冷 陽

(上海市農(nóng)藥研究所，上海 200032)

中國農(nóng)藥制劑技術(shù)發(fā)展方向試析

冷 陽

(上海市農(nóng)藥研究所，上海 200032)

從時代促進(jìn)農(nóng)藥發(fā)展的觀點(diǎn)出發(fā)，綜論了世界農(nóng)藥制劑技術(shù)發(fā)展的3個階段和發(fā)展趨勢。通過對環(huán)境友好農(nóng)藥制劑發(fā)展現(xiàn)狀的概述和解析，分析了中國農(nóng)藥制劑的發(fā)展方向。論述了調(diào)整與創(chuàng)新相結(jié)合發(fā)展安全、綠色農(nóng)藥制劑的技術(shù)思路，分析了調(diào)整的重點(diǎn)，指出了創(chuàng)新的方向和目標(biāo)，并對需要重點(diǎn)突破的關(guān)鍵技術(shù)逐一作了闡述。

農(nóng)藥；制劑；技術(shù)；發(fā)展；方向

1 大背景與農(nóng)藥制劑的發(fā)展——時代促進(jìn)農(nóng)藥制劑的發(fā)展

1.1 時代和農(nóng)藥

近百年來，人類經(jīng)歷了3個時代：戰(zhàn)爭與和平、生存與發(fā)展、環(huán)境與可持續(xù)發(fā)展。人類的繁衍和生存所依賴的糧食為時代的發(fā)展提供了基本保證。表1為近65年來全球和中國人口及糧食產(chǎn)量的發(fā)展概況。

世界農(nóng)藥工業(yè)在1945年二戰(zhàn)結(jié)束后誕生，世界需要糧食，農(nóng)業(yè)需要農(nóng)藥，如果沒有農(nóng)藥全球有一半人會因饑餓而死。農(nóng)藥是與時代發(fā)展關(guān)聯(lián)度最密切的產(chǎn)業(yè)之一。時代催生了農(nóng)藥，時代促進(jìn)了農(nóng)藥的發(fā)展。

1.2 農(nóng)藥制劑技術(shù)的起步和發(fā)展

農(nóng)藥制劑伴隨原料藥的問世而產(chǎn)生，制劑技術(shù)是以研究藥物分散、潤濕和制劑的穩(wěn)定而起步的。初始的制劑技術(shù)成形于20世紀(jì)50年代，為便于使用有機(jī)氯、有機(jī)磷等原料藥而開發(fā)了粉劑、可濕粉劑、乳油和水劑等基本劑型，此后又開發(fā)了一系列衍生劑型如粒劑、油劑、可溶液劑等，形成了傳統(tǒng)的農(nóng)藥劑型體系或稱第一代制劑技術(shù)。

農(nóng)藥制劑技術(shù)隨著時代的前進(jìn)而持續(xù)發(fā)展，20世紀(jì)70年代初開始了第2代制劑即環(huán)境友好劑型的系統(tǒng)研發(fā)。到目前為止，這兩代制劑技術(shù)支撐了所有成品農(nóng)藥的產(chǎn)業(yè)化。

21世紀(jì)初，綠色、生態(tài)農(nóng)藥制劑技術(shù)即第3代制劑技術(shù)的研發(fā)起步。

中國的農(nóng)藥制劑技術(shù)開發(fā)總體上比跨國公司起步晚10年左右。

表2 農(nóng)藥制劑技術(shù)發(fā)展的3個階段

1.3 環(huán)境友好農(nóng)藥制劑的發(fā)展

1.3.1 傳統(tǒng)農(nóng)藥制劑面臨的挑戰(zhàn)

