陳少華，曲利娟，曾德華，葉顯宗，齊興峰，劉慶宏，鄭智勇

伴惡性軟組織巨細胞腫瘤成分的甲狀腺乳頭狀癌1例并文獻復習

陳少華1,2，曲利娟1，曾德華1，葉顯宗1，齊興峰1，劉慶宏1，鄭智勇1

目的 觀察伴惡性軟組織巨細胞腫瘤(giant cell tumor of soft tissue, GCT-ST)成分的甲狀腺乳頭狀癌的臨床病理學特征、診斷及鑒別診斷。方法 采用HE染色、免疫組化染色及透射電鏡檢查GCT-ST的臨床病理學特征，并復習相關文獻。結果 腫瘤由分界清楚的兩種成分組成，分別為甲狀腺濾泡型乳頭狀癌(約占10%)及GCT-ST(約占90%)。GCT-ST由大量輕度異型的腫瘤性單核細胞和均勻散在分布的破骨細胞樣巨細胞混合組成，其中破骨細胞樣巨細胞表達vimentin、CD13、CD68及PGM1，腫瘤性單核細胞表達vimentin、CD13、CD10、Ki-67及p53；兩種細胞均不表達甲狀腺標志物、各種上皮標志物、肌源性標志物、神經(jīng)或神經(jīng)內(nèi)分泌標志物。乳頭狀癌細胞表達TG及CK。電鏡下未見上皮源性、肌源性或神經(jīng)源性腫瘤分化的超微結構特點。術后11周見腫瘤復發(fā)及肺轉(zhuǎn)移。結論 伴惡性GCT-ST成分的甲狀腺乳頭狀癌罕見，診斷主要依靠病理形態(tài)學及免疫表型，應注意與甲狀腺破骨細胞樣巨細胞亞型未分化癌鑒別。

甲狀腺腫瘤；乳頭狀癌；破骨細胞樣巨細胞亞型；未分化癌；軟組織巨細胞腫瘤

文獻上往往將甲狀腺區(qū)域具有軟組織巨細胞腫瘤(giant cell tumor of soft tissue, GCT-ST)形態(tài)特點的病例歸類為甲狀腺破骨細胞樣巨細胞亞型未分化癌(osteoclastic giant cell type anaplastic thyroid cancer, OGCT-ATC)[1-5]，但也有文獻報道甲狀腺區(qū)域存在GCT-ST[6]。本文現(xiàn)報道1例甲狀腺乳頭狀癌復發(fā)同時伴有GCT-ST形態(tài)及免疫表型的病例，對其臨床病理學特點進行分析并復習相關文獻，旨在提高對其的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 患者男性，66歲，甲狀腺癌根治術后5年，發(fā)現(xiàn)左側頸部腫物2個月入院。5年前于外院行雙側甲狀腺癌根治+頸淋巴結清掃術，術后病理檢查示：雙側甲狀腺乳頭狀癌伴雙頸淋巴結轉(zhuǎn)移(T4aN1bM0，ⅣA期)，術后行2療程同位素治療(劑量共約300 mCi)。體檢：左下頸觸及一腫物，大小3 cm×2 cm，質(zhì)硬，活動度差，輕壓痛；聲音嘶啞，無氣促、無吞咽及呼吸困難。頸部平掃+增強CT示：左下頸見新增團塊影，最大截面大小5.5 cm×5.2 cm，邊緣模糊，累及局部氣管及頸部血管，腫物界限不清，向上縱隔延伸，下界達胸骨后水平；影像學證據(jù)顯示未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移灶。術中見縱隔內(nèi)腫物大小5 cm×3 cm，邊界不清，質(zhì)脆易出血，與氣管及食管緊密粘連，自胸廓入口處向上與頸部腫物連為一體；切除頸部、縱隔內(nèi)腫物及完整分離侵犯氣管處腫物，并切除部分氣管環(huán)、行氣管造瘺。術后隨訪11周，平掃CT示左側前上縱隔內(nèi)見腫塊影，大小3.3 cm×3.1 cm，考慮復發(fā)；左下肺結節(jié)影，大小1.2 cm×1.1 cm，考慮轉(zhuǎn)移。

