湯寶鵬，蘆顏美

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心，新疆 烏魯木齊 830054)

新型口服抗凝藥的臨床應(yīng)用拓展

湯寶鵬，蘆顏美

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心，新疆 烏魯木齊 830054)

目前臨床使用時(shí)間最長(zhǎng)、證據(jù)最強(qiáng)的抗凝藥物是口服雙香豆素類抗凝劑華法林，但其抗凝效果不可預(yù)測(cè)，需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能指導(dǎo)臨床用藥劑量，否則容易出血，同時(shí)由于其治療窗窄等缺點(diǎn)限制了其在臨床上的廣泛使用。近年出現(xiàn)的一些新型口服抗凝劑(Novel Oral Anticoagulants，NOACs)，使用更加方便，不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)，更重要的是，NOACs臨床效果并不劣于華法林，甚至具有更好的療效、安全性。最初，NOACs的臨床應(yīng)用主要體現(xiàn)在預(yù)防非瓣膜性心房纖顫患者發(fā)生腦卒中的效果，隨著NOACs臨床應(yīng)用適應(yīng)癥的拓展，應(yīng)用范圍將更加廣泛。

新型口服抗凝藥；心房顫動(dòng)；腦卒中；系統(tǒng)性栓塞

血栓形成和栓塞是許多全身性疾病的并發(fā)癥之一。多種原因會(huì)造成凝血功能異常而易形成血栓，血栓形成進(jìn)一步堵塞血管影響器官供血，嚴(yán)重的還可能脫落隨血液循環(huán)到達(dá)其他部位造成栓塞，尤其是當(dāng)栓塞發(fā)生在心臟、腦、肺時(shí)后果兇險(xiǎn)。因此，對(duì)于血栓，除了需要及時(shí)有效的治療外，更需要積極的預(yù)防。

華法林是一種口服雙香豆素類抗凝劑，作為傳統(tǒng)抗凝藥物的代表，臨床上用來(lái)預(yù)防和治療血栓栓塞已有近70年的歷史，是目前最常用的抗凝藥物。盡管華法林作用明確、應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)豐富，但又因?yàn)槠淇鼓Ч豢深A(yù)測(cè)、與多種藥物食物相互作用大、易出血、需定期監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)調(diào)整服藥劑量、治療窗窄等缺點(diǎn)，限制了其在臨床上的廣泛使用。近些年出現(xiàn)了一些使用更為方便的新型口服抗凝藥(novel oral anticoagulants，NOACs)，如達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班，這些藥物具有高度選擇性，作用于凝血過(guò)程中的單個(gè)凝血因子，可以提供與華法林相近的、甚至更好的療效與安全性。更為重要的是，使用NOACs藥物更加便捷，無(wú)需定期監(jiān)測(cè)血液學(xué)指標(biāo)，很少與食物或其他藥物相互作用，這為抗凝治療注入了新的活力[1，2]。

1 NOACs抗凝血機(jī)制

凝血過(guò)程主要包括凝血酶原激活物的形成、凝血酶的激活、和纖維蛋白的生成三個(gè)基本步驟。凝血酶原激活物為Xa、V、Ca2+和PF3(血小板第3因子，為血小板膜上的磷脂)復(fù)合物，它的形成首先需要因子X(jué)的激活。根據(jù)凝血酶原激活物形成始動(dòng)途徑和參與因子的不同，可將凝血分為內(nèi)源性凝血和外源性凝血兩條途徑。內(nèi)源性凝血途徑由因子X(jué)II活化而啟動(dòng)。外源性凝血途徑由損傷組織暴露的因子III與血液接觸而啟動(dòng)。在凝血酶原激活物的作用下，血漿中無(wú)活性的因子II(凝血酶原)被激活為有活性的因子IIa(凝血酶)。其中，凝血酶(IIa因子)的形成是中心環(huán)節(jié)，它不僅可以進(jìn)一步水解纖維蛋白原為纖維蛋白，還可以正反饋激活V因子、VIII因子、XI因子，同時(shí)又可使血小板活化。

現(xiàn)有的NOACs物包括直接凝血酶(IIa因子)抑制劑(代表藥物達(dá)比加群酯)，和Xa抑制劑(代表藥物利伐沙班、阿哌沙班和依杜沙班)(見(jiàn)圖1)[3]。達(dá)比加群酯為口服直接凝血酶抑制劑，本身為無(wú)抗凝活性的前體藥，口服經(jīng)胃腸吸收后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合凝血酶與纖維蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成。達(dá)比加群亦可以從纖維蛋白-凝血酶結(jié)合體上解離，發(fā)揮可逆的抗凝作用。目前已經(jīng)證實(shí)，達(dá)比加群吸收迅速，在給藥后2 h血漿濃度凝血達(dá)到峰值水平，半衰期為12～17 h，80%經(jīng)腎臟代謝。利伐沙班、阿哌沙班和依杜沙班為Xa抑制劑家族成員。利伐沙班為口服Xa因子抑制劑，通過(guò)抑制Xa因子從而中斷凝血過(guò)程的內(nèi)源性和外源性凝血途徑，并抑制凝血酶原復(fù)合物生成和血栓形成，但不直接抑制凝血酶，對(duì)血小板也沒(méi)有影響。阿哌沙班和依杜沙班也均為高選擇性Xa因子直接抑制劑，其安全性和耐受性好，無(wú)劑量依賴而增加的不良事件?？诜蠼?jīng)胃腸道吸收，服藥后經(jīng)1～4 h達(dá)到血藥峰值濃度，最大半衰期為8～14 h，經(jīng)吸收入血后，血漿蛋白的結(jié)合率為40%～59%，這些特點(diǎn)并不受飲食、種族、年齡、性別的影響，可通過(guò)腎臟和糞便等多種途徑清除[4]。

圖1 抗凝藥物的作用靶點(diǎn)[3]

