王牡丹　黃麗娃　陳連國　朱源　章圣澤　董芍芍

[摘要] 目的 分析腹膜透析相關(guān)性腹膜炎患者的萬古霉素谷濃度及臨床療效。 方法 對2015年1月～2016年10月于溫州市人民醫(yī)院診斷為腹膜透析相關(guān)性腹膜炎并監(jiān)測萬古霉素谷濃度的患者進(jìn)行篩選，對入選的21例患者按谷濃度水平分為兩組。A組谷濃度水平<10 mg/L，B組谷濃度水平≥10 mg/L；收集相關(guān)臨床資料并進(jìn)一步分析，同時(shí)比較兩組患者的臨床有效率、住院時(shí)長的差異。 結(jié)果 兩組臨床有效率分別為50.00%、76.92%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但隨著谷濃度水平的增高，住院時(shí)長[（28.37±4.63）天vs（23.69±4.21）天]縮短，兩組住院時(shí)長差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 萬古霉素不同谷濃度水平時(shí)臨床有效率不變，但提高萬古霉素谷濃度水平能降低住院時(shí)長，同時(shí)可能減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

[關(guān)鍵詞] 萬古霉素；谷濃度；藥物監(jiān)測；腹膜透析相關(guān)性腹膜炎

[中圖分類號(hào)] R459.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）12-0009-04

[Abstract] Objective To analyze the trough concentration of vancomycin and its clinical efficacy in the patients with peritoneal dialysis-related peritonitis. Methods The patients who were diagnosed as peritoneal dialysis-related peritonitis and were given the monitoring of vancomycin trough concentration in Wenzhou People's Hospital from January 2015 to October 2016 were screened. 21 enrolled patients were divided into two groups according to the trough concentration. In group A， the trough concentration level was <10 mg/L； in group B， the trough concentration level was ≥10 mg/L； the relevant clinical data were collected and further analyzed. At the same time， the differences of clinical effective rate and the length of stay between the two groups were analyzed. Results There was no statistically significant difference in the clinical effective rate （50.00% vs. 76.92%） between the two groups （P>0.05）. But with the increase in the trough concentration， the length of stay [（28.37±4.63） days vs. （23.69±4.21） days] was shorter， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion The clinical effective rate of vancomycin at different trough concentration levels is the same， but increasing the trough concentration level of vancomycin can reduce the length of stay， while the patient's financial burden may be lessened.

[Key words] Vancomycin； Trough concentration； Drug monitoring； Periotoneal dialysis-associated peritonitis

腹膜炎是腹膜透析（PD）的主要并發(fā)癥之一，且發(fā)病率較高，能引起腹膜透析技術(shù)失敗甚至導(dǎo)致病人死亡[1-3]。目前國際腹膜透析協(xié)會(huì)（ISPD）相關(guān)感染指南建議腹膜炎的初始經(jīng)驗(yàn)性抗生素療法抗菌譜應(yīng)包括革蘭氏陽性菌，如萬古霉素。ISPD指南推薦按照15～30 mg/kg，每隔5～7 d用藥，間隔腹腔給藥，以保持藥物谷血清水平高于15 mg/L[4]。而另一些研究對MIC漂移現(xiàn)象及萬古霉素谷濃度水平影響臨床療效方面提出了不同意見[5，7，10，11]。因此，萬古霉素谷濃度水平與腹膜透析相關(guān)性腹膜炎臨床療效的關(guān)系仍是一個(gè)值得探討的問題。本研究旨在分析不同萬古霉素谷濃度水平下抗感染治療效果是否存在差異，希望對萬古霉素的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對2015年1月～2016年10月于溫州市人民醫(yī)院診斷為腹膜透析相關(guān)性腹膜炎患者按納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，共納入21例患者。腎臟原發(fā)病包括慢性腎小球腎炎7例，糖尿病腎病4例，高血壓腎病4例，其他或原因不明6例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合腹膜透析協(xié)會(huì)2005年制定的《腹膜透析相關(guān)性腹膜炎建議》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，符合以下標(biāo)準(zhǔn)中的2項(xiàng)：a.臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、透出液混濁；b.透出液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為陽性；c.透出液白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥100×106個(gè)/L，中性粒細(xì)胞數(shù)≥50%；（2）接受規(guī)律不臥床腹膜透析時(shí)間>6個(gè)月；（3）病原學(xué)為革蘭陽性球菌；（4）腹腔使用萬古霉素大于1次。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入組前4周行研究相關(guān)藥物治療；（2）嚴(yán)重臟器功能障礙；（3）精神系統(tǒng)疾??；（4）臨床資料不全。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 詳細(xì)收集入選患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，包括開始透析的時(shí)間、年齡、性別、原發(fā)病及發(fā)生腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的時(shí)間、臨床生化、病原菌培養(yǎng)結(jié)果（腹膜透析液）、住院時(shí)間、臨床結(jié)局等。