1.2 方法 標本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片，行HE和免疫組化染色，另取福爾馬林固定的標本做透射電鏡檢查。免疫組化染色采用EliVision兩步法，DAB顯色，所用一抗包括CD68、PGM1、CD10、CD13、vimentin、Ki-67、p53、TG、TTF-1、CT、EMA、CEA、CK、CK19、CK7、CK17、Syn、CgA、CD56、p63、S-100、CD1a、CD123、CD207、CD21、CD35、Caldesmon、actin、Calponin、SMA、desmin、MyoD1、Myogenin、CD34、CD117、PAX-8、CD14、溶菌酶及CD163，均購自福州邁新公司。

2 結果

2.1 眼觀 帶骨不規(guī)則組織數(shù)塊，總大小10.5 cm×7.5 cm×5.5 cm，切面見多個結節(jié)，灰褐、灰黃色，質(zhì)中，部分結節(jié)融合，界欠清。

2.2 鏡檢 腫瘤呈多結節(jié)狀，結節(jié)之間為厚薄不一的纖維結締組織間隔，侵犯氣管軟骨；腫瘤由分界清楚的兩種成分組成，10%區(qū)域為甲狀腺濾泡型乳頭狀癌，另外90%區(qū)域為含有破骨細胞樣巨細胞的間葉腫瘤成分。后者由大量的圓形或卵圓形腫瘤性單核細胞和均勻散在分布的破骨細胞樣巨細胞混合組成，兩類腫瘤細胞胞核形態(tài)相似；腫瘤性單核細胞輕度異型，未見奇形怪狀的單核和多核瘤巨細胞，核分裂象15/10 HFP；間質(zhì)血管豐富，未見明顯壞死及化生性骨。送檢組織中未見甲狀腺組織及淋巴結(圖1、2)。

2.3 免疫表型 (1)乳頭狀癌細胞TG及CK均強陽性，含破骨細胞樣巨細胞的腫瘤成分TG及CK均陰性(圖3)。(2)含破骨細胞樣巨細胞的腫瘤區(qū)域：破骨細胞樣巨細胞表達vimentin、CD13、CD68(圖4)及PGM1，腫瘤性單核細胞表達vimentin、CD13(圖5)、CD10、Ki-67(10%～40%)(圖6)及p53(約50%)，腫瘤組織中反應性巨噬細胞表達CD14、溶菌酶及CD163(圖7)；破骨細胞樣巨細胞、腫瘤性單核細胞及反應性巨噬細胞均不表達TG、TTF-1、CT、EMA、CEA、CK、CK19、CK7、CK17、Syn、CgA、CD56、p63、S-100、CD1a、CD123、CD207、CD21、CD35、Caldesmon、actin、Calponin、SMA、desmin、MyoD1、Myogenin、CD34、CD117、PAX-8。

2.4 電鏡檢查 瘤細胞彌漫分布，以橢圓形、多邊形細胞為主，缺乏間質(zhì)成分，未見細胞間連接及張力絲。瘤細胞異型明顯，胞質(zhì)少，胞質(zhì)內(nèi)見較多線粒體，線粒體呈圓形、橢圓形、桿狀，可見粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及少量脂滴，未見膠質(zhì)小滴、溶酶體及肌絲。胞核橢圓形、不規(guī)則形，核膜清楚，核仁明顯(圖8)。

2.5 病理診斷 伴惡性GCT-ST成分的甲狀腺乳頭狀癌。

3 討論

GCT-ST較為少見，WHO(2013)腫瘤分類將其定義為[7]：原發(fā)于軟組織，其臨床和組織學表現(xiàn)類似于骨的巨細胞腫瘤。根據(jù)單個核瘤細胞的不典型性、多形性以及核分裂象，將GCT-ST分為低級別(良性，低度惡性潛能)和高級別(惡性)兩大類；高級別GCT-ST易復發(fā)，轉(zhuǎn)移常發(fā)生于肺[8-9]。OGCT-ATC極為罕見，組織學特點為彌漫分布未分化癌細胞中散在分布破骨細胞樣巨細胞，免疫組化染色癌細胞表達上皮性標志物，超微結構有上皮分化結構；形態(tài)學上需與軟組織巨細胞腫瘤鑒別[1-5]。