2 NOACs在非瓣膜性心房顫動(dòng)(房顫)中的應(yīng)用

房顫是臨床上最常見(jiàn)的心律失常之一。Framingham 研究證實(shí)房顫是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，房顫患者的腦卒中發(fā)生率是無(wú)房顫者的5倍，且房顫相關(guān)缺血性卒中的致死率幾乎是無(wú)房顫腦卒中的2倍。大量研究證實(shí)抗凝治療能有效降低房顫患者腦卒中發(fā)生率，并已成為房顫腦卒中預(yù)防的核心策略。華法林是房顫抗凝治療最經(jīng)典的藥物，可以使腦卒中的發(fā)生率下降64%，病死率下降33%。故各國(guó)指南推薦若無(wú)禁忌，所有CHADS2評(píng)分或 CHA2DS2-VASc 評(píng)分≥2分的房顫患者均應(yīng)選擇華法林進(jìn)行長(zhǎng)期抗凝治療，目標(biāo)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR) 2.0～3.0。伴隨著NOACs的問(wèn)世，各大指南也相應(yīng)更新了房顫抗栓治療藥物推薦。2015 年歐洲心律學(xué)會(huì) (EHRA) 非瓣膜性房顫應(yīng)用NOACs指導(dǎo)意見(jiàn)指出，非瓣膜病房顫是指無(wú)機(jī)械瓣置換或中重度二尖瓣狹窄的房顫患者。除此兩種情況之外的房顫患者，若滿足抗凝治療條件，即可應(yīng)用NOACs。共識(shí)同時(shí)指出，生物瓣置換和瓣膜修補(bǔ)術(shù)后的房顫患者，能否應(yīng)用NOACs是仍待研究證實(shí)的“灰色區(qū)域”[5]。有學(xué)者甚至認(rèn)為，應(yīng)該拋棄瓣膜性房顫這一定義，而將注意力轉(zhuǎn)移到那些需要采取特殊抗凝策略的房顫類型。盡管非瓣膜性房顫目前的定義尚未統(tǒng)一，但它絕不是指不合并任何瓣膜性疾病的房顫。不管如何分類或定義，針對(duì)不同類型患者采取最佳的抗凝策略，才是房顫領(lǐng)域的永恒主題，這需要進(jìn)一步的臨床研究來(lái)提供依據(jù)。瓣膜病房顫患者血栓的病理生理與非瓣膜性房顫患者不同，血栓風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)也不同，而瓣膜病并不是血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，需要的抗凝方案(強(qiáng)度等)也不相同。

Rely研究旨在評(píng)價(jià)達(dá)比加群酯與華法林對(duì)非瓣膜性房顫患者腦卒中及系統(tǒng)性栓塞事件的預(yù)防療效。該研究納入了18113例患者，平均年齡為71歲，平均CHADS2評(píng)分為2.1分，隨機(jī)分為達(dá)比加群酯150 mg一天兩次組、達(dá)比加群酯110 mg一天兩次組、及華法林組(INR 2.0～3.0)，主要終點(diǎn)事件為腦卒中和系統(tǒng)栓塞。研究結(jié)果表明: 與華法林組相比，達(dá)比加群酯150 mg一天兩次組可使腦卒中和系統(tǒng)栓塞風(fēng)險(xiǎn)降低34%，且大出血風(fēng)險(xiǎn)與華法林相當(dāng)，但消化道出血風(fēng)險(xiǎn)較華法林顯著增加；而達(dá)比加群酯110 mg一天兩次組預(yù)防腦卒中和系統(tǒng)栓塞與華法林相當(dāng)，但出血風(fēng)險(xiǎn)較華法林低；而兩種劑量的達(dá)比加群酯均較華法林可使顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)降低，但全因死亡率與華法林無(wú)顯著差異。Rely研究奠定了達(dá)比加群酯在非瓣膜性房顫患者中的抗凝地位[6]。

ROCKET-AF研究納入14264例高危房顫患者，平均年齡73歲，平均CHADS2評(píng)分為3.5分，分為利伐沙班20 mg一天一次組和華法林組(INR 2.0～3.0)，在符合方案數(shù)據(jù)分析及意向性治療分析中，利伐沙班預(yù)防腦卒中以及系統(tǒng)栓塞療效不劣于華法林，而在對(duì)治療組人群進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)利伐沙班較華法林相對(duì)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低21%，雖嚴(yán)重出血事件發(fā)生率與華法林組相似，但顱內(nèi)出血和致死性出血發(fā)生率顯著降低。值得注意的是利伐沙班組所致消化道大出血風(fēng)險(xiǎn)較華法林組高，且因出血需要輸血的事件在利伐沙班組更多見(jiàn)，但在全因死亡率方面，利伐沙班組與華法林組無(wú)顯著差異。ROCKET-AF研究將利伐沙班的適應(yīng)證從靜脈栓塞推廣到房顫[7]。除ROCKET-AF研究外，歐洲的XANTUS研究、美洲的REVISIT-US研究等研究結(jié)論均與ROCKET AF研究一致，研究較ROCKET AF研究覆蓋了更廣泛的人群，同時(shí)也是風(fēng)險(xiǎn)更低的人群。在這其中，XANTUS 試驗(yàn)是第一個(gè)在房顫患者中進(jìn)行的NOACs的國(guó)際、前瞻性、真實(shí)世界研究，再次肯定了利伐沙班在房顫患者中的正向收益風(fēng)險(xiǎn)情況[8，9]。

AVERROSE研究比較了阿哌沙班與阿司匹林在預(yù)防腦卒中方面的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與阿司匹林相比，在不顯著增加大出血事件及顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，阿哌沙班可使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)下降50%以上，顯著的療效讓該試驗(yàn)提前終止[10]。后期進(jìn)行的ARISTOTLE研究納入了9120例，至少有一個(gè)腦卒中危險(xiǎn)因素的房顫患者，旨在評(píng)估阿哌沙班與華法林在預(yù)防腦卒中方面的優(yōu)劣，結(jié)果顯示與華法林相比，阿哌沙班使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低21%，大出血風(fēng)險(xiǎn)降低31%，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)降低58%、主要出血以及臨床相關(guān)非主要出血事件降低32%，同時(shí)全因死亡率降低11%，而消化道出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯增加，凈臨床獲益遠(yuǎn)超華法林。在老年亞組(年齡65～74歲和年齡≥75歲)，阿哌沙班降低腦卒中和系統(tǒng)栓塞發(fā)生率及大出血事件亦遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于華法林。雖至今無(wú)阿哌沙班與華法林在亞洲人群的出血并發(fā)癥的分析報(bào)道，但從ARISTOTLE研究亞組分析中可以看到阿哌沙班組并發(fā)的嚴(yán)重出血事件明顯低于華法林組[11]。

