蘭志明　劉鵬

[摘要]ST2，即生長(zhǎng)刺激基因表達(dá)蛋白2，是一種新型心肌蛋白，它以可溶性的ST2（sST2）和與細(xì)胞膜結(jié)合的ST2（sT2L）兩種形式存在。在機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)下由心肌細(xì)胞產(chǎn)生，心肌細(xì)胞產(chǎn)生的大量sST2與IL-33結(jié)合，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制ST2L與IL-33的結(jié)合，阻斷了ST2L的信號(hào)傳導(dǎo)通路，降低來自于IL-33/ST2L信號(hào)通路的心肌保護(hù)作用，從而導(dǎo)致心肌肥大及心肌纖維化。有研究表明，血清ST2水平可高表達(dá)于急性心肌梗死患者，且能評(píng)估心功能不全患者的預(yù)后情況。本文主要就ST2與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]ST2；白介素-33；ST2；心肌梗死；心力衰竭；心肌重構(gòu)

[中圖分類號(hào)]R541.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]2095-0616（2017）04-38-03

隨著心肌生物標(biāo)志物研究的深入，1989年ST2首次被報(bào)道，發(fā)現(xiàn)ST2是IL-1受體家族的成員之一，且發(fā)現(xiàn)了ST2是一種特異性標(biāo)志物，特異表達(dá)于TH2細(xì)胞，并參與了如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘等疾病的病理生理過程。2002年，哈佛的波士頓布萊根婦女醫(yī)院（Brigham and Womens Hospital）發(fā)現(xiàn)ST2在心臟上的功能。2005年，ST2的特異性功能配體IL-33被發(fā)現(xiàn)，使得ST2不再是孤兒受體。于是，針對(duì)ST2的研究進(jìn)入了另一個(gè)階段。研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者在機(jī)械應(yīng)力的作用下心肌細(xì)胞會(huì)被拉長(zhǎng)，進(jìn)而ST2基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物會(huì)明顯上調(diào)。IL-33和ST2L的結(jié)合能啟動(dòng)心臟保護(hù)功能，對(duì)抗了心肌細(xì)胞肥大以及抗心室重構(gòu)，從而減輕了心臟功能障礙；高濃度的sST2則起到阻礙作用。以上這些成果均為研究ST2與心臟疾病的關(guān)系奠定理論基礎(chǔ)。本文主要針對(duì)ST2與冠心病的研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1關(guān)于ST2的簡(jiǎn)介

1.1 ST2的結(jié)構(gòu)及基因

作為白介素-1受體家族的成員之一，ST2以可溶性的ST2（sST2）和與細(xì)胞膜結(jié)合的ST2（ST2L）兩種形式存在。sST2僅由3個(gè)胞外免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域構(gòu)成；ST2L的結(jié)構(gòu)除了3個(gè)細(xì)胞外免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域外，還包括1個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，和1個(gè)細(xì)胞內(nèi)Toll-IL-1受體結(jié)構(gòu)域。

大鼠血清或纖維母細(xì)胞中的致癌基因通過過度表達(dá)誘導(dǎo)產(chǎn)生了T1/ST2基因，T1/ST2基因起初以一種遲發(fā)反應(yīng)的基因?yàn)槿祟惏l(fā)現(xiàn)，它編碼了ST2蛋白。

1.2 ST2的表達(dá)

ST2在多種組織細(xì)胞中均可見，ST2L主要表達(dá)于TH2細(xì)胞，成纖維細(xì)胞及肥大細(xì)胞，因此在TH2介導(dǎo)的疾病患者血清中ST2會(huì)有表達(dá)。另有研究表明，急性心肌壞死和心力衰竭患者血清中均有sST2表達(dá)，這是由于在機(jī)械應(yīng)力作用下，由心肌細(xì)胞和心臟成纖維細(xì)胞共同表達(dá)，誘導(dǎo)產(chǎn)生了心肌蛋白ST2；而周期性的生物壓力誘導(dǎo)sST2在兩種細(xì)胞中都能表達(dá)。

