白芳蕓，鄭紅英，馮雅寧，辛瑞娟，酒夢(mèng)娜，白飛虎

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 VIP科，寧夏 銀川 750004；2.寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，寧夏 銀川 750001；3.寧夏醫(yī)科大學(xué) 研究生院，寧夏 銀川750004）

酪酸梭菌聯(lián)合四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌陽性胃潰瘍的作用機(jī)制研究*

白芳蕓1，鄭紅英1，馮雅寧2，辛瑞娟2，酒夢(mèng)娜3，白飛虎2

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 VIP科，寧夏 銀川 750004；2.寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，寧夏 銀川 750001；3.寧夏醫(yī)科大學(xué) 研究生院，寧夏 銀川750004）

目的觀察酪酸梭菌（Cb）聯(lián)合四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌（Hp）陽性胃潰瘍的作用。方法選取Hp陽性胃潰瘍102例，采取隨機(jī)雙盲方法，將其分為觀察組和對(duì)照組。前2周，觀察組口服埃索美拉唑鎂腸溶片+枸櫞酸鉍劑鉀片+阿莫西林膠囊+左氧氟沙星片+酪酸梭菌活菌膠囊，對(duì)照組在上述四聯(lián)療法基礎(chǔ)上加空白膠囊；后2周，停用抗生素和枸櫞酸鉍劑鉀片。療程結(jié)束后1個(gè)月，比較兩組治療有效率、Hp根除率、不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果觀察組有效率為89.46%，對(duì)照組為76.00%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組HP根除率為82.69%，對(duì)照組HP為64.00%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.54%，對(duì)照組為18.00%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論Cb聯(lián)合四聯(lián)療法能夠提高胃潰瘍Hp根除率。

幽門螺旋桿菌；胃潰瘍；酪酸梭菌；四聯(lián)療法

胃潰瘍普遍認(rèn)為與慢性幽門螺桿菌（helicobac ter pylori，Hp）感染和長期使用非甾體抗炎藥物有關(guān)。胃潰瘍發(fā)病有關(guān)的攻擊因子主要有胃酸和胃蛋白酶等，防御因子主要指黏液-碳酸氫鹽-黏膜屏障，但胃酸是主要的黏膜損傷因素，在潰瘍病中起主要作用[1]。四聯(lián)療法即質(zhì)子泵抑制劑加2種抗生素加鉍劑[2-3]，是臨床根除Hp的一種治療方案，在一定程度上提高療效。然而也同樣存在一些不良反應(yīng)，包括比較常見的頭暈、惡心、腹瀉，少見的神經(jīng)毒性、腎功能損傷、泌乳等[4]。胃潰瘍治療藥物主要包括抑酸藥、黏膜保護(hù)劑及抗幽門螺桿菌藥；Hp對(duì)阿莫西林、呋喃唑酮、四環(huán)素耐藥率較低，對(duì)甲硝唑、克拉霉素、氟喹諾酮類耐藥率普遍較高[5]。近幾年，國內(nèi)外學(xué)者陸續(xù)開展針對(duì)益生菌的研究，一些研究分析支持四聯(lián)療法聯(lián)合益生菌的Hp根除率高于傳統(tǒng)療法。有研究表明，酪酸梭菌（clostridium butyricum，Cb）的代謝產(chǎn)物丁酸對(duì)幽門螺桿菌有直接殺傷作用[6]。目前，酪酸梭菌治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率研究較少。為此，本研究探討酪酸梭菌聯(lián)合四聯(lián)療法在Hp感染胃潰瘍治療中的綜合作用，為進(jìn)一步研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月-2015年6月在寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院收治的幽門螺桿菌感染的胃潰瘍患者102例為研究對(duì)象。采用隨機(jī)雙盲法，將其分為觀察組和對(duì)照組，觀察組52例，對(duì)照組50例。觀察組男性32例，女性20例；年齡18～62歲，平均（40.0±4.2）歲。對(duì)照組男27例，女23例；年齡22～64歲，平均（43.0± 3.1）歲。觀察組與對(duì)照組在性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有患者經(jīng)胃鏡、胃黏膜活檢組織快速尿素酶試驗(yàn)或13C-尿素呼氣試驗(yàn)證實(shí)為Hp感染相關(guān)性胃潰瘍，并且符合2007年江西省廬山會(huì)議提出Hp根治標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①所有患者在治療前4周內(nèi)服過鉍劑、抗生素、質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitons，PPI）、組胺（H2）受體阻斷劑、微生態(tài)制劑；②胃癌、胃黏膜相關(guān)性淋巴瘤、心、肝、腎功能異常者；③對(duì)藥物過敏者。

1.2 研究方法

1.2.1 前2周 觀察組：四聯(lián)療法+酪酸梭菌活菌膠囊，即埃索美拉唑鎂腸溶片（上海阿斯利康制藥有限公司）40mg，1次/d，餐前口服；阿莫西林膠囊1.0g，2/次；左氧氟沙星片0.2 g，2次/d；枸櫞酸鉍劑鉀片（珠海麗珠制藥廠）0.2 g，2/d；酪酸梭菌活菌膠囊（青島東海藥業(yè)有限公司）3粒，2/d。對(duì)照組：四聯(lián)療法+空白膠囊。

