劉一秀+白希壯+阿良

[摘要]慢性骨髓炎是一種由微生物所引起的骨或骨髓的感染及炎性反應(yīng)狀態(tài)。目前，國內(nèi)外多以PMMA鏈珠載藥體系為慢性骨髓炎的治療方案，但術(shù)后需要二次手術(shù)將鏈珠取出，給患者帶來不便。因此可生物降解材料在藥物緩釋體系中具有較大的應(yīng)用前景，現(xiàn)階段研究較多的聚酯類可吸收生物材料主要有3種，包括聚乳酸、聚乳酸乙醇酸交酯、聚己內(nèi)酯。三種聚酯均有良好的生物可降解性及生物相容性，但聚乳酸及聚已內(nèi)酯有降解緩慢的缺點。聚乳酸乙醇酸交酯降解時間與治療骨髓炎要求的釋藥時間及骨缺損修復(fù)時間相仿，最為常用。聚酯可以和羥基磷灰石、磷酸三鈣形成復(fù)合物，改善其自身性質(zhì)，復(fù)合物比單一物質(zhì)更適合于骨髓炎的治療。本文對應(yīng)用可生物降解材料負(fù)載抗生素治療慢性骨髓炎的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]骨髓炎；可生物降解材料；聚乳酸；聚乙交酯；聚己內(nèi)酯

[中圖分類號] R681.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）12（a）-0015-03

Research progress on treatment for chronic osteromyelitis with absorbable biomaterials

LIU Yi-xiu1，2 BAI Xi-zhuang3 A Liang2

1.Department of Sports Medicine，China Medical University，Liaoning Province，Shenyang 110001，China；2.The Second Department of Oahopedics，Affiliated Hospital of Shenyang Medical College，Liaoning Province，Shenyang 110024，China；3.Department of Sports Medicine & Joint Surgery，Affiliated People′s Hospital of China Medical University，Liaoning Province，Shenyang 110016，China

[Abstract]Osteomyelitis is a common inflammatory bone disease caused by pyogenic bacteria.Non-biodegradable polymethylmethacrylate （PMMA） bone cement containing antibiotics has been extensively used as a prophylaxis and for the treatment of bone infections，which needs a second surgery to remove PMMA.To date，there are three ideal kinds of absorbable biomaterials including polylactic acid，poly-ε-caprolactone，poly-（D，L-lactide-co-glycolide）.The three kinds of esters have good biodegradation and biocompatability，but the PLA and PCL take long time to degrade.PLGA takes porper time to degrade，which fulfill the antibiotic releasing and the new bone formation.The composite of esters and hydroxyapatite，β-tricalcium phosphate can greatly improve their physicochemical properties，which is better than each single biomaterial.In this paper，the progress on biodegradable materials for osteomyelitis treatment is reviewed.

[Key words]Osteomyelitis；Biodegradable materials；PLA；PLGA；PCL

骨髓炎是感染性微生物引起的骨的炎癥，是一個由于微生物感染并導(dǎo)致骨骼破壞的炎癥反應(yīng)過程，1844年Nelaton首次對其命名。按照感染機(jī)制可分為外源性和血源性兩類。血源性骨髓炎是由已知或未知菌血癥所致，外源性骨髓炎多由開放性創(chuàng)傷、手術(shù)或臨近組織感染引起。創(chuàng)傷后骨髓炎多由高能量開放性外傷引起，局部軟組織廣泛受損。據(jù)統(tǒng)計，有5%～50%的開放骨折會形成骨髓炎，它以致病菌的持續(xù)存在、低反應(yīng)性炎癥、死骨的出現(xiàn)及竇道的形成為主要特征[1]。本文綜述了應(yīng)用可生物降解材料負(fù)載抗生素治療慢性骨髓炎的研究進(jìn)展。

1骨髓炎的臨床治療及不足

慢性骨髓炎的治療包括手術(shù)清除失活、感染組織，骨穩(wěn)定性重建，消滅死腔，良好的軟組織覆蓋，骨重建，并聯(lián)合應(yīng)用抗生素[2]。手術(shù)的目的是建立一個有血運(yùn)的環(huán)境并清除已經(jīng)成為異物的死骨，許多病例為達(dá)到這一目的需要進(jìn)行徹底地清創(chuàng)直至為有活力的骨骼。對于慢性骨髓炎來說不徹底的清創(chuàng)是骨髓炎復(fù)發(fā)的重要原因。骨骼的清創(chuàng)應(yīng)以看到哈佛氏管或者疏松骨組織出血為止。作為一般的原則，抗生素需應(yīng)用4～6周[3]。