1.3 IL-33/ST2的下游信號(hào)通路傳導(dǎo)

IL-1RACP，即IL-1受體輔助蛋白，能增強(qiáng)IL-33和ST2L結(jié)合的親和力，是形成IL-33/ST2的信號(hào)傳導(dǎo)通路不可或缺的條件；ST2L和IL-1RACP的結(jié)合形成IL-33的受體復(fù)合物，當(dāng)心肌細(xì)胞受到過多壓力負(fù)荷的刺激時(shí)，心臟的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生了IL-33，它與受體復(fù)合物結(jié)合后，將信號(hào)傳導(dǎo)給細(xì)胞，經(jīng)過下游的一系列信號(hào)因子，激活下游多種信號(hào)蛋白，如核因子NF-κB、有絲分裂激活蛋白激酶MAPK等，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，從而釋放IL-5、IL-4和IL-13等炎癥介質(zhì)因子進(jìn)行表達(dá)，使心臟作出適應(yīng)性反應(yīng)，防止心肌肥大及纖維化的發(fā)生。同時(shí)，心肌細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生大量的sST2，它與IL-33結(jié)合后，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制ST2L與IL-33的結(jié)合，阻斷了ST2L的信號(hào)傳導(dǎo)通路，因此大大降低來自于IL-33/ST2L信號(hào)通路的心肌保護(hù)作用。

2 ST2與冠心病的研究

2.1 ST2與心肌梗死的研究

Ellen 0.Weinberg等[6]等發(fā)現(xiàn)，患者因急性心肌梗死就診，化驗(yàn)血清中的sST2水平第一天就會(huì)升高，而且肌酸激酶會(huì)隨著sST2升高而升高；但射血分?jǐn)?shù)會(huì)隨著sST2水平的升高而下降。更有研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死的病人在心肌壞死后1d急性升高，經(jīng)過12h會(huì)達(dá)到最大值，肌酸激酶會(huì)隨著sST2升高而升高；但射血分?jǐn)?shù)會(huì)隨著sST2水平的升高而下降。Weir等研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于心?；颊咴缙跈z測(cè)sST2水平，可以更好地預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期左心室功能的恢復(fù)情況，也可以說，它與心肌梗死后心室重塑有直接相關(guān)。國(guó)外有報(bào)道：對(duì)于ST段抬高的急性心肌梗死患者，升高的ST2水平能夠強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)30天內(nèi)心血管死亡及心力衰竭的發(fā)生。sST2不僅是一個(gè)獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素，并結(jié)合提供了改進(jìn)的STEMI患者的TIMI風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，而且提供了獨(dú)立于NT-proBNP并且與之互補(bǔ)的預(yù)后信息。另外國(guó)外有研究，sST2代表了一種新的生物標(biāo)志物，參與早期的急性心肌梗死事件，sST2水平的變化不受一些因素如性別、年齡、高血壓、心梗及心衰病史等影響，而NT-proBNP與這些因素相關(guān)；sST2水平與CK峰值關(guān)系密切，然而NT-proBNP水平與心梗部位及Killip分級(jí)關(guān)系密切，這些不同點(diǎn)恰恰解釋了為什么sST2水平與NT-proBNP水平是弱相關(guān)；sST2基線水平的值更能預(yù)測(cè)心血管死亡及心衰風(fēng)險(xiǎn)，NT-proBNP的后續(xù)值更能提供更多的預(yù)測(cè)價(jià)值。然而，Shimpo等認(rèn)為ST2是一種新型生物標(biāo)志物，它能為急性心肌梗死患者提供預(yù)后信息；另外有研究表明，對(duì)于心肌梗死患者血清中sST2的表達(dá)，可能是機(jī)械超負(fù)荷誘導(dǎo)的作用，也可能是促炎因子激活臨近細(xì)胞而產(chǎn)生，目前機(jī)制未明。甚至有研究發(fā)現(xiàn)，ST2對(duì)急性冠脈綜合癥的急診患者無評(píng)價(jià)價(jià)值。對(duì)非ST段抬高心肌梗死患者的研究發(fā)現(xiàn)，sST2水平升高的患者出現(xiàn)心梗后并發(fā)癥等主要心血管事件的發(fā)生率較高，對(duì)急性心肌梗死的預(yù)后有獨(dú)立的預(yù)測(cè)作用。