自20世紀(jì)60年代中期以來，傳統(tǒng)農(nóng)藥劑型面臨一系列的挑戰(zhàn)。

⑴ 來自環(huán)境：有機(jī)溶劑流失和污染、粉塵及農(nóng)藥的流失。

⑵ 來自農(nóng)藥工業(yè)自身的發(fā)展：農(nóng)藥原藥結(jié)構(gòu)的變化迫使制劑技術(shù)必須實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新；高效低毒新農(nóng)藥投產(chǎn)：如擬除蟲菊酯類；除草劑新品種的問世和推廣：如酰胺類除草劑；超高效農(nóng)藥的研發(fā)成功：如磺酰脲類。

⑶ 原藥群體物態(tài)的變化：以固態(tài)為主→液態(tài)、低熔點(diǎn)固體為主→固、液并存以高熔點(diǎn)固體為主(如：三嗪類、三唑類、磺酰脲類、吡啶類、丙烯酸類、阿維菌素類、多殺菌素類)。

⑷ 來自用戶：高毒農(nóng)藥使用中的風(fēng)險問題、延長藥效的問題、農(nóng)藥致敏的問題、除草劑噴施過程中的漂移問題等。

⑸ 來自工廠：加工過程中的安全問題、粉塵問題等。

1.3.2 環(huán)境友好農(nóng)藥制劑技術(shù)的系統(tǒng)開發(fā)和推廣

1962年美國海洋生物學(xué)家Rachel Carson的著作《寂靜的春天》發(fā)表后，觸發(fā)了世界環(huán)境保護(hù)運(yùn)動的興起，標(biāo)志著環(huán)境與可持續(xù)發(fā)展時代的到來。

20世紀(jì)70年代以來，歐美等工業(yè)發(fā)達(dá)國家的眾多農(nóng)藥企業(yè)先后投入巨資開展對環(huán)境安全的農(nóng)藥新劑型的基礎(chǔ)研究和典型產(chǎn)品的開發(fā)。到20世紀(jì)80年代末，取得了顯著成果，并在90年代快速產(chǎn)業(yè)化。

環(huán)境友好農(nóng)藥制劑技術(shù)的開發(fā)思路：水基化、超微化、無粉塵、控制釋放。

1.3.3 基本框架的形成

全球農(nóng)藥行業(yè)經(jīng)過10余年的努力，終于在20世紀(jì)80年代中期，初步建立了環(huán)境友好的農(nóng)藥新劑型的基本框架。

表3 新、老劑型的框架

表4 1993－1998農(nóng)藥制劑產(chǎn)品美國、英國新老劑型占比

20世紀(jì)90年代以來，又開發(fā)了一批衍生劑型，如可分散油懸劑、可分散片劑、泡騰粒劑、飄浮粒劑、微囊粒劑、微囊懸浮種子處理劑等，新劑型的開發(fā)百花齊放。

近年來，聯(lián)合國FAO/WHO和中國政府都分別對農(nóng)藥劑型標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范作了進(jìn)一步的修訂和整合?！禙AO和WHO 農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)制定和使用手冊》2016版共有65種農(nóng)藥劑型，中國《農(nóng)藥劑型名稱及代碼》國家標(biāo)準(zhǔn)(2016修訂版)共有農(nóng)藥劑型61種(原134種)，已初步與國際接軌。

1.4 第3代農(nóng)藥制劑技術(shù)的開發(fā)已經(jīng)啟動

1.4.1 時代正在推進(jìn)第3代制劑技術(shù)的研發(fā)

21世紀(jì)以來，全球經(jīng)濟(jì)以前所未有的速度飛速發(fā)展，農(nóng)藥制劑技術(shù)受到始及未料的挑戰(zhàn)。

⑴ 環(huán)境惡化、生態(tài)安全、食品安全等問題前所未有的凸顯，農(nóng)藥的安全性又一次成為民生關(guān)注的熱點(diǎn)之一。

⑵ 各國政府密集出臺更嚴(yán)厲農(nóng)藥的監(jiān)管法規(guī)：實(shí)施負(fù)面清單管理的，被限、被禁的品種越來愈多。2016年，美國EPA將壬基酚、甲基萘等72個品種移出正面清單。2016，中國首次頒布農(nóng)藥助劑禁限用名單(84個)的征求意見稿。