ENGAGE AF-TIMI48研究納入了16500例具有中到高危腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者，分為依杜沙班低劑量組(30 mg /d)，依杜沙班高劑量組(60 mg/d)及華法林組(INR 2.0～3.0)，研究證實(shí)，在預(yù)防腦卒中方面，與華法林相比，高劑量依杜沙班組腦卒中和系統(tǒng)栓塞風(fēng)險(xiǎn)下降21%，其中出血性卒中下降45%，而缺血性卒中發(fā)生率、全因死亡率與華法林組無(wú)顯著差異；低劑量依杜沙班組腦卒中和系統(tǒng)栓塞、缺血性卒中發(fā)生率與華法林相似甚至稍高，但出血性卒中發(fā)生率下降67%，全因死亡率降低13%。在出血并發(fā)癥方面，除了高劑量依杜沙班組可增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)外，兩種劑量的依杜沙班均可使房顫患者大出血風(fēng)險(xiǎn)、重要器官出血風(fēng)險(xiǎn)及顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[12]。

總而言之，NOACs開(kāi)辟了一個(gè)全新的抗凝時(shí)代，多項(xiàng)關(guān)于NOACs物有效性及安全性的薈萃分析顯示在預(yù)防腦卒中和系統(tǒng)栓塞方面，NOACs物優(yōu)于或不劣于華法林且出血風(fēng)險(xiǎn)與華法林相當(dāng)，同時(shí)4種NOACs物均可顯著降低顱內(nèi)出血發(fā)生率，但也存在胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加。迄今為止，關(guān)于新型口服抗凝劑的臨床研究證據(jù)主要來(lái)自于非瓣膜性房顫患者，由于之前的 RE-ALIGN研究因發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群酯增加了機(jī)械心臟瓣膜置換者腦卒中、心肌梗死以及瓣膜處血栓形成風(fēng)險(xiǎn)而提前終止[13]。故基于這一研究，NOACs物被禁用于機(jī)械瓣膜置換者。但是，NOACs在生物瓣膜置換者的應(yīng)用價(jià)值前景似乎較機(jī)械瓣膜為佳，目前已有很多單中心的小型臨床實(shí)驗(yàn)，如美國(guó)布魯姆心血管研究所進(jìn)行的生物瓣膜置換術(shù)后的抗凝藥物隊(duì)列研究，研究中服用阿司匹林患者53例、達(dá)比加群酯44例、利伐沙班25例、阿哌沙班4例，經(jīng)隨訪發(fā)現(xiàn)，NOACs物使用在生物瓣膜置換術(shù)后的患者具有有效性和安全性。但研究同時(shí)也指出，結(jié)果仍需大型臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

3 NOACs在臨床應(yīng)用的拓展

3.1 靜脈血栓栓塞癥(VTE)的預(yù)防 達(dá)比加群酯在全球應(yīng)用的適應(yīng)癥除房顫卒中預(yù)防外，還有關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防。而在中國(guó)的適應(yīng)癥只有房顫卒中預(yù)防(110 mg一天兩次或150 mg一天兩次)。著名的RE-NOVATE研究即是針對(duì)骨科關(guān)節(jié)術(shù)后VTE的預(yù)防，研究采用達(dá)比加群酯220 mg組、150 mg組，發(fā)現(xiàn)兩組均劣于依諾肝素60 mg組，但安全性相當(dāng)[14]。與此同時(shí)，還有BISTRO II 研究，比較不同劑量達(dá)比加群酯(50、150、300、225 mg，術(shù)后1～4 h 應(yīng)用)預(yù)防全髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)深靜脈血栓的有效性和安全性，研究中有1464例有效病例進(jìn)入分析。發(fā)現(xiàn)不同劑量達(dá)比加群酯血栓發(fā)生率為28.5%、17.4%、16.6% 和13.1%，呈現(xiàn)顯著的劑量依賴性，對(duì)照組依諾肝素血栓發(fā)生率為24%，達(dá)比加群酯組與依諾肝素組的深靜脈血栓發(fā)生率相似，但大出血發(fā)生率低(0.3%對(duì)2.0%)，其余組深靜脈血栓均低于依諾肝素組，但大出血發(fā)生率與依諾肝素組相似。研究表明達(dá)比加群酯在100～300 mg 范圍內(nèi)術(shù)后早期應(yīng)用安全有效[15]。除此之外，III期臨床實(shí)驗(yàn)的RE-MODEL、RE-MOBILIZE等研究進(jìn)一步提示達(dá)比加群酯220 mg組、150 mg組，相當(dāng)于依諾肝素40 mg組，兩者安全性相當(dāng)。由此得出220 mg、150 mg的達(dá)比加群酯抗凝強(qiáng)度相當(dāng)于依諾肝素的40 mg，但效益費(fèi)用較達(dá)比加群酯220 mg比依諾肝素40 mg 好，頭對(duì)頭分析顯示在全髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)深靜脈血栓預(yù)防上達(dá)比加群酯優(yōu)于利伐沙班和阿哌沙班[16，17]。

八是以扎實(shí)開(kāi)展黨的群眾路線教育實(shí)踐活動(dòng)為重點(diǎn)，全面加強(qiáng)隊(duì)伍建設(shè)。認(rèn)真學(xué)習(xí)貫徹黨的十八大和十八屆三中全會(huì)精神，全面落實(shí)中央“八項(xiàng)規(guī)定”。按照中央統(tǒng)一部署和部黨組的總體安排，深入扎實(shí)開(kāi)展黨的群眾路線教育實(shí)踐活動(dòng)，緊扣“四風(fēng)”主題，認(rèn)真對(duì)照檢查，抓好整改落實(shí)，形成長(zhǎng)效機(jī)制。以“三會(huì)一課”為重要載體，強(qiáng)化民主集中制，加強(qiáng)班子建設(shè)和隊(duì)伍建設(shè)，建設(shè)學(xué)習(xí)型、服務(wù)型、創(chuàng)新型基層黨組織，不斷增強(qiáng)凝聚力和戰(zhàn)斗力。落實(shí)黨風(fēng)廉政建設(shè)責(zé)任制，認(rèn)真履行“一崗雙責(zé)”，構(gòu)建懲防體系，筑牢反腐倡廉防線。