2.2 ST2與心力衰竭的研究

近年來國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究均肯定了ST2在心功能不全的診療及預(yù)后方面的價(jià)值。還有研究證實(shí)，sST2可以反映心肌負(fù)荷情況，且能預(yù)測(cè)心衰疾病的診斷、治療及預(yù)后評(píng)價(jià)。sST2參與心肌重塑的過程，多項(xiàng)試驗(yàn)已證實(shí)它可以獨(dú)立于其他臨床標(biāo)志物而預(yù)測(cè)心衰患者的風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后。還有研究證實(shí)在心衰患者的外周血中可檢測(cè)出sST2緩慢升高，在嚴(yán)重心衰患者中出現(xiàn)異常高表達(dá)，另外血清sST2的變化不受發(fā)病機(jī)制及性別等情況的影響。國(guó)外也有研究表明在一個(gè)月內(nèi)，血清sST2水平在死亡或是發(fā)展為新的充血性心衰的患者有意義的升高，也就是說，住院期間的死亡率或發(fā)展成充血性心衰與血清sST2水平顯著相關(guān)。Pascual-Figal等的研究發(fā)現(xiàn)測(cè)量sST2的濃度可以很好的預(yù)測(cè)心衰患者出現(xiàn)心源性猝死的可能性。也有研究報(bào)道：sST2、NT-proBNP及BNP等三因子與心衰的嚴(yán)重程度成正相關(guān)，但前兩者與心功能關(guān)系強(qiáng)；另有學(xué)者則認(rèn)為前兩者有相關(guān)性，但是并不密切。

2.3 ST2與心臟疾病預(yù)后的研究

心肌梗死引起心肌損傷、心肌的機(jī)械超負(fù)荷都可以導(dǎo)致心臟衰竭的發(fā)生，而心肌有無重構(gòu)則是影響心臟疾病預(yù)后的一個(gè)重要因素，也是增加患者心功能惡化及患者心血管死亡時(shí)間的關(guān)鍵步驟。心室重構(gòu)是一個(gè)慢性的過程，常無明顯的臨床癥狀，只有超聲心動(dòng)圖或心臟MRI等方法可發(fā)現(xiàn)。利用心肌標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)心肌重構(gòu)顯得尤為重要。入組僅限sST2濃度增高的患者，利用依普利酮對(duì)此種患者的抗心肌重構(gòu)作用，觀察血清sST2的濃度變化，即應(yīng)用抗心肌重構(gòu)作用的藥物治療后是否具有良好的反應(yīng)，sST2可以用來區(qū)別患者是否會(huì)有心肌重構(gòu)的風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)研究顯示：sST2是不同于BNP的預(yù)后預(yù)測(cè)因子。Dhillon等表明血清中sST2水平的升高與患者的遠(yuǎn)期預(yù)后有相關(guān)性。另外研究有試驗(yàn)測(cè)試了非sT段抬高性心肌梗死患者上千例入院3～5d內(nèi)的sST2基線水平，研究結(jié)果顯示心梗后30d、1年內(nèi)的不良事件出現(xiàn)的機(jī)率與高濃度的sST2相關(guān)，尤其與繼發(fā)心力衰竭有很強(qiáng)的相關(guān)性。

3結(jié)語

ST2是一種新型心肌蛋白，多項(xiàng)研究表明：機(jī)械應(yīng)力刺激下，血清ST2水平對(duì)急性心肌梗死的預(yù)后有獨(dú)立的預(yù)測(cè)作用，另外還可表達(dá)于急性心肌損傷、心肌壞死以及心室重構(gòu)的患者，且能反映心功能不全患者的預(yù)后情況，即ST2與冠心病的診斷，治療及預(yù)后均有關(guān)系，然而也有研究認(rèn)為ST2對(duì)急性冠脈綜合癥患者并無評(píng)價(jià)價(jià)值，因此進(jìn)一步探索ST2對(duì)于冠心病的診治及預(yù)防頗具意義，從而能更好的指導(dǎo)臨床工作。