⑶ 農(nóng)藥市場的國際化。

⑷ 2005年以來震驚農(nóng)藥界的一系列事件的發(fā)生促使啟動了新一代農(nóng)藥制劑技術(shù)的研發(fā)。例如：2005年10月起VOC超過20%的農(nóng)藥產(chǎn)品不得進(jìn)入美國加州市場；2010年前后，氯代煙堿類農(nóng)藥對蜜蜂高毒引發(fā)的生態(tài)問題；2015年3月國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer；IARC)公布將草甘膦列為B1類可能致癌物。

時代前進(jìn)的步伐超越了農(nóng)藥制劑發(fā)展的速度，現(xiàn)今第3代農(nóng)藥制劑技術(shù)的開發(fā)啟動了。

1.4.2 第3代農(nóng)藥制劑技術(shù)的發(fā)展動態(tài)

分析近10年來農(nóng)藥制劑技術(shù)的研究動態(tài)，其發(fā)展走向初見端倪。

⑴ 目標(biāo)：開發(fā)綠色、生態(tài)、安全的農(nóng)藥制劑技術(shù)。

⑵ 思路：將過去以分散、潤濕、穩(wěn)定為主線的研究思路，進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)橐运幬锏膫鬟f為主線開展研究，需要研發(fā)新的藥物傳導(dǎo)技術(shù)(New delivery technology)。

⑶ 重點(diǎn)：由偏重新劑型的研發(fā)轉(zhuǎn)為對制劑組分的選優(yōu)。

⑷ 組合創(chuàng)新：與高新技術(shù)相結(jié)合，引入新材料、新成果，開展多專業(yè)合作，如膜技術(shù)、納米材料技術(shù)、數(shù)字化控制技術(shù)等。

⑸ 評價體系：將風(fēng)險評價列入常規(guī)的安全評價體系。

⑹ 項(xiàng)目設(shè)置：以提高制劑某種性能的條形項(xiàng)目為主開展研究，例如：提高藥效、低VOC、按需控制釋放、防飄移、防淋溶等。

現(xiàn)已涌現(xiàn)出一批新技術(shù)成果，尤其是低VOC乳油和控制釋放技術(shù)方面的成果更引人矚目。

1.5 中國的農(nóng)藥制劑技術(shù)需要與世界同步發(fā)展

⑴ 世界農(nóng)藥制劑技術(shù)的發(fā)展方向與中國農(nóng)藥供給側(cè)改革的方向一致。

⑵ 有三分之二的產(chǎn)品需要走向國際市場的中國農(nóng)藥必須與世界同步。

2 中國環(huán)境友好農(nóng)藥制劑的發(fā)展

2.1 中國環(huán)境友好農(nóng)藥劑型的推廣

2.1.1 成果顯著

⑴ 中國環(huán)境友好農(nóng)藥劑型的系統(tǒng)研發(fā)始于20世紀(jì)80年代中期。

⑵ 20世紀(jì)90年代末至2008年前后處于產(chǎn)業(yè)化開發(fā)期。期末環(huán)境友好劑型占比達(dá)到23%。主要傳統(tǒng)劑型由76%下降到71%，乳油由46.7%下降到35.7%。

⑶ 2008年以來進(jìn)入普及推廣期。致2016年6月，環(huán)境友好劑型占比上升到26.7%，乳油占比下降到31%?？蓾穹蹌┦冀K持平在22%上下。表5為 1998、2008中國農(nóng)藥老、新劑型產(chǎn)品規(guī)格數(shù)所占比例情況，表6為2008、2016中國登記的農(nóng)藥制劑產(chǎn)品主要劑型分布，表7為全球新老農(nóng)藥劑型數(shù)。

表5 1998、2008年中國農(nóng)藥老、新劑型產(chǎn)品規(guī)格數(shù)占比(剔除相同產(chǎn)品后統(tǒng)計(jì))