除達(dá)比加群酯顯示出良好的防治靜脈血栓效果外，ODLXa-DVT 研究是比較不同劑量利伐沙班(10、20、30、40 mg) 與依諾肝素 (依諾肝素1 mg/kg) 聯(lián)合華法林預(yù)防深靜脈血栓的II 期臨床試驗(yàn)，3個(gè)月時(shí)有效終點(diǎn)利伐沙班組為53.0%、59.2%、56.9% 和43.8%，依諾肝素聯(lián)合組為45.9%，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究雖然沒(méi)有發(fā)現(xiàn)利伐沙班存在劑量效應(yīng)關(guān)系。但利伐沙班組大出血發(fā)生率分別為1.7%、1.7%、3.3%和1.7%，對(duì)照組無(wú)出血。結(jié)果顯示預(yù)防深靜脈血栓時(shí)利伐沙班每日10 mg為最佳劑量，但是安全性低于依諾肝素聯(lián)合華法林[18]。另外，Einstein DVT 研究顯示利伐沙班(20、30、40 mg，一天一次) 血栓發(fā)生率為5.4%～ 6.6%，效果優(yōu)于肝素(UFH 或LMWH) 聯(lián)合華法林的9.9 %[19]。在骨科關(guān)節(jié)術(shù)后VTE預(yù)防領(lǐng)域的RECORD系列1～4研究可見(jiàn)利伐沙班10 mg/d即可表現(xiàn)出與30 mg、一天兩次的依諾肝素、40 mg一天一次的依諾肝素一致的優(yōu)效性，安全性相當(dāng)[20，21]。同樣，還有XAMOS研究，在37個(gè)國(guó)家的252個(gè)研究中心比較了利伐沙班與任何其他藥物(“標(biāo)準(zhǔn)治療”)預(yù)防髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)擇期大手術(shù)后VTE的作用。研究的目的是為進(jìn)一步明確RECORD研究信息是否可轉(zhuǎn)化到一般的醫(yī)療實(shí)踐中。XAMOS研究和三期RECORD研究數(shù)據(jù)可應(yīng)用于臨床實(shí)踐中。研究證實(shí)與常規(guī)臨床實(shí)踐的治療標(biāo)準(zhǔn)相比，利伐沙班具有更有利的收益風(fēng)險(xiǎn)比[22]。

除此之外，骨科關(guān)節(jié)術(shù)后VTE預(yù)防領(lǐng)域的ADVANCE1研究 (阿哌沙班2.5 mg 一天兩次相當(dāng)于依諾肝素30 mg 一天兩次，安全性相當(dāng))、ADVANCE2-3研究(阿哌沙班2.5 mg 一天兩次優(yōu)效于依諾肝素40 mg 一天一次，安全性相當(dāng))，均顯現(xiàn)出阿哌沙班的優(yōu)質(zhì)性。ADVANCE-2 研究是多中心、隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防試驗(yàn)，觀察組1528 例患者，阿哌沙班2.5 mg，手術(shù)后12～14 h 給藥。對(duì)照組1529 例，依諾肝素40 mg 皮下注射，手術(shù)前12 h 給藥，觀察10～14 d，結(jié)果栓塞率15%對(duì)24%，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低9.3%，出血率4% 對(duì)5%，兩組相似，表明阿哌沙班在預(yù)防全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞的療效優(yōu)于依諾肝素，最適宜劑量2.5 mg、于手術(shù)后給藥[23]。

同樣也是Xa抑制劑，在2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)(ESC 2013)公布的DVT/PE治療的Hokusai-VTE研究數(shù)據(jù)顯示，新型口服抗凝血?jiǎng)猉a因子抑制劑依杜沙班(edoxaban)預(yù)防急性癥狀性靜脈血栓栓塞療效不劣于華法林，安全性優(yōu)。Hokusai VTE是一項(xiàng)針對(duì)急性癥狀性VTE患者的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，評(píng)估最初肝素療程后，60 mg依杜沙班與華法林(目標(biāo)INR:2～3)治療對(duì)癥狀性VTE復(fù)發(fā)的影響。根據(jù)就醫(yī)診斷、基線風(fēng)險(xiǎn)因素(臨時(shí)VTE風(fēng)險(xiǎn)因素vs.所有其他因素)和依杜沙班劑量調(diào)整(低體重、肌酐清除率降低和/或使用強(qiáng)P-gp抑制劑)，對(duì)合格病人進(jìn)行分層。研究設(shè)計(jì)允許采取靈活的治療時(shí)間，分3、6或12個(gè)月，以反映通常的臨床實(shí)踐。但所有患者隨訪時(shí)間均為12個(gè)月。主要效應(yīng)結(jié)果是癥狀性深靜脈血栓復(fù)發(fā)、非致命肺栓塞(PE)和致命PE等的綜合結(jié)果。主要安全性結(jié)果為臨床相關(guān)出血(重大出血或臨床相關(guān)非重大出血)。2010年1月至2012年9月，研究隨機(jī)納入39個(gè)國(guó)家453家臨床基地的8292名患者。末次隨訪時(shí)間為2013年4月。已獲得230項(xiàng)主要結(jié)果事件，以滿足研究假說(shuō)的試驗(yàn)需要。數(shù)據(jù)庫(kù)于2013年6月最終數(shù)據(jù)提交時(shí)實(shí)施鎖定。結(jié)果顯示，在預(yù)防癥狀性或致命性VTE復(fù)發(fā)方面，初始肝素抗凝治療后采用依杜沙班與采用華法林相比，呈非劣效性； 通過(guò)12個(gè)月隨訪和不同治療期確定療效的非劣效性；就治療期重大或臨床相關(guān)非重大出血的主要安全性結(jié)果而言，依杜沙班優(yōu)于維生素K拮抗劑(VKA)華法林；全劑量(60 mg，每日一次)和減劑量(30 mg，一天一次)依杜沙班的療效和安全性相似，后者用于體重<60 kg或肌酐清除率降低(CrCl≥30及≤50 ml/min)的患者；在事先規(guī)定的“嚴(yán)重PE”亞群患者中，依杜沙班效應(yīng)似乎優(yōu)于華法林[24]。

