秦佳寧*

（廣西柳州市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣西 柳州 545000）

阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌1例

秦佳寧*

（廣西柳州市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣西 柳州 545000）

阿帕替尼；非小細(xì)胞肺癌

1 臨床資料

患者女性，49歲，2012年3月以“咳嗽、咳痰2月余”為主訴就診。一般情況：PS 1分，身高158 cm，體質(zhì)量48 kg。無高血壓、冠心病、糖尿病史，無腫瘤家族史，無吸煙、飲酒史。

輔助檢查：胸部CT：右肺下葉周圍型肺癌，并兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步做纖維支氣管鏡：（右下肺基底段鉗檢）低分化鱗狀細(xì)胞癌。

診斷：右下肺低分化鱗癌T4N3M1 Ⅳa期。

治療過程：患者腫瘤Ⅳ期，無手術(shù)指征。于2012年3月31日至7月23日予TP方案化療6周期（紫杉醇270 mg，靜滴d1，順鉑30 mg，靜滴d2～5），過程順利，期間復(fù)查肺部CT肺部腫瘤縮小。此后未特殊治療，定期復(fù)查。

2012年10月復(fù)查胸部CT：右肺下葉周圍型肺Ca并兩肺轉(zhuǎn)移，病灶較前增大。故于10月16日、11月7日、11月29日選擇多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑化療3周期，劑量：多西他賽100 mg d1+奈達(dá)鉑60 mg d2～3。

2012年12月復(fù)查CT提示肺部病灶較前增大，于2012年12月19日改用吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑化療，其中吉西他濱1200 mg，靜滴d1、d8，奈達(dá)鉑60 mg，靜滴d2～3；后未繼續(xù)化療，自服吉非替尼分子靶向治療，服藥1個(gè)月后曾復(fù)查胸部CT，肺部腫瘤較前稍縮小。后未繼續(xù)抗腫瘤治療，此后多次復(fù)查病情持續(xù)進(jìn)展，但患者拒絕繼續(xù)化療，予生物免疫及中藥抗癌治療。

2013年底因咳嗽、咳痰加重入院。胸部CT：右下肺癌并兩肺、右肺門、縱隔淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤較前進(jìn)展，于12月27日、1月17日、2月15日、3月15日、4月18日、5月27日行吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑化療，其中其中吉西他濱1400 mg，靜滴d1、d8，奈達(dá)鉑60 mg，靜滴d1～2。共6周期，其后予7月2日、8月12日、10月20日、12月28日繼續(xù)吉西他濱單藥維持化療：吉西他濱1400 mg，靜滴d1、d8，期間最高出現(xiàn)Ⅳ度血小板減少，復(fù)查胸部CT肺部病灶較前縮小減少。

2015年5月13日入院復(fù)查胸部CT：①右肺下葉肺Ca并兩肺、右肺門、及縱隔淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤；進(jìn)展期。②右肺下葉炎癥并右側(cè)胸腔少量積液。（較前進(jìn)展）；于5月19日予長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑化療，其中長(zhǎng)春瑞濱40 mg，靜滴d1、d8，順鉑30 mg d1～4。治療后病情進(jìn)展，于6月19日、7月13日、8月17、9月15日改奈達(dá)鉑聯(lián)合替吉奧化療4周期，其中奈達(dá)鉑60 mg d1～2，替吉奧50 mg d1～14。2015年10月復(fù)查提示腫瘤部分進(jìn)展，建議患者聯(lián)合恩度、貝伐單抗等抗血管生成藥物分子靶向治療，但患者由于經(jīng)濟(jì)原因拒絕，要求繼續(xù)原方案化療。于11月6日、12月3日繼續(xù)奈達(dá)鉑聯(lián)合替吉奧化療2周期。

2016年1月復(fù)查腫瘤再次進(jìn)展，于2016年1月14日選擇EP方案化療，其中奈達(dá)鉑70 mg，靜滴d1～2，依托泊苷50 mg d1～5。復(fù)查提示腫瘤進(jìn)展，予2016年2月19日、3月20日改予紫杉醇聯(lián)合洛鉑化療2周期，復(fù)查腫瘤進(jìn)展。于4月19日行吉西他濱＋卡鉑方案進(jìn)行姑息性化療，其中：吉西他濱1.2 g，靜滴d1，d8，卡鉑40 mg，靜滴d1～3。但化療期間患者胸悶、氣促加重，急查胸片及胸部B超；示肺部感染及右側(cè)胸腔積液，予抗感染及引流胸水、胸腔灌注化療等治療后好轉(zhuǎn)。

考慮患者多線化療后出現(xiàn)多藥耐藥且患者化療耐受性差，2015年5月患者自購(gòu)阿帕替尼治療，治療后復(fù)查患者肺部腫瘤明顯縮小，胸水消失。患者咳嗽、胸悶、氣促癥狀好轉(zhuǎn)。復(fù)查至今仍持續(xù)獲益，出現(xiàn)Ⅲ度手足反應(yīng)及高血壓，通過指導(dǎo)患者進(jìn)行局部對(duì)癥治療：避免接觸水分及化學(xué)洗滌劑，保持患處干燥；如出現(xiàn)水泡破潰及滲出可局部使用鹵米松軟膏或云南白藥粉；如無必要盡量避免局部包扎覆蓋；使用厄貝沙坦治療高血壓；經(jīng)治療后患者手足反應(yīng)及高血壓可控制。見圖1～3。