表6 2008、2016年中國登記的農(nóng)藥制劑產(chǎn)品主要劑型分布(按登記產(chǎn)品統(tǒng)計(jì))

表7 1994-2005年全球農(nóng)藥新老劑型占比統(tǒng)計(jì)

2.1.2 警示

⑴ 劑型結(jié)構(gòu)與21世紀(jì)初世界平均水平相當(dāng)。

⑵ 劑型結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，有可能反彈。2008年以來，乳油占比由35.7%降到31%，但是在2009年8月后連續(xù)5年停發(fā)生產(chǎn)批準(zhǔn)證書的情況下發(fā)生的。2015年已按(HG/T4576-2013)標(biāo)準(zhǔn)恢復(fù)核準(zhǔn)，滯后期過后有可能反彈。

⑶ 2015年乳油產(chǎn)品數(shù)高達(dá)9 500個，即使在2009－2015年期間新增登記乳油產(chǎn)品近1 000個。

中國的農(nóng)藥制劑技術(shù)發(fā)展需要加速。

2.2 政府的監(jiān)管法規(guī)正在引導(dǎo)制劑的發(fā)展

面臨長期高速發(fā)展所導(dǎo)致的環(huán)境、生態(tài)，公共安全等問題，中國政府正在集中精力扭轉(zhuǎn)經(jīng)濟(jì)發(fā)展模式，一系列配套的法規(guī)已經(jīng)或?qū)⒁雠_。

時代要求新的農(nóng)藥安全觀，它涵蓋了作物安全、農(nóng)產(chǎn)品安全、環(huán)境安全、生態(tài)安全、人身安全、制造和使用過程安全等全方位的安全要求。

農(nóng)藥企業(yè)將面臨有史以來最嚴(yán)厲的監(jiān)管，包括：

⑴ 食品安全方面的法規(guī)；

⑵ 水源、大氣、土壤和生態(tài)保護(hù)方面的法規(guī)；

⑶ 公共安全方面的法規(guī)等。

⑷ 生產(chǎn)地、銷售地政府的地方法規(guī)和監(jiān)管。

⑸ 直面農(nóng)藥制劑的監(jiān)管正朝著全組分管理的方向延伸。農(nóng)藥產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范、農(nóng)藥助劑的清單管理、VOC含量的管理等將全面與世界農(nóng)藥接軌。

正在實(shí)施的農(nóng)藥使用零增長行動對農(nóng)藥的功效提出更新的要求。

所有這些均歸結(jié)到農(nóng)藥加工上并都指向一點(diǎn)：中國的農(nóng)藥制劑必需符合時代的要求，加速劑型結(jié)構(gòu)的調(diào)整和科技創(chuàng)新，大幅度提升農(nóng)藥安全和功效水平。

3 對中國農(nóng)藥制劑發(fā)展的預(yù)測

綜觀全球十多年來的技術(shù)開發(fā)態(tài)勢，當(dāng)今農(nóng)藥制劑技術(shù)開發(fā)的方向可概括為：高傳導(dǎo)、低揮發(fā)(VOC)、低淋移、防漂移和智能釋放。

中國農(nóng)藥制劑必然會順應(yīng)這一潮流，將劑型結(jié)構(gòu)調(diào)整與制劑技術(shù)創(chuàng)新緊密結(jié)合起來，朝著上述方向發(fā)展：

⑴ 高溶劑含量制劑的發(fā)展會受到限制。

⑵ 低VOC含量和無粉塵的制劑產(chǎn)品將獲得較快發(fā)展。

⑶ 農(nóng)藥制劑產(chǎn)品劑型結(jié)構(gòu)的調(diào)整將加快。

3.1 溶劑含量高的制劑發(fā)展受到限制

3.1.1 乳油占比會下降

乳油制劑有許多優(yōu)點(diǎn)，中國政府對乳油的準(zhǔn)產(chǎn)領(lǐng)證也已開閘，近期尤其要注意預(yù)防反彈。應(yīng)該看到限用的有機(jī)溶劑遠(yuǎn)不止現(xiàn)在的5種，靠溶劑替代來發(fā)展乳油是沒有前途的。乳油的發(fā)展走勢會經(jīng)歷以下3個階段：必須做到達(dá)標(biāo)(符合HG/T4576－2013)，進(jìn)而淘汰一批，創(chuàng)新一批。