3.2 深靜脈血栓的治療和二級(jí)預(yù)防 深靜脈血栓治療的RE-COVER研究結(jié)果提示，使用肝素8～11天后續(xù)接達(dá)比加群酯150 mg一天兩次的療效相當(dāng)于常規(guī)華法林標(biāo)準(zhǔn)治療，安全性相當(dāng)。但是同時(shí)提示，由于考慮達(dá)比加群酯只能抑制部分的II a活性，深靜脈血栓治療時(shí)還是需要橋接抗凝[25]。而在深靜脈血栓二級(jí)預(yù)防的RE-MEDY研究中，納入至少接受3個(gè)月抗凝治療的VTE患者，給予達(dá)比加群酯150 mg一天兩次的療效相當(dāng)于華法林，達(dá)比加群組大出血或有臨床意義的出血明顯減少(HR=0.54，95%CI 0.41～0.71，P<0.001)[26]。但是值得注意的是，服用達(dá)比加群酯的發(fā)生急性冠脈綜合征(ACS)患者比例高于華法林組(0.9% vs 0.2%，P= 0.02)，這讓人更多的聯(lián)想到RE-LY試驗(yàn)中具有爭(zhēng)議的發(fā)現(xiàn)。不過(guò)，在所有這些試驗(yàn)中，心肌梗死和其他ACS病例很罕見(jiàn)。

EINSTEIN DVT研究(單藥使用利伐沙班15 mg 一天兩次共21天，再續(xù)以20 mg一天一次療效相當(dāng)于常規(guī)華法林標(biāo)準(zhǔn)治療，安全性相當(dāng))、以及EINSTEIN PE療效相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)治療，安全性相當(dāng)，安全性相當(dāng)，但大出血發(fā)生率優(yōu)效)、深靜脈血栓二級(jí)預(yù)防的EINSTEIN EXT研究 (20 mg 一天一次利伐沙班優(yōu)效于安慰劑，出血增加，但大出血發(fā)生率低)這均提示利伐沙班在此領(lǐng)域的優(yōu)越性[27～29]。更為重要的是正在進(jìn)行中的EINSTEIN CHOICE研究，研究將從世界范圍內(nèi)30個(gè)國(guó)家約250所臨床研究中心納入約2850名患者，在已完成6個(gè)月或12個(gè)月抗凝治療的深靜脈血栓和肺栓塞患者中，評(píng)價(jià)在預(yù)防致死性或非致死性癥狀性靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)方面，每日一次利伐沙班10 mg或20 mg給藥方案是否優(yōu)于乙酰水楊酸100 mg。這是基于許多醫(yī)生在患者6個(gè)月治療期后認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)降低了，終止華法林治療并可能將其轉(zhuǎn)為接受阿司匹林治療的背景下提出的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。研究設(shè)計(jì)旨在告訴我們將利伐沙班給藥劑量從每日一次20 mg降至每日一次10 mg能否維持治療藥效并降低出血風(fēng)險(xiǎn)，以及利伐沙班的這兩個(gè)劑量水平是否比阿司匹林更能降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，該項(xiàng)研究的成果可能有助于建立抗凝治療與患者個(gè)體獲益-風(fēng)險(xiǎn)狀況之間的并行關(guān)系[30]。

最后，隨機(jī)、雙盲的AMPLIFY研究，旨在評(píng)估阿哌沙班作為VTE起始治療的效果。研究共納入5400名急性VTE患者，其中1/3患有肺栓塞，隨機(jī)分為2組:阿哌沙班組和傳統(tǒng)藥物組。結(jié)果提示，阿哌沙班組和傳統(tǒng)藥物組復(fù)發(fā)VTE或者VTE-相關(guān)死亡發(fā)生率分別為2.3%和2.7%，兩組主要出血發(fā)生率分別為0.6%和1.8%。AMPLIFY研究表明，阿哌沙班抗栓效果更佳，出血風(fēng)險(xiǎn)更小。此外，與研究利伐沙班對(duì)VTE與肺栓塞療效的試驗(yàn)設(shè)計(jì)相似，AMPLIFY研究開(kāi)始即使用阿哌沙班，不追加初始肝素治療[31]。

3.3 ACS ACS二級(jí)預(yù)防的RE-DEEM 研究，旨在比較口服不同劑量的直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群對(duì)ACS患者的治療作用。研究采用安慰劑對(duì)照、隨機(jī)化、盲法、平行組設(shè)計(jì)，共入選1878例患者，平均年齡62歲，女性占24%，均為ST段抬高或非ST段抬高心肌梗死后病情穩(wěn)定的患者。平均隨訪6個(gè)月。主要終點(diǎn)為嚴(yán)重或輕度出血發(fā)生率，次要終點(diǎn)為凝血活性，以及由心血管死亡、心肌梗死或卒中所組成的復(fù)合終點(diǎn)。將患者分為5組，分別接受達(dá)比加群酯50 mg 一天兩次(372例)、75 mg 一天兩次(371例)、110 mg 一天兩次(411例)、150 mg 一天兩次(351例)，或安慰劑(373例)治療。結(jié)果顯示，上述各組患者嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為9%、8%、9%、6%、以及9%；停藥率依次為20%、16%、19%、18%和14%。各組患者發(fā)生嚴(yán)重出血和具有臨床意義的輕度出血發(fā)生率依次為3.5%、4.3%、7.8%、7.7%以及2.4%。心血管死亡、心肌梗死或卒中所組成的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率分別為4.6%、4.8%、3.0%、3.4%和3.8%。RE-DEEM 研究表明，隨著劑量增加，達(dá)比加群增加近期ACS患者出血風(fēng)險(xiǎn)，但無(wú)任何明顯減少缺血性事件獲益[33]。