1.2.2 后2周 兩組全部停服抗生素和枸櫞酸鉍劑鉀片。觀察組：埃索美拉唑20 mg/次，1次/d；酪酸梭菌活菌膠囊3粒/次，2/d。對(duì)照組：埃索美拉唑20 mg/次，1次/d；空白膠囊。枸櫞酸鉍劑鉀餐前30 min服用。酪酸梭菌活菌膠囊與抗菌藥物服用時(shí)間間隔≥3 h。治療期間采用電話和門診隨訪患者，注意觀察不良反應(yīng)和并發(fā)癥。療程結(jié)束后1個(gè)月，對(duì)所有患者進(jìn)行胃鏡檢查、尿素酶試驗(yàn)及13C-尿素呼氣試驗(yàn)，比較兩組患者治療效果、Hp根除率及不良反應(yīng)發(fā)生率。研究期間禁服其他藥物。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn)

有效：患者胃潰瘍引起的腹痛、腹脹、噯氣、反酸等癥狀消失，或較治療前明顯好轉(zhuǎn)，胃鏡檢查潰瘍面積≥50%，病灶周圍炎癥反應(yīng)減輕或消退；無效：胃潰瘍引起腹痛、腹脹、噯氣、反酸等臨床癥狀無任何改善,甚至出現(xiàn)加重情況，胃鏡檢查潰瘍面積無變化或縮小<50%。胃鏡活檢取潰瘍好發(fā)的胃竇和胃體兩處[8]。依從性差或中途中斷未完成療程者為無效。

1.4 幽門螺桿菌根除率

Hp根除的判定參考中華消化病學(xué)分會(huì)2012年《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》的標(biāo)準(zhǔn)[7]。13C-尿素呼氣試驗(yàn)和尿素酶試驗(yàn)兩組均為陰性表示HP根除，13C-尿素呼氣試驗(yàn)和/或尿素酶試驗(yàn)HP（+）為未根除。

1.5 不良反應(yīng)

治療期間出現(xiàn)任何與藥物有關(guān)癥狀，包括惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、皮疹、腸脹氣、過敏、頭痛、頭暈等。根據(jù)不良反應(yīng)與藥物的關(guān)系定為肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定無關(guān)、無法肯定；本研究中前3種為有不良反應(yīng)，后2種為無不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

兩組治療結(jié)束后，觀察組3例未完成治療，對(duì)照組5例未完成治療，均視為無效。觀察組治療有效率與對(duì)照組比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），說明酪酸梭菌聯(lián)合四聯(lián)療法與四聯(lián)療法治療胃潰瘍，療效相同。見表1。

2.2 兩組HP根除率比較

治療結(jié)束1個(gè)月后，觀察組根除率與對(duì)照組比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明酪酸梭菌聯(lián)合四聯(lián)療法的HP根除率較四聯(lián)療法高。見表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明酪酸梭菌聯(lián)合四聯(lián)療法不能降低不良反應(yīng)發(fā)生率。見表3。

表1 兩組有效率比較

表2 兩組根除率比較

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

幽門螺桿菌與消化性潰瘍、慢性胃炎、胃黏膜相關(guān)性組織淋巴瘤及胃癌的發(fā)病有關(guān)。由于抗生素的廣泛應(yīng)用，Hp對(duì)抗生素普遍耐藥，Hp根除率<80%[9]。因此，如何提高Hp根除率，降低不良反應(yīng)及耐藥性的產(chǎn)生，是目前亟待解決的問題。質(zhì)子泵加2種抗生素仍是根除Hp的一線必備藥物。在該基礎(chǔ)上，加用鉍劑或胃黏膜保護(hù)劑等療法是學(xué)者們探索的一種新的治療方法。鉍劑安全性分析表明，短期內(nèi)服用（1～2周）鉍劑有相對(duì)較高地安全性[10]。肖俏霞等[11]研究發(fā)現(xiàn)，四聯(lián)療法比常規(guī)三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌首次根除失敗胃潰瘍患者更有利于改善炎癥癥狀，臨床療效更優(yōu)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，益生菌可以提高三聯(lián)療法HP根除率，降低治療的不良反應(yīng)[12]。益生菌聯(lián)合三聯(lián)或四聯(lián)藥物根除Hp得到國內(nèi)外學(xué)者廣泛關(guān)注，是研究熱點(diǎn)問題。