1.2.2 分組 根據(jù)患者治療期間平均萬古霉素谷濃度水平分為兩組：A組谷濃度水平<10 mg/L；B組谷濃度水平≥10 mg/L。

1.2.3 治療方案 萬古霉素針（廠家希臘，規(guī)格500 mg，國準(zhǔn)字藥：H20140174）0.5～1. 0 g q4～7 d，腹腔內(nèi)用藥，用藥時(shí)長為2～3周。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn)

有效：使用足療程抗生素治療后臨床癥狀完全緩解，透出液白細(xì)胞<100×106/L，透出液培養(yǎng)陰性。治療失?。褐委熯^程中因腹膜炎拔管轉(zhuǎn)血液透析或死亡。復(fù)發(fā)性腹膜炎不視為新發(fā)腹膜炎，再發(fā)和重現(xiàn)性腹膜炎被計(jì)數(shù)為另一次腹膜炎。臨床有效率=有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料用（%）表示，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)（正態(tài)分布）或秩和檢驗(yàn)（非正態(tài)分布），計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 21例腹膜炎患者血清萬古霉素谷濃度

本研究共入選21例患者，最高谷濃度為24.64 mg/L，最低谷濃度3.24 mg/L，中位數(shù)11.3（8.53，15.93）mg/L（圖1）。

2.2臨床特征

A組患者8例（38.10%），平均年齡（77.25±7.85）歲，B組患者13例（61.90%），平均年齡（73.23±11.84）歲。兩組患者性別組成、透析月齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；A組患者血清白蛋白高于B組[（28.32±7.75 ）g/L vs（25.73±6.98）g/L]，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.3 兩組患者臨床結(jié)局比較

21例患者中，臨床有效14例（66.67%），其中A組患者有效4例（50.00%），B組患者有效10例（76.92%）。B組患者的臨床有效率較A組高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組患者住院時(shí)長較B組有延長[（28.37±4.63）天vs（23.69±4.21）天]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3討論

本研究為單中心觀察性隊(duì)列研究，觀察血清萬古霉素濃度和腹膜透析相關(guān)性腹膜炎臨床治療效果之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，提高血清萬古霉素藥物濃度，并不能提高腹膜透析相關(guān)性腹膜炎臨床有效率，但能縮短住院時(shí)長。

本研究結(jié)果顯示，不同谷濃度萬古霉素水平其臨床有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2010年國際腹膜透析協(xié)會(huì)（ISPD）相關(guān)感染指南建議萬古霉素血藥濃度不低于15 mg/L[4]，15 mg/L的臨界水平是基于最近流行病學(xué)證據(jù)[7]的。但臨床依據(jù)并不充分。在臨床有效率方面，Hennsen ED等[12]對MRSA深部感染的研究，Jeffres MN等[13]對于MRSA肺炎的研究及Clemens EC等[14]對于MRSA膿毒血癥的研究未發(fā)現(xiàn)萬古霉素谷濃度≥15 mg/L與<15 mg/L臨床療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Albur MS[15]、Chung J[16]、Ackerman BH等[17]采用不同的分組界點(diǎn)，均未發(fā)現(xiàn)不同谷濃度組間臨床療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管Mulhern M等[8]觀察到患者血清萬古霉素水平<12 mg/L，其腹膜炎復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。但Blunden M等回顧性分析探討腹透相關(guān)腹膜炎患者萬古霉素血藥濃度與治療效果的關(guān)系，在納入的407例革蘭陽性或培養(yǎng)陰性的患者中均使用萬古霉素，將血藥濃度分別為<12 mg/L、12～24 mg/L、>24 mg/L的三組患者間比較，腹膜炎治愈率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另Sarah等[9]通過對53例革蘭陽性和培養(yǎng)陰性的均使用萬古霉素的病例進(jìn)行分析，將血藥濃度分別為<15 mg/L、≥15 mg/L的兩組患者間比較，發(fā)現(xiàn)不同血清谷濃度腹膜炎治愈率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上實(shí)驗(yàn)的感染部位、分組標(biāo)準(zhǔn)及研究方法不近相同，但均支持提高谷濃度水平并不能增加臨床有效率，與Tongsai S等[18]通過薈萃分析報(bào)道結(jié)果一致。

為明確在臨床有效的患者中，提高萬古霉素谷濃度水平是否能縮短住院時(shí)長，進(jìn)而減少花費(fèi)，本研究對該部分患者進(jìn)一步評價(jià)住院時(shí)長進(jìn)行分析，結(jié)果提示隨著谷濃度水平提高，住院時(shí)間縮短，患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)可能減輕。Kullar R等[19]發(fā)現(xiàn)提高谷濃度水平不僅能提高臨床療效，還可縮短住院時(shí)間，減少住院花費(fèi)。張爍等[20]分析59例不同水平萬古霉素濃度對住院時(shí)長的影響，結(jié)果顯示住院時(shí)長無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這種差異的產(chǎn)生可能與入組條件、不同地域菌株MIC值不同等相關(guān)，同時(shí)不排除本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)較少造成偏倚。