ACS二級(jí)預(yù)防的APPRAIS研究入選1715例ACS患者，分為隨機(jī)安慰劑組611例；阿哌沙班2.5 mg 一天兩次 317例；阿哌沙班10 mg 一天一次 318例；阿哌沙班10 mg 一天兩次 248例；阿哌沙班20 mg 一天一次 221例)。結(jié)果顯示阿哌沙班10 mg 一天兩次、20 mg 一天一次因出血過(guò)多中斷實(shí)驗(yàn)，其他組的安全性可見(jiàn)阿哌沙班2.5 mg 一天兩次組(HR=1.78，95%CI 0.91～3.48，P= 0.09)，10 mg 一天一次組(HR=2.45，95%CI 1.31～4.61，P= 0.005)顯示出血有明顯的劑量相關(guān)性。最終療效顯示，2.5 mg 一天兩次組(HR=0.73，95%CI 0.44～1.19，P= 0.21)，10 mg 一天一次組(HR=0.61，95%CI 0.35～1.04，P= 0.07)。研究表明雙聯(lián)抗血小板或單一抗血小板基礎(chǔ)上聯(lián)用阿哌沙班(10 mg/d)與安慰劑相比出血絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別增加 6% 和 1%，相似的，缺血性事件絕對(duì)降低比例分別為 2% 和 6%[34]。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證阿哌沙班和利伐沙班治療ACS患者的安全有效性，隨后開(kāi)展了大型的III 期臨床試驗(yàn)APPRAISE-2研究。但結(jié)果并非與預(yù)期一致，阿哌沙班組和安慰劑組心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中復(fù)合主要終點(diǎn)發(fā)生率分別為7.9%和7.5%，而TIMI主要出血率分別為1.3% 和0.5%，且與基礎(chǔ)抗血小板治療措施無(wú)關(guān)。由于阿哌沙班增加出血風(fēng)險(xiǎn)且不減少缺血事件，APPRAISE-2研究提前終止[35]。

ATLASACS-TIMI46 Ⅱ期臨床研究是隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)，27個(gè)國(guó)家297 個(gè)中心入組3491 例ACS患者?；颊唠S機(jī)分組再給予利伐沙班或安慰劑，療程6個(gè)月。評(píng)價(jià)利伐沙班在不同日劑量時(shí)的療效和安全性。結(jié)果顯示主要終點(diǎn)事件利伐沙班與對(duì)照組為5.6%對(duì)7.0%。次要終點(diǎn)事件包括心肌梗死、卒中發(fā)生率及死亡率，利伐沙班與對(duì)照組為3.9% 對(duì)5.5%，但無(wú)劑量依賴性，出血風(fēng)險(xiǎn)則為劑量依賴性(風(fēng)險(xiǎn)為5 mg 2.21、10 mg 3.35、15 mg 3.60 和20 mg 5.06)。常見(jiàn)不良反應(yīng)為胸痛，兩組相比為10.7% 對(duì)10.2%。但是ATLAS ACS-TIMI51 III期臨床研究發(fā)現(xiàn)低劑量利伐沙班與ACS患者的心血管死亡率、心肌梗死發(fā)病率及卒中發(fā)病率較低有關(guān)(利伐沙班 2.5 mg，一天兩次較安慰劑輕微獲益)。這種關(guān)系中的關(guān)鍵因素很可能是用藥劑量，也就意味著ACS患者抗凝治療中可能存在臨界值效應(yīng)，即適度抗凝有益，過(guò)度抗凝會(huì)帶來(lái)出血風(fēng)險(xiǎn)并使藥效減弱[36，37]。

鑒于阿哌沙班和利伐沙班均為 Xa 因子抑制劑，但 III 期試驗(yàn)結(jié)果相異似乎難以理解。但是，APPRAISE-2 研究與 ATLAS ACS2-TIMI51 研究相比，試驗(yàn)設(shè)計(jì)和納入患者不同。APPRAISE-2 研究納入患者年齡較大，糖尿病患病率高且腎功能較差，另外，阿哌沙班 5 mg，一天兩次的劑量大于房顫卒中預(yù)防最大劑量，而利伐沙班劑量?jī)H為房顫卒中預(yù)防劑量的 20%～50%。上述結(jié)果意味著 Xa 抑制劑在ACS患者中的最佳凈臨床獲益或許不如房顫患者。另外，不論臨床試驗(yàn)結(jié)論缺乏一致性的潛在原因?yàn)楹?，III 期臨床試驗(yàn)的矛盾結(jié)果使得NOACs在 ACS 中的療效在一定程度上無(wú)法確定。

近期發(fā)表的PIONEER AF-PCI研究結(jié)果提示，采用單一抗血小板藥物而非雙聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)上聯(lián)用Xa因子抑制劑，來(lái)判定是否所獲得的凈臨床獲益或許最佳。這個(gè)研究的創(chuàng)新之處不僅在于劑量方面的探索，還對(duì)三聯(lián)抗栓的時(shí)間也進(jìn)行了探索，分為1、6、12個(gè)月三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的探索。結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，利伐沙班2.5 mg一天兩次加常規(guī)雙抗、或利伐沙班15 mg一天一次加某一種P2Y12單抗治療ACS優(yōu)于華法林常規(guī)治療加雙抗血小板的治療方案，而且具有安全和有效性[38]。

3.4 電復(fù)律前準(zhǔn)備 對(duì)于電復(fù)律的患者，有利伐沙班的前瞻性研究X-VERT研究，此研究將受試者分為早復(fù)律及晚復(fù)律患者，兩組均按照2∶1比例接受利伐沙班或華法林治療，兩種治療方法帶來(lái)的卒中預(yù)防效果及出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異；但是在晚復(fù)律組中，利伐沙班使用者更早達(dá)標(biāo)，利伐沙班使用者與華法林使用者在目標(biāo)時(shí)間范圍內(nèi)接受電復(fù)律的比例分別為77%與36.3%[39]。

