翁靜艷+張建中+呂遷洲+姚幫新+趙柳婭

摘 要 目的：研究純化水作為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑生產(chǎn)中主要原料及清洗劑的質(zhì)量監(jiān)測(cè)，確保生產(chǎn)用水質(zhì)量合格。方法：制定純化水質(zhì)量控制的方案，在純化水各使用點(diǎn)取樣，按 2015 年版《中國藥典（二部）》最新規(guī)定進(jìn)行化學(xué)指標(biāo)及微生物限度檢測(cè)，連續(xù) 3 個(gè)檢驗(yàn)周期對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)測(cè)。結(jié)果：所生產(chǎn)的純化水各項(xiàng)化學(xué)指標(biāo)及微生物限度指標(biāo)均符合規(guī)定。結(jié)論：為確保制劑工藝用水安全，全面控制純化水質(zhì)量尤為重要。

關(guān)鍵詞 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑 純化水 質(zhì)量控制

中圖分類號(hào)：R943 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2017）09-0069-04

Practice and discussion of the quality control of purified water in medical institution preparation

WENG Jingyan*， ZHANG Jianzhong**， LYU Qiangzhou， YAO Bangxin， ZHAO Liuya（Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the quality control standard for the purified water used as raw material and cleaning agent in medical institution preparations in order to ensure the eligible quality of production water. Methods： The samples of the purified water were collected from different sampling points and examined according to Chinese Pharmacopoeia 2015 edition （Vol. 2）， and the chemical items and microbial limit in the water were detected for three consecutive inspection periods （9 weeks）. Results： The chemical items and microbial limit indicators in the purified water meet the requirements of current standard. Conclusion： It is particularly important to have a total quality control of purified water in order to ensure the water safety in preparation process.

KEy WORDS medical institution preparation； purified water； quality control

隨著國家對(duì)醫(yī)藥衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)化管理進(jìn)程，醫(yī)藥行業(yè)GMP進(jìn)程的加快，對(duì)醫(yī)療用水和工藝用水的要求逐步提高，水的質(zhì)量成為藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制的關(guān)鍵[1]。純化水是醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑乃至藥物制劑行業(yè)中用途最廣、用量巨大的一種原料及清洗劑[2]，它的質(zhì)量控制尤為重要，是直接關(guān)系到藥品質(zhì)量的首要因素以及過程介質(zhì)[2-4]，一直被《中國藥典》所收載[5-9]。純化水在生產(chǎn)、貯存、運(yùn)輸和使用過程中，非常容易被微生物污染，而微生物或其代謝產(chǎn)物會(huì)嚴(yán)重影響藥品質(zhì)量，引起不良后果。因此，對(duì)水質(zhì)的日常檢測(cè)是質(zhì)檢部門的一個(gè)重要工作。2015年版《中國藥典（二部）》對(duì)純化水的檢測(cè)方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分別都有明確規(guī)定，并修訂了純化水微生物限度檢查項(xiàng)目，本版藥典緊跟國際先進(jìn)藥典的發(fā)展趨勢(shì)，有益于我們更好地加強(qiáng)藥品的質(zhì)量控制，保障我國藥品的安全性和有效性[10]。為保證醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑生產(chǎn)工藝用水質(zhì)量，定期對(duì)純化水進(jìn)行檢測(cè)是必不可少的工作，現(xiàn)依據(jù)2015年版《中國藥典》要求介紹我院制劑室對(duì)純化水的全面質(zhì)量監(jiān)測(cè)情況并進(jìn)行探討。

1 材料和方法

1.1 儀器

二級(jí)反滲透純化水制備系統(tǒng)（hydranautics），Seven Easy電導(dǎo)率儀及實(shí)驗(yàn)室pH計(jì)（梅特勒-托利多公司）；Getoc-900LAB型總有機(jī)碳（TOC）分析儀（GE Analytical Instruments，USA）；XMTD-8222型電熱恒溫水浴鍋（上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司）；101-A型數(shù)顯式電熱恒溫干燥箱（上海陽光實(shí)驗(yàn)儀器有限公司）；XG1. DMS-0.24B機(jī)動(dòng)門真空滅菌器（山東新華醫(yī)療器械股份有限公司）；LRH-150型生化培養(yǎng)箱（上海一恒科技有限公司）；CA-1480-2垂直層流潔凈工作臺(tái)（上海上凈凈化設(shè)備有限公司））；微生物過濾系統(tǒng)（默克密理博美國公司，濾膜孔徑0.45 mm）。

1.2 試藥

R2A瓊脂培養(yǎng)基和pH 7.0氯化鈉蛋白胨緩沖液（上海市疾病預(yù)防控制中心，批號(hào)分別為1511112和20160314）；純化水（本院制劑室，批號(hào)為20160602，20160608，20160615，20160706，20160713，20160720，20160803，20160810，20160817）。其它試劑均為分析純。

1.3 純化水的制備與分配

原水先后經(jīng)石英砂和活性炭過濾器后，進(jìn)入一級(jí)反滲透和二級(jí)反滲透膜，制備的純化水（在線電導(dǎo)率儀檢測(cè)電導(dǎo)小于2 ms/cm）后，放行進(jìn)入純化水罐，通過純化水分配系統(tǒng)送至各使用點(diǎn)。純化水總送水口與分配系統(tǒng)總回水口分別設(shè)有取樣閥。

1.4 取樣計(jì)劃及方法

純化水的取樣點(diǎn)為：總送水口、總回水口、21個(gè)使用點(diǎn)出水口。取樣時(shí)間和頻次：總送水口與總回水口為每周及每次生產(chǎn)均監(jiān)測(cè)，其他出水口分三組，每組各7個(gè)使用點(diǎn)，每周依次選取一組取樣。發(fā)生異常情況或不合格應(yīng)增加監(jiān)測(cè)檢驗(yàn)頻次。

