楊國(guó)威，周英發(fā)

（鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 消化科，河南 鄭州 450014）

特利加壓素和奧曲肽對(duì)肝硬化患者HVPG、BFV的影響

楊國(guó)威，周英發(fā)

（鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 消化科，河南 鄭州 450014）

目的 研究特利加壓素和奧曲肽對(duì)肝硬化（LC）患者肝靜脈壓力梯度（HVPG）及血流速度（BFV）的影響。方法回顧性分析2014年5月-2016年4月該院66例LC合并靜脈曲張患者的資料，按治療方法分為特利加壓素組、奧曲肽組、聯(lián)合組，于治療前后測(cè)定肝靜脈楔壓（WHVP）、肝靜脈游離壓（FHVP）、HVPG、BFV。結(jié)果不同時(shí)間點(diǎn)的HVPG水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合組、奧曲肽組與特利加壓素組的WHVP、HVPG比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），聯(lián)合組與奧曲肽組的HVPG水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；3組治療后門靜脈BFV比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合組與特利加壓素組、奧曲肽組的FHVP、HVPG、門靜脈BFV變化趨勢(shì)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論特利加壓素和奧曲肽均能降低HVPG，升高BFV，兩者聯(lián)合用藥降低HVPG，升高BFV的作用優(yōu)于單獨(dú)用藥。

肝硬化；特利加壓素；奧曲肽；肝靜脈壓力梯度

肝硬化（liver cirrhosis，LC）是因組織結(jié)構(gòu)紊亂而致肝功能障礙的慢性進(jìn)行性肝病，靜脈曲張破裂出血（varices bleeding，VB）是LC門靜脈高壓常見并發(fā)癥，病死率極高[1]。目前，臨床藥物有特利加壓素、奧曲肽等，兩者均能有效地降低肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG），提高止血率[2]。特利加壓素起效速度慢，但作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，而奧曲肽起效快，但作用持續(xù)時(shí)間較短[3]。對(duì)于兩者聯(lián)合用藥的報(bào)道較少，因此，本文探討特利加壓素聯(lián)合奧曲肽對(duì)LC患者HVPG及血流速度（blood flow velocity，BFV）的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2014年5月-2016年4月鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的66例LC合并靜脈曲張患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性乙型肝炎防治指南》[4]關(guān)于失代償性肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，住院前行肝功能和血常規(guī)等常規(guī)檢查、胃鏡檢查、腹部彩超、CT檢查，確診LC、門靜脈高壓；②年齡40～60歲；③1周內(nèi)病情穩(wěn)定，無嘔血或黑便。

1.2 治療方法

特利加壓素組只予以特利加壓素（深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司）1 mg靜脈推注；奧曲肽組只予以奧曲肽（瑞士Novartis制藥有限公司）0.1 mg靜脈推注；聯(lián)合組予以奧曲肽0.1 mg靜脈推注，奧曲肽首次給藥15 min后即予以特利加壓素1 mg靜脈推注。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前、給藥后1、10、20和30 min測(cè)定肝靜脈楔壓（wedged hepatic vein pressure，WHVP）、肝靜脈游離壓（free hepatic vein pressure，F(xiàn)HVP），計(jì)算肝靜脈壓力梯度 （hepatic venous pressure gradient，HVPG），HVPG=WHVP-FHVP；測(cè)量心率（heart rate，HR）、平均動(dòng)脈壓（mean artery pressure，MAP）。測(cè)量治療前和治療后3 d門靜脈BFV。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較用單因素方差分析，若方差齊則兩兩比較用LSD-t法，計(jì)數(shù)資料以率或百分比表示，用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組基線資料比較

3組在性別、年齡、LC病因、Child pugh分級(jí)、既往嘔血或黑便史、靜脈曲張嚴(yán)重程度、既往手術(shù)史等臨床一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 3組肝靜脈壓力梯度比較

表1 3組患者臨床資料比較

表2 3組不同時(shí)間肝靜脈壓力梯度的變化 （±s）

表2 3組不同時(shí)間肝靜脈壓力梯度的變化 （±s）

指標(biāo)FHVP/mmHg特利加壓素組（n=22）治療前5.53±2.74給藥后1 min 6.73±3.25給藥后10 min 6.73±4.17給藥后20 min 7.48±3.041）給藥后30 min 7.53±2.861）奧曲肽組（n=21） 5.74±2.49 7.46±3.011） 8.61±2.241）2） 6.57±2.01 5.78±1.94聯(lián)合組（n=23） 5.62±2.55 6.89±2.39 8.61±2.241） 9.57±2.031）2）3） 10.78±1.941）2）3）

