崔煒

050000 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)一科 河北省心腦血管病研究所

·專家論壇·

我讀2016年中國成人血脂異常防治指南

崔煒

050000 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)一科 河北省心腦血管病研究所

血脂異常； 指南

降膽固醇治療是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)防治的主要措施，甚至其重要性要高于另外一個(gè)常見而重要的ASCVD危險(xiǎn)因素——高血壓。HOPE-3試驗(yàn)表明，在不合并心血管疾病的中危人群中，采用他汀類藥物降脂治療比更加嚴(yán)格的血壓控制更為重要。除腦卒中終點(diǎn)之外，單純降低膽固醇的獲益與聯(lián)合降脂及強(qiáng)化降壓治療獲益相似[1-2]。但是，如何降低膽固醇水平、膽固醇水平降低到什么程度、采用什么樣的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層等仍然是臨床需要進(jìn)一步解決的問題。2016年發(fā)布的《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》恰逢其時(shí)，我個(gè)人談一下對(duì)該指南的理解。

1 膽固醇水平降低的目標(biāo)是多少？

2016年中國成人血脂異常防治指南仍然堅(jiān)持靶目標(biāo)導(dǎo)向的治療策略。建議對(duì)于高危人群，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的靶目標(biāo)調(diào)至<1.8 mmol/L(70 mg/dl)；對(duì)于不能達(dá)到此目標(biāo)者，LDL-C應(yīng)較基線降低50%以上；LDL-C數(shù)值在目標(biāo)值以內(nèi)者，應(yīng)進(jìn)一步下降30%[3]。這樣一個(gè)目標(biāo)的設(shè)定具有比較強(qiáng)的臨床可操作性，同時(shí)可能具有較低的經(jīng)濟(jì)成本。在此點(diǎn)上，2016版中國成人血脂異常防治指南與2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)與歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)(ESC/EAS)聯(lián)合發(fā)布的血脂異常管理指南的指導(dǎo)思想比較接近[4-5]。但與中國指南不同的是，歐洲指南認(rèn)為當(dāng)LDL-C介于達(dá)標(biāo)值之上、正常高限之下時(shí)，LDL-C降幅至少應(yīng)達(dá)到50%以上[4]。目前中國和歐洲的血脂治療指南均是靶目標(biāo)導(dǎo)向的治療策略，而2013版美國心臟病學(xué)學(xué)會(huì)和美國心臟協(xié)會(huì)(ACC/AHA)血脂治療指南則放棄了一貫堅(jiān)持的靶目標(biāo)導(dǎo)向的治療策略，而改為以危險(xiǎn)分層為依據(jù)的他汀劑量(強(qiáng)度)模式(表1)[6]。2013版ACC/AHA指南倡導(dǎo)的治療策略可能操作起來更簡單，但并不符合目前更加積極地降低LDL-C的大趨勢；而且由于不再關(guān)注膽固醇的下降結(jié)果，可能會(huì)使某些高危患者獲益降低，也可能會(huì)使某些對(duì)他汀類藥物反應(yīng)好的患者服用了不應(yīng)該服用的過高劑量他汀類藥物。新近的薈萃分析表明，他汀類藥物的劑量強(qiáng)度并不能準(zhǔn)確預(yù)測用藥后膽固醇下降程度[7]。Bangalore等[8]曾對(duì)TNT試驗(yàn)的后續(xù)分析表明，隨訪期間LDL-C的變異程度是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。LDL-C變異度每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加10%、冠狀動(dòng)脈事件增加16%、卒中增加17%、死亡風(fēng)險(xiǎn)增加23%。這項(xiàng)研究提示，與降壓治療相似，降脂治療也應(yīng)該強(qiáng)調(diào)持續(xù)平穩(wěn)的治療策略。因此，LDL-C靶目標(biāo)導(dǎo)向的降脂策略應(yīng)該優(yōu)于單純劑量(強(qiáng)度)導(dǎo)向的策略。

2 藥物降低膽固醇的策略如何？

2016年中國成人血脂異常防治指南傾向于采用降低LDL-C的聯(lián)合治療策略。首先推薦國人采用中等強(qiáng)度的他汀類藥物治療，如果不能達(dá)標(biāo)則推薦中等強(qiáng)度的他汀與依折麥布聯(lián)合應(yīng)用[3]。中國指南沒有推薦PCSK9抑制劑作為降低膽固醇的藥物。但歐洲指南建議為了達(dá)標(biāo)，他汀類藥物應(yīng)使用到最大劑量，同時(shí)也推薦了PCSK9抑制劑作為頑固性高脂血癥的治療藥物。