圖1

圖2

圖3

2 討 論

肺癌是全球最常見的癌癥之一，其中非小細(xì)胞肺癌約占80%。晚期非小細(xì)胞癌的治療，目前已經(jīng)從化療藥物占主導(dǎo)地位轉(zhuǎn)變?yōu)榛熍c新型靶向藥物相結(jié)合的階段。相對(duì)化療藥物而言，分子靶向藥物不良反應(yīng)較輕微，患者更容易耐受。甲磺酸阿帕替尼片（Apatinib，艾坦）是新一代小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，曾經(jīng)獲得國(guó)家“十一?五”和“十二?五”計(jì)劃重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)基金的支持，其主要作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合該受體胞內(nèi)酪氨酸ATP結(jié)合位點(diǎn)，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成[1-2]。國(guó)外公司同期研發(fā)的雷莫蘆單抗，是針對(duì)VEGFR-2的大分子腫瘤血管生成抑制劑，以優(yōu)先審評(píng)產(chǎn)品已獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）的批準(zhǔn)上市。在一項(xiàng)阿帕替尼治療進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌的多中心，隨機(jī)病例對(duì)照II期研究（nct01270386）。入組135例病例按2∶1的比例隨機(jī)分為阿帕替尼組和安慰劑組，使用阿帕替尼750 mg治療直至疾病進(jìn)展或不能耐受的不良反應(yīng)。入組病例在腫瘤轉(zhuǎn)移后必須經(jīng)過至少二線以上的方案治療，ECOG≤1，既往沒有使用過VEGF絡(luò)氨酸激酶抑制劑。結(jié)果顯示：阿帕替尼組和安慰劑組的中位PFS為4.7個(gè)月vs1.9個(gè)月（HR=0.278；95%CI：0.170～0.455；P＜0.001），阿帕替尼組和安慰劑組的客觀反應(yīng)率和疾病控制率為（12.2%，68.9%） vs（0，24.4%）（P=0.0158，P＜0.0001，每組）。不良反應(yīng)與先前的研究相似，主要為包括血液學(xué)毒性（白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少和血小板減少等）和非血液學(xué)毒性（高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、乏力及腹瀉等）。多數(shù)不良反應(yīng)均可通過暫停給藥、下調(diào)劑量及支持對(duì)癥處理得以控制和逆轉(zhuǎn)[3]。一項(xiàng)雙盲，病例對(duì)照的阿帕替尼治療EGFR野生型非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床研究（nct02332512）正在進(jìn)行中，結(jié)果值得期待。

本病例中，患者被診斷為晚期肺癌后，無手術(shù)及局部治療指征，治療以全身化療等綜合治療為主；患者為鱗狀細(xì)胞癌，缺乏如EGFR基因，ALK基因等分子標(biāo)志物，治療難度大，腫瘤惡性程度高。給予一線、二線、三線等多線化療及試驗(yàn)性使用EGFR-TK類藥物治療后病情呈進(jìn)行性加重。患者多方案多程化療后以發(fā)生多藥耐藥且患者化療耐受性逐期下降，末次出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度血液毒性，患者已難繼續(xù)通過化療獲益。通過使用阿帕替尼病情得到控制，無進(jìn)展生存期達(dá)5個(gè)月，患者存活至今。本病例表明，阿帕替非小細(xì)胞肺癌患者中具有較好的安全性和耐受性，明顯延長(zhǎng)了患者的無進(jìn)展生存期，且為口服制劑，方便應(yīng)用，對(duì)于化療無法控制的進(jìn)展患者，不失為一種新的優(yōu)選藥物和治療方法。

阿帕替尼最早在晚期胃癌治療中被證實(shí)安全有效，多個(gè)研究顯示它作為一個(gè)口服的小分子VEGFR-2絡(luò)氨酸激酶抑制劑可改善包括肺癌，乳腺癌，肝癌其他多種二線以上治療失敗的實(shí)體瘤患者的預(yù)后并且安全可耐受[4-5]。作為一種抗血管生成的分子靶向藥物，其可能對(duì)更廣泛的腫瘤有效。目前還缺乏關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合其他藥物的治療方案，在未來的研究中聯(lián)合治療是一個(gè)有潛力的研究方向。另外一些關(guān)于生物標(biāo)記的研究已期可作為療效預(yù)測(cè)因子。總之，阿帕替尼在多種腫瘤中治療安全有效，值得進(jìn)一步臨床應(yīng)用及研究。

[1] Li J,Qin S,Xu J,et al.Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer: results from a randomized, placebo-controlled, parallel-arm, phase Ⅱ trial[J].J ClinOncol, 2013,31(26):3219-3225.

[2] Li J,Qin S,Xu J,et al.Randomized, double-blind, placebo-controlled phase Ⅲ trial of apatinibin patients with chemotherapy-refractory advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction [J].J ClinOncol,2016,34(13):1448-1454.

[3] 秦叔逵,李進(jìn).阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2015,20(9):841-847.

[4] Hu X,Zhang J,Xu B,et al.Multicenter phase II study of apatinib, a novel VEGFR inhibitor in heavily pretreated patients with metastatic triple-negative breast cancer[J].Int J Cancer,2014,135(8):1961-1969.

[5] Hu X,Cao J,Hu W,et al.Multicenter phase II study of apatinib in nontriple-negative metastatic breast cancer[J].BMC Cancer,2014,14:820.

R734.2

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1671-8194（2017）10-0207-02

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