在純化水生產(chǎn)系統(tǒng)正常運(yùn)行30 min后，檢驗(yàn)人員開始取樣。取樣前，各取樣點(diǎn)需打開取樣閥排水3～5 min，用于理化檢測(cè)的玻璃瓶取水前需用水樣進(jìn)行潤洗3次，每個(gè)取水點(diǎn)取2瓶平行樣品，每份取樣量250 ml，取樣結(jié)束立即蓋好瓶蓋。用于微生物限度檢查的滅菌玻璃瓶直接取水（應(yīng)提前采取高溫措施滅菌），每個(gè)取水點(diǎn)取1瓶樣品，每份取樣量約100 ml，取樣結(jié)束立即蓋好瓶蓋。

1.5 檢測(cè)項(xiàng)目及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

純化水的檢測(cè)項(xiàng)目及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，參照2015年版《中國藥典（二部）》純化水項(xiàng)下規(guī)定進(jìn)行檢測(cè)[5]。理化檢查項(xiàng)目需當(dāng)天完成，進(jìn)行總有機(jī)碳檢測(cè)的水樣均為取樣后立即測(cè)定，在空氣中停留時(shí)間應(yīng)盡可能短，以便降低樣品受空氣中CO2的影響，保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性[11]。微生物限度檢查（薄膜過濾法）需在取樣結(jié)束2 h內(nèi)完成檢測(cè)，取水樣10 ml加入濾杯，與pH 7.0的無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液100 ml混勻，通過直徑為50 mm、孔徑0.45 mm的微孔濾膜過濾，小心取出濾膜，菌面朝上，貼于R2A瓊脂培養(yǎng)基表面（培養(yǎng)皿f=90 mm）。同時(shí)取pH 7.0的無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液代替試驗(yàn)組中的純化水樣品按試驗(yàn)組操作進(jìn)行薄膜過濾，作為陰性對(duì)照，每個(gè)樣品平行做2個(gè)培養(yǎng)皿，將培養(yǎng)皿倒置于33 ℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)5 d，菌落計(jì)數(shù)。

2 結(jié)果

連續(xù)9批次純化水的性狀、酸堿度（pH）、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、不揮發(fā)物和重金屬檢查項(xiàng)目檢測(cè)結(jié)果均符合規(guī)定，其電導(dǎo)率、總有機(jī)碳和微生物限度檢查檢測(cè)結(jié)果見表1。結(jié)果表明，純化水系統(tǒng)制備和分配循環(huán)的純化水各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均符合2015年版《中國藥典（二部）》純化水項(xiàng)下規(guī)定。

3 討論

在藥品制造過程中，必須從根本上改善制藥用水生產(chǎn)情況，才能提升藥品質(zhì)量。純化水為原水（飲用水）經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法等方法制備，是醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑生產(chǎn)中廣泛使用的原料和清洗劑，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》建議：“純化水采取循環(huán)，其在制備、貯存和使用過程中微生物容易繁殖，微生物或其代謝產(chǎn)物會(huì)嚴(yán)重影響藥品質(zhì)量”[12-13]。因此，純化水除了要現(xiàn)用現(xiàn)制，縮短貯存時(shí)間外，還須對(duì)貯罐和管道采取適當(dāng)方法定期清洗和消毒[14]，加強(qiáng)對(duì)工藝用水的質(zhì)量控制顯得尤為重要。

根據(jù)2015年版《中國藥典（二部）》對(duì)純化水的檢測(cè)方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，我院制劑室質(zhì)量部門制定了純化水檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP、純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)STP以及純化水監(jiān)測(cè)管理制度SMP等文件來規(guī)范水質(zhì)監(jiān)測(cè)方法，確保制劑生產(chǎn)用水質(zhì)量。綜合考慮梅雨季節(jié)、氣溫、濕度、貯存時(shí)間等因素對(duì)純化水中微生物生長的影響，將3周定為一個(gè)檢測(cè)周期，即覆蓋所有使用水點(diǎn)，并進(jìn)行一次巴氏消毒，確保純化水及制劑的質(zhì)量。同時(shí)還建立了純化水中微生物指標(biāo)的警戒限度，以20 cfu/ml作為警戒值。當(dāng)檢測(cè)值超過警戒值，必須進(jìn)行巴氏消毒。

在對(duì)純化水進(jìn)行全項(xiàng)檢測(cè)的研究中發(fā)現(xiàn)，純化水的某些指標(biāo)，如TOC、電導(dǎo)率等，因原水水質(zhì)、天氣因素、設(shè)備狀況存在一定程度的波動(dòng)，但均在我國藥典規(guī)定的限度范圍內(nèi)。其他各指標(biāo)均達(dá)到我國藥典規(guī)定的要求。結(jié)果提示：經(jīng)二級(jí)反滲透制得的純化水水質(zhì)符合規(guī)定，可應(yīng)用于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的生產(chǎn)。

綜上所述，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑在生產(chǎn)過程中應(yīng)通過測(cè)定純化水的電導(dǎo)率、TOC和微生物總數(shù)等各項(xiàng)指標(biāo)，定期對(duì)設(shè)備進(jìn)行檢查、維護(hù)和更新[15]，以便系統(tǒng)掌握水質(zhì)基本情況。另外，也有必要制定各項(xiàng)制劑室生產(chǎn)管理制度，制定SOP，加強(qiáng)人員的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)，以全面控制其質(zhì)量，確保制劑工藝用水安全。

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