本例患者原有甲狀腺乳頭狀癌伴頸部淋巴結轉(zhuǎn)移，雙側甲狀腺癌根治+頸部淋巴結清掃術術后，行2療程同位素治療。術后5年腫瘤復發(fā)，腫瘤組織中含有典型的甲狀腺乳頭狀癌結構，因此符合甲狀腺乳頭狀癌復發(fā)。但本次復發(fā)腫瘤組織中主要為含破骨細胞樣巨細胞的間葉腫瘤成分，為了解屬于腫瘤轉(zhuǎn)化為OGCT-ATC，還是伴有GCT-ST復發(fā)，作者做了大量的免疫組化染色以及透射電鏡檢查。結果顯示，本例腫瘤中含破骨細胞樣巨細胞的間葉腫瘤成分的免疫組化特點與GCT-ST類似：(1)破骨細胞樣巨細胞CD68、PGM1呈強陽性，而腫瘤性單核細胞CD68、PGM1呈陰性；這種表達方式與GCT-ST一致[6-8]。(2)破骨細胞樣巨細胞和腫瘤性單核細胞均不表達甲狀腺標志物、各種上皮標志物、肌源性標志物、神經(jīng)或神經(jīng)內(nèi)分泌標志物，而顯示vimentin強表達；電鏡下腫瘤細胞無上皮分化的超微結構，也無其他肌源性或神經(jīng)源性腫瘤分化的超微結構特點；因此可以排除甲狀腺未分化癌或其他類型的間葉性腫瘤。免疫組化染色結果和電鏡觀察均支持GCT-ST的診斷。而腫瘤較大，生長迅速，復發(fā)快及肺轉(zhuǎn)移，且Ki-67及p53指數(shù)均偏高，這些特征均支持惡性診斷。

①②③④⑤⑥⑦⑧

圖1 甲狀腺濾泡型乳頭狀癌與軟組織巨細胞腫瘤于軟骨旁浸潤生長，兩腫瘤區(qū)域分界尚清 圖2 軟組織巨細胞腫瘤由腫瘤性單核細胞和破骨細胞樣巨細胞構成 圖3 乳頭狀癌細胞CK胞質(zhì)強陽性，軟組織巨細胞腫瘤陰性，EliVision兩步法 圖4 軟組織巨細胞腫瘤中破骨細胞樣巨細胞CD68胞質(zhì)強陽性，但腫瘤性單核細胞陰性，EliVision兩步法 圖5 軟組織巨細胞腫瘤中破骨細胞樣巨細胞胞膜CD13強陽性，但腫瘤性單核細胞弱陽性，EliVision兩步法 圖6 軟組織巨細胞腫瘤中部分腫瘤性單核細胞核Ki-67陽性(10%陽性)，但破骨細胞樣巨細胞陰性，EliVision兩步法 圖7 軟組織巨細胞腫瘤中腫瘤性單核細胞和破骨細胞樣巨細胞CD163均陰性，但腫瘤組織中反應性巨噬細胞CD163陽性，EliVision兩步法 圖8 福爾馬林固定標本做透射電鏡檢查，組織結構較模糊。軟組織巨細胞腫瘤中腫瘤性單核細胞和破骨細胞樣巨細胞均缺乏細胞連接及張力絲

由于GCT-ST中破骨細胞樣巨細胞表達CD68和PGM1，有學者認為這些破骨細胞樣巨細胞可能并非腫瘤細胞，而是單核/組織細胞譜系中的反應性細胞，由巨噬細胞通過細胞融合機制形成[3,10]。然而，目前的研究和本例實驗結果均不支持這一觀點。首先，形態(tài)學上破骨細胞樣巨細胞的細胞核與腫瘤性單核細胞十分相似，而與反應性巨噬細胞差別很大；而且巨細胞在腫瘤中的分布非常均勻，這也不同于反應性巨噬細胞不均勻的分布特點。此外，免疫組化染色結果顯示破骨細胞樣巨細胞不表達CD14、溶菌酶及CD163組織細胞標志物，與腫瘤組織中內(nèi)對照陽性的組織細胞形成強烈反差，因此也不支持破骨細胞樣巨細胞是腫瘤組織中反應性巨噬細胞的觀點。

GCT-ST中破骨細胞樣巨細胞與腫瘤性單核細胞的關系十分令人費解。雖然破骨細胞樣巨細胞的核與腫瘤性單核細胞的核在形態(tài)學十分相似，但下列免疫組化表達卻顯著不同：(1)CD13是破骨細胞免疫標志物，本例破骨細胞樣巨細胞膜呈CD13強表達()，表明其具有破骨細胞分化特點[11]；腫瘤性單核細胞CD13表達較弱()，提示兩種細胞可能處于不同階段。(2)腫瘤性單核細胞呈CD10強表達，顯示其具有幼稚成纖維細胞的分化特點；而破骨細胞樣巨細胞CD10陰性。(3)腫瘤性單核細胞Ki-67和p53陽性指數(shù)偏高，顯示其增生活躍的特點；而破骨細胞樣巨細胞均陰性。(2)和(3)說明破骨細胞樣巨細胞缺乏增殖活性，可能是腫瘤性單核細胞的“終老細胞”；腫瘤中巨細胞數(shù)量越多，患者預后相對較好這一臨床現(xiàn)象似乎支持這一假說[10,12]。