酪酸梭菌活菌制劑與其他微生態(tài)制劑相比，在防治各種腸道疾病方面有顯著療效。本研究發(fā)現(xiàn)，四聯(lián)療法加酪酸梭菌的觀察組Hp根除率為82.69%，對(duì)照組為46.00%，觀察組根除率比對(duì)照組高，說明酪酸梭菌聯(lián)合四聯(lián)療法可以提高Hp根除率。其機(jī)制可能是大多數(shù)抗菌藥物在胃部的環(huán)境中活性很低或無法穿透黏液層作用于病原菌，Hp普遍耐藥，本實(shí)驗(yàn)聯(lián)用酪酸梭菌改變Hp根治過程中胃腸道微生態(tài)失衡，抑制有害菌、胃酸分泌及胃蛋白酶消化。大量體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，酪酸梭菌在生長過程中能產(chǎn)生一系列短鏈脂肪酸，這些酸性代謝產(chǎn)物能降低培養(yǎng)液中的PH值，不利于致病菌生長，從而抑制幽門螺旋桿菌[13]。其次，酪酸梭菌通過分泌大量免疫球蛋白sIgA[14-15]，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，從而抑制Hp在胃黏膜的定植。治療中聯(lián)合應(yīng)用鉍劑，能夠保護(hù)胃黏膜。鉍劑與潰瘍面及炎癥表面有很強(qiáng)的親和力，能形成保護(hù)膜，隔離胃酸，并刺激胃腸黏膜上皮細(xì)胞分泌黏液，促進(jìn)上皮細(xì)胞自身修復(fù)。同時(shí)鉍劑能殺滅胃幽門螺桿菌，進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物的作用。

治療過程中，筆者觀察惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、皮疹、腸脹氣、過敏、頭痛、頭暈等不良反應(yīng)。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.00%，治療組為18.00%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而有些研究結(jié)果顯示可以降低不良反應(yīng)[16-17]，這可能是本研究方法不一致有關(guān)。本研究總療程1個(gè)月，在常規(guī)2周結(jié)束后又治療2周，隨著治療時(shí)間延長，不良反應(yīng)發(fā)生率增加，兩組治療后均發(fā)生不良反應(yīng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究報(bào)道，Cb的某些菌株也能引起食物中毒等不良反應(yīng)。因此，用藥時(shí)要注意不良反應(yīng)。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療有效率為89.00%，對(duì)照組為76.00%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。筆者認(rèn)為，胃潰瘍療效不僅與治療方案有關(guān)，而且與宿主參與PPI代謝的CYP2C19基因多態(tài)性有關(guān)，需進(jìn)一步探討。

總之，酪酸梭菌是臨床常用的益生菌，主要用于治療腸炎、腹瀉及消化不良性疾病等。筆者認(rèn)為，酪酸梭菌聯(lián)和四聯(lián)療法能夠減少抗生素誘導(dǎo)的腸道菌群異位，抑制耐藥菌生長，提高根除率，值得臨床推廣和進(jìn)一步研究，在治療過程中同樣要注意酪酸梭菌引起的不良反應(yīng)。

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（童穎丹 編輯）

Effect ofClostridium butyricumcombined with quadruple therapy onHelicobacter pylori-positive gastric ulcer*

Fang-yun Bai1,Hong-ying Zheng1,Ya-ning Feng2,Rui-juan Xin2,Meng-na Jiu3,Fei-hu Bai2
(1.Department of VIP,General Hospital of Ningxia Medical University,Yinchuan,Ningxia 750004,China;2.Department of Gastroenterology,the People's Hospital of Ningxia Hui Autonomous Region,Yinchuan,Ningxia 750001,China;3.Graduate School, Ningxia Medical University,Yinchuan,Ningxia 750004,China)

ObjectiveTo observe the effectofClostridium butyricum jointquadruple therapy on Helicobacter pylori-positive gastric ulcer.MethodsA total of 102 cases withH.pylori-positive gastric ulcer were selected.Adapting randomized double-blind method,they were divided into observation group and control group.In the first 2 weeks,the patients in the observation group were treated with a quadruple therapy (Esomeprazole+Bismuth Potassium Citrate+Amoxicillin+Levofloxacin)combined withClostridiumcapsules; while those in the control group

the same quadruple therapy plus blank capsules.After 2 weeks, bismuth potassium citrate and antibiotics were stopped.The treatment efficiency,H.pylorieradication rate, and incidence of adverse reactions were compared between the two groups 1 month after treatment.ResultsThe effective percentage was 89.46% in the observation group and 76.00% in the control group,the difference was not statistically significant (P>0.05).The eradication rate ofH.pyloriwas 82.69%in the observation group,while 46.00%in the control group,the difference was statistically significant(P<0.05).The incidence of adverse reactions was 11.54%in the observation group and 18.00%in the control group,the difference was not statistically significant(P>0.05).ConclusionsClostridiumcombined with quadruple therapycan increase the eradication rate ofH.pyloriin gastric ulcer.

Helicobacter pylori;gastric ulcer;Clostridium butyricum;quadruple therapy

R573.1

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.09.017

1005-8982（2017）09-0083-04

2016-03-25

寧夏回族自治區(qū)自然科學(xué)基金（No：81360323）

白飛虎，E-mail：baifeihu@sohu.com；Tel：18995181963