傳統(tǒng)的治療方法有兩個主要的弊端[4]：其一，手術(shù)清除死骨會導(dǎo)致骨的支撐作用減弱，連續(xù)性部分喪失，經(jīng)常需要外固定來維持骨的強(qiáng)度。其二，因骨髓炎局部血運(yùn)差，全身應(yīng)用抗生素在骨髓炎局部難以形成高的抗生素濃度。局部的低抗生素濃度不但殺菌效果減弱，還易使致病菌產(chǎn)生耐藥性。較高濃度的全身抗生素應(yīng)用還易產(chǎn)生并發(fā)癥。基于以上分析，以載體運(yùn)載抗生素局部持續(xù)釋放，同時刺激骨質(zhì)形成為一個理想的解決方案。

目前，臨床上以骨水泥（PMMA）鏈珠載藥進(jìn)行局部釋放治療骨髓炎取得了一定的成功。自1970年首次應(yīng)用于臨床以來，PMMA鏈珠載藥現(xiàn)已成為一種在骨髓腔內(nèi)局部釋藥的標(biāo)準(zhǔn)。研究表明，PMMA鏈珠也有其缺點：①PMMA不可降解，需二次手術(shù)取出，增加患者的痛苦及經(jīng)濟(jì)支出。②抗生素經(jīng)初始的爆發(fā)后，后續(xù)藥物濃度不足，增加了致病菌的抗藥性。③細(xì)菌易在PMMA周圍形成生物膜，妨礙藥物殺菌[5]。④骨水泥單體有中等程度的毒性。

考慮到以上缺點，醫(yī)療及科研工作者試圖尋找新的藥物載體。目前，可生物降解材料在藥物緩釋體系中表現(xiàn)巨大的應(yīng)用前景，研究最多的可生物降解材料包括聚乳酸（PLA）、聚（丙交酯-co-乙交酯）（PLGA）、聚己內(nèi)酯（PCL）[6]，它們有良好的生物相容性，無細(xì)胞毒性，且可在體內(nèi)被降解吸收，可消除二次手術(shù)所帶來的不便。

2 PLA在骨髓炎治療中的應(yīng)用

PLA是一種具有優(yōu)良的生物相容性和可生物降解性能的聚合物，是目前研究最多的聚酯類生物降解材料之一。PLA無毒、無刺激性、無免疫原性并且生物相容性好，可安全用于體內(nèi)，因此，被用作可生物降解的藥物緩釋載體，已經(jīng)得到美國FDA的認(rèn)可。PLA的性能具有多樣性，通過改變單體的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)、聚合物的分子量和分布以及聚合物的結(jié)晶度，可以獲得不同特征的聚合物。

Kanellakopoulou等[8]用PLA作為載體，混合環(huán)丙沙星和培氟沙星制備了緩釋給要體系，并進(jìn)行了體外釋藥實驗。研究發(fā)現(xiàn)，不同分子量的PLA可釋放出的最小抗菌濃度約為喹諾酮的100～1000倍，且PLA的分子量可影響藥物的釋放速度及總量。Koort等[9]將消旋PLA（PDLLA）與環(huán)丙沙星混合制成顆粒，在體外進(jìn)行藥物釋放，發(fā)現(xiàn)PDLLA在6 h內(nèi)就釋放出的藥物濃度即可達(dá)其最小抗菌濃度，持續(xù)時間可達(dá)300 d。PLA因降解時間較長，故單獨使用較少，多與其他可降解材料混合使用。如Kankilic等[10]用鈦顆粒及抗甲氧西林金黃色葡萄球菌制作了鼠的慢性骨髓炎模型，以萬古霉素-PLA-β-磷酸三鈣（β-TCP）復(fù)合物進(jìn)行抗骨髓炎治療，結(jié)果顯示6周時在實驗組炎癥已被控制，并且有新骨生成，研究表明這種復(fù)合物有望應(yīng)用于臨床。

3 PCL在骨髓炎治療中的應(yīng)用

PCL具有優(yōu)良的藥物通透性，已經(jīng)有人成功地使用PCL作為避孕藥物傳遞系統(tǒng)的載體材料。但PCL呈疏水性，結(jié)晶性較強(qiáng)，降解速度非常緩慢，限制了其載藥的應(yīng)用[11]。與其他單體共聚后可降低PCL的結(jié)晶性、增加親水性，從而改善其降解性能[12]，例如PCL與聚乙交酯（PGA）的二元共聚物。此外，通過在PCL聚合物主鏈中引入親水性的聚乙二醇醚（PEO）組分，也可達(dá)到調(diào)節(jié)聚合物降解速度和藥物釋放性能的目的。