⑴ 達(dá)標(biāo)

按HG/T4576－2013的要求更換5種有害溶劑和控制兩個雜質(zhì)含量,調(diào)整配方，必須做到達(dá)標(biāo)。

但今后“農(nóng)藥助劑禁限用名單”實(shí)施后，將需要第二次改造，成本優(yōu)勢將逐步喪失。單純的采用溶劑取代法去改造乳油，最終將會被淘汰。

⑵ 淘汰一批

①隨高毒農(nóng)藥一起淘汰；②對達(dá)標(biāo)無望的，應(yīng)主動或被動淘汰。

在中國常用的300多個農(nóng)藥品種中，乳油僅相對集中在15%的原藥品種中，達(dá)6 000多個，占現(xiàn)有9 000多個登記產(chǎn)品的65%以上。僅阿維菌素類、菊酯類、新煙堿類、酰胺類除草劑、毒死蜱、三唑磷和乙酰甲胺磷等10多個農(nóng)藥的乳油就達(dá)4 000個，占到乳油產(chǎn)品的近一半(如2008年：9個主要的菊酯類的乳油產(chǎn)品就達(dá)1 350個、單劑達(dá)964個，阿維菌素類的乳油產(chǎn)品達(dá)1 247個)。前者是乳油的大頭，后者是乳油的重頭。這些農(nóng)藥大多已有成熟的新劑型產(chǎn)品投產(chǎn)，予以取代。隨著乳油成本的提高或宏觀政策的調(diào)控，這些乳油品種勢必會成為主動或被動退出的對象。

⑶ 創(chuàng)新一批

如低VOC乳油、高濃度乳油、乳粒劑等。

這些劑型高效又安全的特點(diǎn)是乳油今后發(fā)展的方向。

3.1.2 含溶劑量偏高的SL、ME制劑也將被限制發(fā)展

此類制劑中活性物呈分子態(tài)或納米態(tài)，故藥效優(yōu)秀。但其中部分產(chǎn)品使用了大量的極性和非極性溶劑。溶劑含量高的制劑在土壤中的淋移量增大和散發(fā)到大氣中的VOC危害已引起世界各國的重視。今后，伴隨著對農(nóng)藥助劑管理的深入開展和大氣、土壤污染物管理的嚴(yán)格，對農(nóng)藥中VOC含量的監(jiān)控是社會發(fā)展的必然。

⑴ 使用的甲醇、DMF、N-吡咯烷酮及部分芳烴溶劑亦將面臨禁限用，可供替代的主要是中長碳鏈的酰胺類溶劑。由于成本原因，部分產(chǎn)品也將主動退出。

⑵ 將來實(shí)施VOC含量管理后，有部分產(chǎn)品將會被迫退出。

⑶ 有部分雜環(huán)類農(nóng)藥的SL采用加酸溶解法制備，此法在國際上早已淘汰。自20世紀(jì)80年代以來，中國耕地表層土由于嚴(yán)重酸化(pH下降了0.13～0.8)，有害重金屬的離子化所造成的污染已嚴(yán)重影響到食品安全。隨著《土壤環(huán)境保護(hù)法》的誕生，此類SL產(chǎn)品將會受到限制。

⑷ 部分殺蟲、殺菌劑類的SL、ME產(chǎn)品轉(zhuǎn)向非農(nóng)使用，如用于木材、紡織品、建材的處理等。表8為農(nóng)藥液體制劑常規(guī)配方中含VOC程度的比較。