2016年 ENSURE AF研究是第二個(gè)將NOACs用于電復(fù)律前準(zhǔn)備的前瞻性研究，入組患者 2000 多例。該研究按臨床需求將患者分為兩類:早期復(fù)律患者和延遲復(fù)律患者(先充分抗凝)。該設(shè)計(jì)較切合臨床實(shí)際，均為發(fā)生48 h以上的房顫患者?；颊咧须S機(jī)使用依杜沙班60 mg(部分患者減為30 mg)或在依諾肝素誘導(dǎo)下應(yīng)用華法林(INR 控制在 2～3)。早期復(fù)律患者在復(fù)律前行食管超聲檢查，而延遲復(fù)律患者則直接行電復(fù)律，研究終點(diǎn)是包括卒中、體循環(huán)栓塞、心肌梗死和心血管死亡等事件在內(nèi)的聯(lián)合終點(diǎn)。雖然入組病例多，但由于終點(diǎn)事件發(fā)生率較低，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上很難得出孰優(yōu)孰劣的結(jié)論，組間各終點(diǎn)事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[40]。通過(guò)研究可以看出，一是終點(diǎn)事件發(fā)生率低，且各事件發(fā)生率之間沒(méi)有明顯差異的趨勢(shì)；二是安全性方面，大出血的發(fā)生率非常低。盡管這項(xiàng)臨床研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)力度不夠，但它提示我們?cè)趶?fù)律患者中使用NOACs依杜沙班和使用依諾肝素與華法林進(jìn)行準(zhǔn)備或無(wú)區(qū)別。

3.5 其他 對(duì)于導(dǎo)管消融圍手術(shù)期的患者，VENTURE-AF(n=250)對(duì)利伐沙班與華法林在房顫消融患者中的應(yīng)用進(jìn)行了分析，患者術(shù)前未停止用藥，以大出血事件為主要終點(diǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩治療組療效相當(dāng)，大出血及其他出血事件無(wú)顯著差異[41]。

對(duì)非瓣膜性房顫患者或心房撲動(dòng)患者中伴有的左心房/左心耳血栓的溶栓率，X-TRA研究使用利伐沙班20 mg 一天一次或15 mg 一天一次(CrCI 15～49 ml/min)治療6周，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，41.5%的血栓完全溶解，60.4%的血栓溶解或減少，沒(méi)有卒中/非神經(jīng)系統(tǒng)全身性栓塞以及大出血的發(fā)生。)與回顧性CLOT-AF登記研究的結(jié)果一致[42]。

慢性腎臟病(CKD)患者缺血和出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加，因此抗血栓藥物治療面臨巨大的挑戰(zhàn)。另外，慢性腎臟病往往發(fā)現(xiàn)合并房顫，慢性腎臟病是房顫患者血栓栓塞和出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。因此，針對(duì)這部分患者的口服抗凝藥物治療一直存在爭(zhēng)議。由于存在出血相關(guān)顧慮，慢性腎臟病患者減少使用維生素K拮抗劑，而且由于常規(guī)使用華法林風(fēng)險(xiǎn)-獲益特征不確定，人們也質(zhì)疑維生素 K 拮抗劑在這部分高?；颊咧械闹委焹r(jià)值。因此，需要新的藥物治療這些高?；颊摺Ｈ藗儗?duì)NOACs試驗(yàn)進(jìn)行事后分析，研究這些藥物與華法林相比治療慢性腎臟病患者的安全有效性。研究結(jié)果表明腎功能越差，缺血和出血事件發(fā)生率越高，利伐沙班和阿哌沙班均減少卒中和系統(tǒng)性栓塞，且與腎功能損害無(wú)關(guān)。但利伐沙班與華法林相比并未顯著減少 CKD 或無(wú) CKD 患者出血風(fēng)險(xiǎn)，相反，阿哌沙班與華法林相比減少腎功能較差患者出血風(fēng)險(xiǎn)。這些研究結(jié)果表明，Xa 因子抑制劑在預(yù)防房顫合并慢性腎臟病患者缺血事件方面優(yōu)于華法林，另外，阿哌沙班的凈臨床獲益可能高于利伐沙班。但是，這些研究結(jié)論并非適用于所有CKD患者，因?yàn)榕R床試驗(yàn)排除了腎功能?chē)?yán)重受損的患者。另外，達(dá)比加群等依賴腎臟清除程度較高的NOACs還需要進(jìn)一步的研究進(jìn)行闡明。

4 NOACs實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手段

目前針對(duì)NOACs，由于達(dá)比加群直接抑制凝血酶，因此檢測(cè)凝血酶時(shí)間(TT)能夠最敏感最直接地反映達(dá)比加群的抗凝活性。但TT對(duì)于達(dá)比加群太過(guò)敏感，既往有研究結(jié)果顯示，達(dá)比加群酯100 mg tid可致健康人TT延長(zhǎng)達(dá)正常值的14倍。由于不同實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)準(zhǔn)不同，檢測(cè)結(jié)果還受凝血儀和用于檢測(cè)的凝血酶批次影響。因此，目前建議采用以達(dá)比加群標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)的Hemoclot凝血酶抑制劑檢測(cè)(一種稀釋的TT檢測(cè)方法)，計(jì)算泰畢全的濃度，而不是檢測(cè)TT。校準(zhǔn)的Hemoclot凝血酶抑制劑檢測(cè)法 (HYPHEN BioMed，Neuville-sur-Oise，法國(guó))，基于達(dá)比加群酯150 mg 一天兩次的用藥后，在下次用藥之前(谷值水平，上次用藥后10～16小時(shí))，采用該方法檢測(cè)，若達(dá)比加群血漿濃度的稀釋凝血酶時(shí)間(dTT)結(jié)果>200 ng/ml則出血風(fēng)險(xiǎn)升高。另一個(gè)對(duì)達(dá)比加群較敏感并精確的檢測(cè)指標(biāo)，是蝰蛇毒凝血時(shí)間(ECT)，是評(píng)估直接凝血酶抑制劑活性的直接指標(biāo)。若在下一次使用達(dá)比加群酯(商品名:泰畢全)前(谷值水平)測(cè)定ECT，結(jié)果如果相比正常對(duì)照升高約3～4倍，則預(yù)測(cè)之后出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高。

既往有薈萃分析表明利伐沙班可延長(zhǎng)凝血功能中的PT，但由于使用不同的促凝血酶原激酶的試劑，試驗(yàn)結(jié)果會(huì)存在顯著性差異，而不同的試驗(yàn)方法包括數(shù)據(jù)分析及儀器也會(huì)影響結(jié)果。更由于部分PT試驗(yàn)敏感性較低，即使是正常的PT值，也并不能排除有臨床意義的利伐沙班濃度。故目前推薦可通過(guò)凝血酶原時(shí)間/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(PT/INR)、及部分凝血酶原時(shí)間(APTT)來(lái)評(píng)估利伐沙班的療效，但敏感性較低。與達(dá)比加群酯相比，Xa因子抑制劑目前尚缺乏靈敏度和準(zhǔn)確度都高的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手段。