GCT-ST的發(fā)病原因尚不清楚，個案報道顯示發(fā)生于創(chuàng)傷后及長期免疫抑制治療的患者，有學者就此提出慢性炎癥和組織修復可能是誘發(fā)GCT-ST的因素之一[9,13-14]。甲狀腺乳頭狀癌術后放療后繼發(fā)GCT-ST已有個案報道[6]，本例患者就有甲狀腺癌根治術后加用同位素治療史，因此放療是否能誘發(fā)GCT-ST也值得深入探討。

[1] 祁秀敏, 張熔熔, 陳許蕾. 伴破骨樣巨細胞的甲狀腺未分化癌一例[J]. 中華全科醫(yī)師雜志, 2014,13(12):1032-1033.

[2] 陳贊宇, 尹華夏. 甲狀腺破骨細胞樣巨細胞性未分化癌細胞2例[J]. 中南醫(yī)學科學雜志, 2011,39(4):463-465.

[3] Rosai J. Rosai and Ackerman’s surgical pathology[M]. 10th ed. Netherlands: Elsevier, 2011:524-526.

[4] Ronald A D, Ricardo V L, Phillip U H,etal. 世界衛(wèi)生組織腫瘤分類: 內(nèi)分泌器官腫瘤病理學和遺傳學[M]. 江昌新, 譚郁彬, 譯. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2006:82-86.

[5] Caruso R A, Fedele F, Crisafulli C,etal. Abnormal nuclear structures (micronuclei, nuclear blebs, strings, and pockets) in a case of anaplastic giant cell carcinoma of the thyroid: an immunohistochemical and ultrastructural study[J]. Ultrastruct Pathol, 2011,35(1):14-18.

[6] 唐 濤, 覃 勝, 李春華, 王朝暉. 放療誘發(fā)頸前軟組織巨細胞瘤一例[J]. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2015,50(4):336-338.

[7] Fletcher C D, Bridge J A, Hogendoorn P C,etal. World Health Organization classification of soft tissue and bone tumours[M]. Lyon: IARC Press, 2013:106-107.

[8] Righi S, Boffano P, Patetta R,etal. Soft tissue giant cell tumor of low malignant potential with 3 localizations: report of a case[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol, 2014,118(5):e135-e138.

[9] Kumar S, Carter L F. Giant cell tumor of soft tissue of hand: simple but rare diagnosis, which is often missed[J]. Clin Pract, 2011,1(3):e54.

[10] Shishido-Hara Y, Kurata A, Fujiwara M,etal. Two cases of breast carcinoma with osteoclastic giant cells: are the osteoclastic giant cells pro-tumoural differentiation of macrophages?[J]. Diagn Pathol, 2010,5:55.

[11] Pei K L, Yuan Y, Qin S H,etal. CIP-13F, a novel aminopeptidase N (APN/CD13) inhibitor, inhibits Lewis lung carcinoma growth and metastasis in mice[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2012,69(4):1029-1038.

[12] Rauramaa T, Pulkkinen J, Miettinen P,etal. Case report: osteoclast-like giant cell tumor of the pancreas without epithelial differentiation[J]. J Clin Pathol, 2010,63(4):376-377.

[13] Grabellus F, Sheu S Y, Schmidt B,etal. Giant cell tumors of soft tissue arising in surgical scars[J]. Pathologe, 2009,30(5):401-406.

[14] Grabellus F, von Winterfeld F, Sheu S Y,etal. Unusual aggressive course of a giant cell tumor of soft tissue during immunosuppressive therapy[J]. Virchows Arch, 2006,448(6):847-851.

1南京軍區(qū)福州總醫(yī)院病理科，福州 3500252福建醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院病理科，泉州 362000

陳少華，男，醫(yī)師。E-mail: 771839918@qq.com 鄭智勇，男，教授，主任醫(yī)師，碩士生導師，通訊作者。 E-mail: 768203566@qq.com

時間：2017-4-17 18:19

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170417.1819.021.html

R 736.1

A

1001-7399(2017)04-0442-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.04.021

接受日期：2016-12-15