表8 農(nóng)藥液體制劑常規(guī)配方中含VOC程度比較(%)

3.2 低VOC含量和無粉塵的制劑產(chǎn)品將獲得較快發(fā)展

3.2.1 水為主載體的SL會有增長

此類制劑即原水劑(AS)，在2016農(nóng)藥劑型國家標(biāo)準(zhǔn)中已被納入SL，是最優(yōu)秀的一類制劑。伴隨著其支撐原藥結(jié)構(gòu)的變化，未來會有較大發(fā)展。

⑴ 草銨膦和麥草畏水劑將彌補(bǔ)或超越百草枯水劑退出國內(nèi)市場后的缺失。

⑵ 草甘膦鹽水劑所用助劑牛脂胺將被逐步淘汰，通過篩選新配方將會進(jìn)一步提升產(chǎn)品的安全性能。

3.2.2 SC、SE、OD等制劑產(chǎn)品將加快發(fā)展

SC、SE、OD等制劑產(chǎn)品在生產(chǎn)、使用、環(huán)境、生態(tài)等方面所表現(xiàn)的安全性能，使得這些制劑將成為今后產(chǎn)品生產(chǎn)和推廣得首選劑型之一。它們的增長速度還會加快，技術(shù)開發(fā)的重點(diǎn)將會集中于：

⑴ 加強(qiáng)活性物－靶標(biāo)有效傳遞的研究，進(jìn)一步提高藥效。

⑵ 進(jìn)行較高儲存溫度(如65 ℃以上)穩(wěn)定性研究，以適應(yīng)全球銷售。

⑶ 加強(qiáng)對OD的物理穩(wěn)定性和能與之匹配的陰離子表面活性劑篩選。

⑷ 產(chǎn)品細(xì)度將提升到1～2 μm，配套加工機(jī)械普遍升級。

3.2.3 固體制劑的發(fā)展熱點(diǎn)將集中到無粉塵的各種顆粒狀劑型

顆粒狀制劑包括WG、SG、GR、漂浮粒劑、泡騰粒劑、可分散片劑等。它們由于具有儲運(yùn)、使用方便，無粉塵，包裝物易回收處理等優(yōu)點(diǎn)，今后的發(fā)展速度將會加快，成為僅次于懸浮體系制劑的第二大類劑型產(chǎn)品。這些制劑今后的開發(fā)重點(diǎn)將會集中于：

⑴ WG產(chǎn)品與FAO標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范全面接軌，即既要求粉塵量和耐磨性達(dá)標(biāo)，又要求具自動分散性和懸浮率優(yōu)秀。

⑵ 顆粒劑將分別被賦予某些特殊功能而開發(fā)出多種專門用途的粒劑產(chǎn)品，并獲快速發(fā)展。

⑶ 革除“作坊式”生產(chǎn)，實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)，保證質(zhì)量的穩(wěn)定。

⑷ 清潔生產(chǎn)。

乳粒劑(EG)是此類制劑中一個極有發(fā)展前景的新劑型。它系將乳油與固體制劑的優(yōu)點(diǎn)融于一體，尤其是以高分子材料包裹高濃度乳油工藝路線所制的粒狀制劑，將成為農(nóng)藥制劑產(chǎn)品中的一顆新星。

3.2.4 種子處理劑

種子處理劑是農(nóng)藥制劑產(chǎn)品發(fā)展的一個熱點(diǎn)，今后的競爭將更加激烈。競爭的重點(diǎn)是懸浮種子處理劑，核心是科技水平的博弈，集中體現(xiàn)在：

