③64.18±13.05②③25.07±5.12②③治療前與治療第4周差值3.35±2.17①4.15±2.42①3.15±2.64①4.57±3.48①5.70±3.35①5.02±3.46①治療前與治療第8周差值5.47±4.25②7.61±3.63②6.10±3.13②8.94±5.79②③11.59±5.76②③8.62±5.24②③

2.2 2 組患者治療前后血清 ET-1 水平比較

2 組患者治療前血清 ET-1 水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療第 8 周2組患者血清 ET-1 水平均較治療前降低（P＜0.05），且研究組較對(duì)照組降低更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 2 組患者治療前后血清 ET-1 水平比較(ng/L，±s)

表2 2 組患者治療前后血清 ET-1 水平比較(ng/L，±s)

組別對(duì)照組研究組t值P值例數(shù)30 30治療前164.38±30.34 161.12±32.29治療第4周151.36±27.61 138.24±26.30 1.72 0.142治療第8周135.49±22.18 115.61±19.36 2.54 0.017

2.3 2 組患者安全性比較

在服用鹽酸多奈哌齊患者中，對(duì)照組有2例輕度腹瀉，1例失眠；研究組有1例輕度腹瀉，3例失眠，均未影響繼續(xù)用藥，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。在接受高壓氧治療的患者中，有3例輕度耳痛，指導(dǎo)其行咽鼓管調(diào)壓動(dòng)作后癥狀緩解，不影響治療。2組患者治療前后血、尿常規(guī)及肝腎功能、血糖、血脂、心電圖等未見(jiàn)明顯變化。

3 討論

AD的發(fā)病因素和機(jī)制復(fù)雜，如內(nèi)外環(huán)境因素、基因突變、蛋白質(zhì)異常修飾及沉積、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)及可塑性改變、氧化應(yīng)激、離子通道、金屬離子代謝紊亂、能量代謝紊亂等[6]。其中 AD 患者腦中出現(xiàn)的大量高密度的淀粉樣 β 蛋白(Aβ)以及 Aβ 具有的神經(jīng)毒性作用是導(dǎo)致AD的重要原因。Aβ發(fā)揮神經(jīng)毒作用的機(jī)制涉及鈣超載、炎癥反應(yīng)、離子通道功能異常和氧化應(yīng)激等方面[7]。多奈哌齊是可逆性膽堿酶抑制劑，可以明顯改善 AD 患者腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能，減輕Aβ蛋白的神經(jīng)毒性作用，保護(hù)海馬神經(jīng)元[8]，緩解癥狀，此類藥物也是 FDA 最先批準(zhǔn)治療 AD的藥物[9]。J Neurosic 研究表明長(zhǎng)期腦供血不足使腦組織缺乏葡萄糖和氧氣，高爾基體受損，ATP合成減少，異常APP翻譯加工，生成大量的具有神經(jīng)毒性的Aβ，促進(jìn)和加速老年斑的形成，使記憶力受損[10]。高壓氧增加血中溶解氧量，提高血氧張力和血氧彌散速度，增加有效彌散范圍，克服組織的氧供障礙[11]。在本研究中,研究組在鹽酸多奈哌齊治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合高壓氧治療, 2組治療第8周ADAS-cog、ADL、NPI評(píng)分與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且研究組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。高壓氧治療優(yōu)勢(shì)在于可以增加血氧分壓和血氧含量，改善腦組織缺氧缺血狀態(tài),促進(jìn)腦部血液循環(huán),有利于受損細(xì)胞修復(fù)，保護(hù)神經(jīng)組織，從而改善AD患者腦部功能，改善其認(rèn)知功能。

ET是由內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一種縮血管作用最強(qiáng)的多肽，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血管內(nèi)皮細(xì)胞[12]。ET-1 與腦血管平滑肌內(nèi)皮素受體結(jié)合，激活磷脂酶C造成磷酸肌醇降解，通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子導(dǎo)致血管平滑肌收縮，是參與腦血管張力調(diào)節(jié)的重要內(nèi)皮源性收縮因子，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有廣泛生理和病理效應(yīng)[13,14]，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的地位越來(lái)越引起人們的關(guān)注。ET 有細(xì)胞毒性作用[15]，可刺激興奮性氨基酸釋放，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，引起神經(jīng)元凋亡，導(dǎo)致認(rèn)知障礙的發(fā)生，高血管ET水平是輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)病的危險(xiǎn)因素[16]。本研究顯示，治療第 8周2組患者血清ET-1水平均降低，即2組均有改善AD患者血管內(nèi)皮功能，且研究組降低更明顯，表明高壓氧聯(lián)合多奈哌齊治療降低AD患者血清ET-1水平，改善腦供血，從而改善患者認(rèn)知障礙、精神癥狀和生活能力。高壓氧聯(lián)合多奈哌齊治療可能是通過(guò)多種途徑降低血清ET-1水平、改善患者認(rèn)知功能、提高臨床療效的。

綜上所述，采用高壓氧聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療輕中度AD患者，能夠有效改善患者的腦功能，提高患者生活質(zhì)量且較安全，但其長(zhǎng)期療效仍需進(jìn)一步臨床觀察研究。

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（本文編輯：雷琪）

R741;R741.05

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.03.028

黃岡市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科湖北 黃岡 438000

2016-08-17

姜華178365861@qq. com