3組治療前和治療后不同時(shí)間點(diǎn)的FHVP、WHVP、HVPG、HR、MAP比較，采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間的HVPG、HR、MAP水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=5.683、7.066和6.573，P=0.000）；②聯(lián)合組、奧曲肽組與特利加壓素組的

WHVP、HVPG比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=5.067和7.946，P=0.000），聯(lián)合組與奧曲肽組的HVPG水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.457，P=0.000）；③聯(lián)合組與特利加壓素組、奧曲肽組的FHVP、HVPG變化趨勢(shì)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=5.834和4.985，P=0.000）。見表2和圖1。

續(xù)表2

圖1 各組治療前后FHVP、WHVP、HVPG、HR、MAP的變化趨勢(shì)

2.3 3組門靜脈BFV比較

3組治療前后門靜脈BFV比較，經(jīng)方差分析，結(jié)果：①治療前，3組門靜脈BFV比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.747，P=0.252）；②治療后，3組門靜脈BFV比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.034，P=0.022）；③聯(lián)合組與特利加壓素組、奧曲肽組的門靜脈BFV變化趨勢(shì)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=5.146，P=0.000）。見表3和圖2。

表3 3組治療前后門靜脈BFV比較 （cm/s，±s）

表3 3組治療前后門靜脈BFV比較 （cm/s，±s）

注：1）與治療前比較，P<0.05；2）與特利加壓素組比較，P<0.05；3）與奧曲肽組比較，P<0.05

組別治療后特利加壓素組（n=22） 13.71±1.08 14.42±1.121）奧曲肽組（n=21） 13.83±1.61 15.51±1.641）2）聯(lián)合組（n=23） 13.93±1.82 16.44±1.381）2）3）治療前

圖2 3組治療前后門靜脈BFV的變化趨勢(shì)

3 討論

LC是一種各種病因引起的肝臟受損并導(dǎo)致壞死性炎癥及纖維化的疾病，門靜脈壓力值的升高，是導(dǎo)致LC臨床并發(fā)癥的主要原因[5]。HVPG測(cè)定是評(píng)價(jià)門靜脈壓的最佳方法[6-7]。奧曲肽、特利加壓素是LC合并食管胃靜脈曲張出血的一線治療措施，但對(duì)于其降低HVPG的影響報(bào)道不多。本研究通過監(jiān)測(cè)奧曲肽或特利加壓素靜脈給藥后HVPG值的變化，評(píng)估2種藥物降門靜脈壓的作用。

特利加壓素是一種臨床證實(shí)的、可有效控制食管胃靜脈曲張破裂出血的血管加壓素類似物，特利加壓素經(jīng)氨基化酶剪切產(chǎn)生的賴氨酸加壓素與分布在血管平滑肌上的V1受體結(jié)合，導(dǎo)致內(nèi)臟血管平滑肌收縮，內(nèi)臟血流量減少，從而減少門靜脈血流，降低門靜脈壓力[8-9]。特利加壓素對(duì)于V1受體和V2受體均有親和力，V1受體與血管加壓素特異性結(jié)合后，可激動(dòng)V1受體，收縮血管平滑肌[10-12]。奧曲肽是生長(zhǎng)抑素的八肽衍生物，兩者的作用機(jī)制相同，但奧曲肽具有更長(zhǎng)的半衰期[13]。奧曲肽可抑制生長(zhǎng)激素、膜高血糖素、膜島素釋放，在臨床上主要用于類癌綜合征、血管活性腸化瘤、生長(zhǎng)激素釋放因子瘤等，在預(yù)防膜腺術(shù)后并發(fā)癥方面亦有作用[14-15]。奧曲肽治療LC食管胃靜脈曲張急性出血的臨床療效確切[16]，但具體機(jī)制尚未統(tǒng)一，主要觀點(diǎn)認(rèn)為可能與肝星狀細(xì)胞及抑制血管活性介質(zhì)有關(guān)。