本研究有一定局限性。第一，本研究收集的是 單中心小樣本資料；第二，在比較兩組間患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)時(shí)，本研究未對實(shí)際花費(fèi)進(jìn)行計(jì)算。第三，未分析聯(lián)合應(yīng)用β內(nèi)酰胺類藥物情況。雖然近期多個(gè)指南建議采用更高的萬古霉素谷濃度（≥15 mg/L）以達(dá)到較好的治療效果，然而目前關(guān)于谷濃度水平與臨床療效之間的關(guān)系尚有爭議，且無論以10 mg/L還是15 mg/L為界，多數(shù)研究并未發(fā)現(xiàn)療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究結(jié)果顯示：隨著谷濃度水平的提高，兩組間臨床有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；此外，隨著谷濃度水平的提高，住院時(shí)間縮短，提示患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)可能減輕。目前的研究多為小樣本回顧性研究，多中心、前瞻性的研究來指導(dǎo)萬古霉素的合理使用為臨床所急需。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Ghali JR，Bannister K，Brown FG，et al. Microbiology and outcomes of peritonitis in Australian peritoneal dialysispatients[J]. Perit Dial Int，2011，31（6）：651-662.

[2] Johnson DW，Dent H，Hawley CM，et al. Associations of dialysis modality and infectious mortality in incident dialysis patients in Australia and New Zealand[J]. Am J Kid Dis，2009，53（2）：290-297.

[3] Jose M，Johnson DW，Mudge DW，et al. Peritoneal dialysis practice in Australia and New Zealand：A call to action[J]. Nephrology，2011，16（1）：19-29.

[4] Li PK，Szeto CC，Piraino B，et al. Peritoneal dialysis-related infections recommendations：2010 update[J]. Perit Dial Int，2010，30（4）：393-423.

[5] Johnson DW. Do antibiotic levels need to be followed in treating peritoneal dialysis-associated peritonitis？[J]. Semin Dial，2011，24（4）：445-446.

[6] Piraino B，Bailie GR，Bemardini J，et a1. Peritoneal dialysis related infections recommendations：2005 update[J]. Perit Dial lnt，2005，25（2）：107-131.

[7] Rybak M，Lomaestro B，Rotschafer JC，et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients：A consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists，the Infectious Diseases Society of America，and the Society of Infectious Diseases Pharmacists[J]. Pharmacotherapy，2009，29（11）：1275-1279.

[8] Blunden M，Zeitlin D，Ashman N，et al. Single UK centre experience on the treatment of PD peritonitis--antibiotic levels and outcomes[J]. Nephrol Dial Transplant，2007， 22（6）：1714-1719.

[9] Sarah Stevenson，Tang W，Cho Y，et al. The role of monitoring vancomycin levels in patients with peritoneal dialysis-associated peritonitis[J]. Perit Dial Int，2015，35（2）：222-228.

[10] 管向東，肖永紅，李光輝，等. 萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家 共識(shí)（201l版）[J]. 中國新藥與臨床雜志，2011，30（8）：561-573.

[11] Liu C，Bayer A，Cosgrove SE，et al.Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children[J]. Clin Infect Dis，2011，52（3）：e18-e55.

[12] Hermsen ED，Hansom M，Sankaranarayanan J，et al. Clinical outcomes and nephrotoxicity associated with vancomycin trough concentrations during treatment of deep-seated infections[J]. Expert Opin Drug Saf，2010，9（1）：9-14.

[13] Jeffres MN，Isakow W，Doherty JA，et al.Predictors of mortality for methicillin-resistant Staphylococcus aureus health-care-associated？pneumonia：Specific evaluation of vancomycin pharmacokineticindices[J]. Chest，2006，130（4）：947- 955.

[14] Clemens EC，Chan JD，Lynch JB，et al.Relationships between vancomycin minimum inhibitory concentration，dosingstrategies，and outcomes in methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia[J]. Diag Microbiol Infeet Dis，2011，71（4）：408-414.

[15] Albur MS，Bowker K，Weir I，et al.Factors influencing the clinical outcome of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteraemia[J]. Eur J Clin Microbial Infect Dis，2012，31（3）：295-301.

[16] Chung J，Oh Jm，Cho EM，et al.Optimal dose of vancomycin for treating methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia in critically ill patients[J]. Anaesth Intensive Care，2011，39（6）：1030-1037.

[17] Aekerman BH，Guilday RE，Reigart CL，et al.Evaluation of the relationship between elevated vancomycin trough concentrations and increased efficacy and/or toxicity[J]. J Burn Care Res，2013，34（1）：e1-e9.

[18] Tongsai S，Koomanachai P.The safety and efficacy of high versus low vancomycin trough levels in the treatment of patients with infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus：A meta-analysis[J]. BMC Res Notes，2016，29（1）：455.

[19] Kullar R，Davis SL，Taylor TN，et al. Effects of targeting higher vancomyein trough levels on clinical outcomes and costs in a matched patient cohort[J]. Pharmacotherapy，2012，32（3）：195-201.

[20] 張爍，熊輝，汪波. 萬古霉素谷濃度水平與臨床療效的關(guān)系[J]. 中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2016，25（6）：757-762.

（收稿日期：2017-01-08）