表1 2013版ACC/AHA血脂治療指南他汀類藥物治療強(qiáng)度推薦

注：高強(qiáng)度他汀是指LDL-C較基線降低≥50%，中等強(qiáng)度他汀是指LDL-C較基線降低介于30%～50%

Ford等[9]對(duì)WOSCOPS人群進(jìn)行的長達(dá)20年的隨訪觀察表明，長期服用他汀類藥物可以持續(xù)獲益，并且不增加非心血管原因的住院風(fēng)險(xiǎn)。Neilsen等[10]對(duì)674 900例40歲以上丹麥人群的隨訪研究表明，早期停用他汀類藥物可使心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)升高26%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)升高18%。對(duì)36個(gè)試驗(yàn)的薈萃分析表明，聯(lián)合應(yīng)用他汀類藥物和依折麥布或膽汁螯合劑較單獨(dú)他汀類藥物加量能更有效地降低膽固醇水平[11]。IMPROVE-IT試驗(yàn)證明，與辛伐他汀40 mg/d相比，聯(lián)合辛伐他汀40 mg/d及依折麥布10 mg/d可以進(jìn)一步改善急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的遠(yuǎn)期預(yù)后；并且，將LDL-C降至1.5 mmol/L以下是安全有效的[12]。Murphy等[13]對(duì)IMPROVE-IT試驗(yàn)進(jìn)一步分析表明，與辛伐他汀相比，依折麥布/辛伐他汀可以進(jìn)一步降低隨訪期內(nèi)的總心血管事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)9%，其主要獲益是由于非致死性心肌梗死和非致死性腦卒中降低所致。

PCSK9抑制劑是近年血脂治療領(lǐng)域最耀眼的明星。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明這類降脂藥已成為目前最強(qiáng)效的降低膽固醇藥物，并且可以進(jìn)一步帶來心血管獲益[14]。這些研究結(jié)果直接導(dǎo)致美國食品藥品管理局批準(zhǔn)首個(gè)PCSK9抑制劑 Alirocumab成為新型降膽固醇藥物。2017年ACC年會(huì)上公布的FOURIER試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了PCSK9抑制劑的心血管保護(hù)作用。目前，降膽固醇藥物已經(jīng)進(jìn)入他汀類藥物、依折麥布和PCSK9抑制劑三足鼎立的新時(shí)代。

3 降脂治療的非LDL-C靶點(diǎn)

2016年歐洲指南建議：對(duì)于2型糖尿病患者，將apoB納入了治療指標(biāo)[4]。2016年加拿大也推出了新的血脂治療指南，其特點(diǎn)是全面推薦apoB作為血脂治療的評(píng)價(jià)指標(biāo)，并將達(dá)標(biāo)值確定為<0.8 g/L[15]。而2016年中國指南并未將apoB作為干預(yù)目標(biāo)。而且，與歐洲指南不同的是，中國指南仍未推薦非空腹?fàn)顟B(tài)下測量血脂，但歐洲指南則不再強(qiáng)調(diào)空腹血檢測血脂。實(shí)際上，早在2014年英國的NICE指南，就已不再強(qiáng)調(diào)空腹抽血檢測血脂。

4 關(guān)于他汀類藥物的不良反應(yīng)

盡管從總體來看，他汀類藥物是安全的，而且獲益遠(yuǎn)超過可能的不良反應(yīng)[16-17]；但這并不能說明他汀類藥物的不良反應(yīng)是可以忽略的。2016版中國成人血脂異常防治指南正視了他汀類藥物的某些不良反應(yīng)如新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)、肌肉不良反應(yīng)、肝功能影響及對(duì)認(rèn)知功能的可能影響等，但認(rèn)為他汀類藥物無腎臟的不良反應(yīng)。事實(shí)上，有關(guān)他汀類藥物對(duì)腎臟的不良影響近年來受到臨床進(jìn)一步關(guān)注。Acharya等[18]對(duì)43 438例受試者的回顧性研究(觀察時(shí)間長達(dá)8年)表明，他汀類藥物使急性腎損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加30%，使慢性腎臟病(CKD)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加53%。與低/中強(qiáng)度他汀類藥物相比，高強(qiáng)度他汀類藥物使急性腎損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加24%，使CKD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加14%。似乎他汀類藥物對(duì)腎臟的影響可能與患者所處的環(huán)境有關(guān)。在各種應(yīng)激情況下如心臟或大血管外科手術(shù)前、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)前等短期大劑量他汀類藥物對(duì)腎臟有保護(hù)作用，可降低腎損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；而在非應(yīng)激情況下，他汀類藥物則可能增加急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在應(yīng)用他汀類藥物6個(gè)月內(nèi)及應(yīng)用強(qiáng)效他汀患者更應(yīng)提高警惕[19-21]。但新近的研究越來越不支持即使在應(yīng)激狀態(tài)下他汀類藥物的腎臟保護(hù)作用。Billings等[22]的研究表明，在心臟外科手術(shù)圍術(shù)期應(yīng)用高強(qiáng)度阿托伐他汀并不能降低圍術(shù)期急性腎損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。STICS研究表明，對(duì)于接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)和(或)主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的竇性心律患者，圍術(shù)期應(yīng)用20 mg/d的瑞舒伐他汀并不能降低術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及圍術(shù)期心肌損傷風(fēng)險(xiǎn)，反而使圍術(shù)期急性腎損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[23]。

利益沖突：無

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(本文編輯：譚瀟)

My perspectives on 2016 Chinese guideline for the management of dyslipidemia in adults

CuiWei

DepartmentofCardiology，theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity，HebeiInstituteofCardio-cerebrovascularDisease，Shijiazhuang050000，China

Correspondingauthor：CuiWei，Email：cuiwei21c@163.com

Dyslipidemias； Guidebooks

崔煒，電子信箱：cuiwei21c@163.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.02.001

2017-04-07)