5 NOACs在臨床應(yīng)用的局限性

隨著NOACs適應(yīng)證的拓展、使用率的增高，目前臨床上迫切需要針對(duì)NOACs的特異性抗體。而特異性抗體才剛剛開(kāi)發(fā)和使用，但近1年內(nèi)，先后有Praxbind和 andexanet alfa兩類拮抗劑的產(chǎn)生帶來(lái)振奮人心的消息。

Praxbind(idarucizumab) 是獲批特定用于達(dá)比加群酯的首款拮抗劑，Praxbind 通過(guò)靜脈注射與藥物成分結(jié)合并中和其效果而發(fā)揮作用。Praxbind 的安全性有效性基于三項(xiàng)研究，該三項(xiàng)研究總共有283名服用達(dá)比加群酯的健康志愿者(如不需抗凝劑的人)參與。在被給予Praxbind的健康志愿者中，受試者血液中達(dá)比加群酯的量立即迅速下降(以釋放的達(dá)比加群酯血漿濃度為指標(biāo))，這種下降能持續(xù)至少24小時(shí)。而在另一項(xiàng)小型試驗(yàn)中，納入123名服用達(dá)比加群酯的患者，他們因無(wú)法控制的出血或需要緊急手術(shù)而接受 Praxbind 治療。在正在進(jìn)行的這項(xiàng)試驗(yàn)中，基于實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，在使用 Praxbind 四小時(shí)內(nèi)，89% 的患者其達(dá)比加群酯抗凝作用被完全逆轉(zhuǎn)。但在這項(xiàng)患者參與的試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的副作用是低血鉀、困惑、便秘、發(fā)燒及肺炎。

著名的RE-VERSE AD研究納入90名患者，患者分為2組:A組為不受控或危及生命的出血并發(fā)癥患者51例，B組為需要急診外科手術(shù)或侵入性手術(shù)的患者例39例。研究中，所有患者接受5 g劑量的Praxbind，結(jié)果顯示，Praxbind在幾乎所有服藥的患者中實(shí)現(xiàn)了完全的持續(xù)至少12 h的逆轉(zhuǎn)效果。A組中位停止出血時(shí)間是9.8 h。B組Praxbind給藥后至手術(shù)的平均時(shí)間是1.7 h，92%的患者在手術(shù)過(guò)程中表現(xiàn)正常凝血。更可喜的是，無(wú)論是在RE-VERSE AD研究中的90位患者，還是在以往研究中超過(guò)兩百多名的健康志愿者中，Praxbind均未發(fā)現(xiàn)安全性問(wèn)題[43]。

ANNEXA-A 和ANNEXA-R研究是利伐沙班等Xa因子抑制劑的拮抗劑--- andexanet alfa的最后階段三期試驗(yàn)，研究納入50～68歲的39名健康志愿者，使用利伐沙班，并給予安慰劑和拮抗劑進(jìn)行測(cè)試。與安慰劑相比，Andexanet alfa 能夠顯著降低抗 Xa 因子活性達(dá) 97%，在完全注射后逆轉(zhuǎn)反應(yīng)持續(xù)一到兩個(gè)小時(shí)，被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，Andexanet alfa也顯著逆轉(zhuǎn)阿哌沙班的活性。該研究結(jié)果發(fā)表于今年的新英格蘭雜志上，這同樣給使用新型抗凝藥的患者帶來(lái)了鼓舞的消息[44]。

綜上所述，NOACs開(kāi)啟了一個(gè)全新的抗凝時(shí)代，但不可否認(rèn)的是，現(xiàn)實(shí)中依然有許多問(wèn)題有待解決。除發(fā)明有效積極的拮抗劑外，目前仍缺乏新藥長(zhǎng)期安全有效性的大型臨床數(shù)據(jù)；針對(duì)NOACs引起的出血并發(fā)癥尚無(wú)最佳治療方案，而且嚴(yán)重腎衰患者需謹(jǐn)慎使用此類藥物；新藥對(duì)于癌癥和VTE以及孕婦的利害關(guān)系還有待進(jìn)一步的研究來(lái)闡明等。希望隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，以上種種困惑都能圓滿解決。

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Clinical application development of novel oral anticoagulants

TANG Bao-peng，LU Yan-mei

(Department of Cardiology，The First Affiliated Hospital，Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China)

Warfarin is one of oral dicoumarol anticoagulants that has been used in clinical practice for long time with strong anticoagulant properties.However，its anticoagulant efficacy is unpredictable that requires frequent laboratory monitoring in order to guide the clinical practice.Otherwise，it easily causes bleeding.Meanwhile，its narrow therapeutic window also limits the widespread application.Recently，some novel oral anticoagulants (NOACs) are emerged.These NOACs are more convenient to use since they do not require frequent monitoring.More important，they have similar clinical efficacy to warfarin，even better and safer.Initially，the clinical application of NOACs is mainly in the prevention of stroke in non-valvular atrial fibrillation.With expansion of clinical application of NOACs，the scope of their application will be more extensive.

Novel Oral Anticoagulants；Atrial fibrillation；Stroke；Systemic embolism

湯寶鵬，男，博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，享受?chē)?guó)務(wù)院特殊津貼。第一屆國(guó)家心血管病專家委員會(huì)委員，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委腦卒中防治專家委員會(huì)房顫卒中防治專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理與起搏分會(huì)常務(wù)委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心律失常專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心臟節(jié)律專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國(guó)老年心血管病專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理與起搏分會(huì)心力衰竭器械治療專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理與起搏分會(huì)心臟遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)工作組副組長(zhǎng)，室性心律失常與心臟猝死專委會(huì)副主任委員，新疆醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理與起搏分會(huì)主任委員。研究方向:心律失常的基礎(chǔ)與臨床。

R972+9；R541.7+5

A

1672-6170(2017)01-0012-09

2016-11-01)