PCL亦因降解時間過長而很少單獨應(yīng)用于骨髓炎的治療，共混改性后可以使PCL在骨髓炎的治療中得到應(yīng)用。Nithya等[13]以納米晶體羥基磷灰石（HA）和PCL混合環(huán)丙沙星制成薄膜，進(jìn)行體外降解及釋藥，結(jié)果顯示：復(fù)合物降解及釋藥速度明顯加快，且沒有細(xì)胞毒性，可以應(yīng)用于骨髓炎的治療。

4 PLGA在骨髓炎治療中的應(yīng)用

PLGA的降解機(jī)制為酯鍵的水解，可受其組成比例、溫度、分子量、pH值的影響[12]。PLGA為無定型的聚合物，玻璃化溫度45～55℃，雖為疏水性，但在潮濕環(huán)境中易于軟化[14]。PLGA作為PLA和PGA的二元共聚物，可明顯改進(jìn)PLA和PGA的不足，降解速度比其任一單體更快，更適合應(yīng)用于人體。另外，其在生理環(huán)境下有良好的生物相容性和生物降解性，故被大量應(yīng)用于藥物載體。其性能也可通過修飾等方法得到進(jìn)一步的改善，以形成新的特性。如Gajendiran等[15]將PLGA、PEG形成PLGA-PEG-PLGA三聚物，可以明顯加快Rifampicin的釋放。Choi等[16]合成與表征了PLGA-PCL-PLGA三聚物，發(fā)現(xiàn)新的聚合物有彈性，可適應(yīng)外部脈沖和循環(huán)刺激，因此其形成支架后，有利于種植于其內(nèi)的細(xì)胞骨架的生長。

Ramchandani等[17]研究了PLGA載環(huán)丙沙星的體外、體內(nèi)抗生素釋藥效果，發(fā)現(xiàn)在6周內(nèi)所釋放抗生素濃度均高于其最小抑菌濃度。在兔體內(nèi)，載藥局部5 cm范圍內(nèi)的骨組織內(nèi)環(huán)丙沙星濃度6周時仍可達(dá)2.6 μg/g，仍大于最小抑菌濃度1.56 μg/g。Cong等[18]將PLGA、PEG，加入β-TCP，形成支架，載慶大霉素和克林霉素，行體外抗金黃色葡萄球菌實驗，發(fā)現(xiàn)藥物釋放可達(dá)19 d，殺菌效果良好。體內(nèi)實驗經(jīng)切片證實，復(fù)合物可以促進(jìn)局部骨生長。他們認(rèn)為這種材料可以用來預(yù)防感染。

5展望

慢性骨髓炎對于骨科醫(yī)生來說是非常棘手的問題，抗生素的應(yīng)用及骨缺損的修復(fù)是治療過程中無法回避的必要步驟。鑒于目前臨床治療方法存在療程長、效果不理想的缺點，臨床醫(yī)生及科研工作者常常將研究方向放在可吸收生物材料上。雖然以上常用的可吸收材料均取得了一定效果，但聯(lián)合使用可互相彌補(bǔ)各材料的不足，盡可能地發(fā)揮他們的優(yōu)勢。因人體骨組織是由約65%的無機(jī)納米HA及35%的有機(jī)物膠原基質(zhì)組成，故目前研究人員傾向于將無機(jī)-有機(jī)物組合使用，如將聚酯與磷酸鈣聯(lián)合使用。聚酯降解的酸性產(chǎn)物對局部組織生長有害，局部pH值降低也可能會影響抗生素的生物活性[18]，而磷酸鈣不但能中和過低的pH值，還能在局部產(chǎn)生Ca2+，有利用骨缺損的修復(fù)。生物材料形狀傾向于制作成微球、納米微粒，可以增加材料的表面積，增加藥物的攜帶量，納米顆粒還可載藥進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)，殺死細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌[19]。應(yīng)用可吸收生物材料載抗生素治療骨髓炎是十分有前景的發(fā)展方向，大量動物模型及少量臨床試驗均取得了良好的效果。如何組合不同的生物材料，使得抗生素的釋放更加均勻，更能在合理的時間內(nèi)降解，最有效地促進(jìn)新骨的形成，是臨床研究迫切需要解決的問題。

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