本文結(jié)果顯示，3組在性別、年齡、LC病因、Child pugh分級(jí)、既往嘔血或黑便史、靜脈曲張嚴(yán)重程度、既往手術(shù)史等臨床一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明3組的基線水平一致，具有可比性。不同時(shí)間點(diǎn)的HVPG、HR、MAP水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；聯(lián)合組、奧曲肽組與特利加壓素組的WHVP、HVPG水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；聯(lián)合組與奧曲肽組的HVPG水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而從HVPG變化趨勢(shì)分析，奧曲肽組和聯(lián)合組給藥后1min HVPG出現(xiàn)明顯的變化，可能與機(jī)體本身的代償作用有關(guān)，也可能是敏感性下降。特利加壓素既能誘導(dǎo)肝動(dòng)脈收縮，減少肝動(dòng)脈血流量，減輕門靜脈阻力，同時(shí)也能誘導(dǎo)脾動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈等內(nèi)臟血管收縮，使內(nèi)臟循環(huán)血量減少，從而降低門靜脈壓力，但特利加壓素的副作用主要是對(duì)心臟的影響，如冠狀動(dòng)脈收縮、心肌缺血、心絞痛等，一定程度上限制其應(yīng)用的普及性。血管生成是門靜脈高壓癥側(cè)支循環(huán)形成和內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán)綜合征的病理生理學(xué)機(jī)制的一個(gè)重要因素，而奧曲肽是生長(zhǎng)抑素的類似物，已經(jīng)被證實(shí)是非常強(qiáng)效的抑制劑，降低門靜脈壓力，但本文中10、20和30 min的HVPG比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于生長(zhǎng)抑素受體不足的限制，也可能受體出現(xiàn)脫敏，但也不排除機(jī)體本身的代償作用。當(dāng)采用奧曲肽降低HVPG水平，并穩(wěn)定在一定的水平后，采用追加特利加壓素，促使進(jìn)一步下降HVPG。當(dāng)患者處于出血較嚴(yán)重的緊急情況下，該聯(lián)合用藥的措施是非常有效的，能大大降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。3組治療后門靜脈BFV比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且聯(lián)合組高于特利加壓素組、奧曲肽組，提示聯(lián)合組降低HVPG的效果優(yōu)于特利加壓素或奧曲肽。

綜上所述，特利加壓素和奧曲肽均能降低HVPG，升高門靜脈BFV，特利加壓素和奧曲肽聯(lián)合用藥降低HVPG，升高門靜脈BFV的作用優(yōu)于單獨(dú)用藥。

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（童穎丹 編輯）

Influence of Terlipressin and Octreotide on hepatic venous pressure gradient and blood flow velocity in patients with hepatic cirrhosis

Guo-wei Yang,Ying-fa Zhou
(Department of Gastroenterology,the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou,Henan 450014,China)

ObjectiveTo study the influence of Terlipressin,Octreotide or their combination on hepatic venous pressure gradient(HVPG)and blood flow velocity(BFV)in patients with hepatic cirrhosis(LC).MethodsThe clinical data of 66 patients with hepatic cirrhosis and varicose veins from May 2014 to April 2016 were retrospectively analyzed.According to the treatment methods,they were divided into Terlipressin group(T group),Octreotide group(O group)and united group(L group).Before and after treatment,hepatic vein wedge pressure (WHVP),hepatic vein free pressure (FHVP),HVPG and portal vein BFV were measured.ResultsThere were significant differences in HVPG levels at different time(P<0.05).There were differences in WHVP and HVPG between the L group or the O group and the T group (P<0.05).There was significant difference in HVPG between the L group and the O group (P<0.05).There were differences in portal vein BFV after treatment among the three groups (P<0.05).There were differences in the variation trends of FHVP,HVPG and portal vein BFV between the L group and the O group or the T group (P<0.05).ConclusionsTerlipressin and Octreotide can reduce HVPG and increase BFV.The effects of the combination of the two drugs are better than those of single medication.

liver cirrhosis;Terlipressin;Octreotide;hepatic venous pressure gradient

R575.2

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.09.021

1005-8982（2017）09-0099-05

2016-09-21

周英發(fā)，E-mail：hnzylwzx@sina.com