⑴ 配方藥物的更新?lián)Q代：一系列超高效殺蟲、殺菌活性物正進(jìn)入FS的配方篩選。

⑵ 牢固的藥種黏附(具有高耐磨性和低脫落率)和優(yōu)秀的發(fā)芽率及發(fā)芽勢。

⑶ 促進(jìn)種子萌發(fā)，保芽護(hù)芽等功能組分的篩選。

種子處理劑的另一重要分支是種子丸粒化。它在節(jié)水耕作、荒漠開發(fā)及高檔經(jīng)濟(jì)作物良種的栽培等多方面均有廣泛的發(fā)展前景。

3.2.5 微囊制劑

農(nóng)藥微囊劑經(jīng)過40年的研發(fā)，已擁有豐富的技術(shù)貯備。今后將進(jìn)入大規(guī)模的成果轉(zhuǎn)化時代，產(chǎn)品發(fā)展將形成2個系列：

⑴ 依托傳統(tǒng)技術(shù)支撐的緩釋型產(chǎn)品，用于防治地下害蟲、種子處理、室內(nèi)衛(wèi)生用藥和糧庫用藥等。

⑵ 依托當(dāng)代高新技術(shù)支撐的快速釋放型、控制釋放型及復(fù)合劑型(ZC、ZW、ZE)產(chǎn)品，用于大田噴施。

大田應(yīng)用微囊產(chǎn)品用量大，此制劑將成為開發(fā)的熱點(diǎn)。

在新囊殼材料的篩選和研制方面，將會逐步開發(fā)推廣硅基材料、改性的天然高分子材料等。

3.2.6 生物農(nóng)藥制劑

隨著菌種類、病毒類等生物活體新農(nóng)藥的開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，相應(yīng)的生物農(nóng)藥制劑將會有較大發(fā)展，主要集中在SC、WP、WG和GR劑型產(chǎn)品上，其配方和制備工藝與化學(xué)農(nóng)藥有較大差異，將會成為制劑產(chǎn)品開發(fā)的新領(lǐng)域。

3.2.7 其他

非植保用藥，如衛(wèi)生用藥、工業(yè)防霉、魚牧業(yè)殺寄生蟲用藥等將會提供15%～20%的農(nóng)藥制劑產(chǎn)品市場。

3.3 劑型結(jié)構(gòu)調(diào)整

未來EC的占比必然會下降，將會由現(xiàn)今的30%以上下降到國際平均水平25%或更低。SC、WG、SE、EW、FS等新劑型產(chǎn)品的占比將會由現(xiàn)在的25%左右上升到35%或更高。

4 若干關(guān)鍵技術(shù)將成為研發(fā)熱點(diǎn)

4.1 綠色乳油新配方體系的研究

徹底顛覆傳統(tǒng)乳油的溶劑體系、乳化劑匹配體系，研制VOC含量低、對環(huán)境、生態(tài)安全性高的綠色乳油是第3代農(nóng)藥制劑技術(shù)開發(fā)最主要的目標(biāo)之一。2005年10月美國加州實(shí)施VOC＜20%農(nóng)藥準(zhǔn)入法規(guī)后，綠色乳油已成為世界農(nóng)藥研究的熱點(diǎn)。

新配方體系構(gòu)架的基礎(chǔ)研究和設(shè)置是最關(guān)鍵的核心技術(shù)。

新體系的取材以植物源材料和新型綠色溶劑為主，目前已有兩條研究思路取得突破。

4.1.1 共溶劑系統(tǒng)研發(fā)思路

對溶劑組合進(jìn)行研究，已有一批高安全性能的乳油產(chǎn)品問世。共溶劑組合的性能已呈現(xiàn)多樣化，如：改善溶解性能、低VOC、低刺激、防結(jié)晶、提高制劑穩(wěn)定性等。

表9是兩個除草劑復(fù)配的高含量EC，篩選的共溶劑組分抑制了結(jié)晶，顯著改善了制劑的穩(wěn)定性。

表9 兩個除草劑復(fù)配的高含量乳油

4.1.2 共溶劑-助劑系統(tǒng)研發(fā)思路

在共溶劑系統(tǒng)的基礎(chǔ)上又篩選了某些表面活性劑作為組分之一。此時，表面活性劑充當(dāng)了3個角色，一作溶劑，二作乳化劑，三作噴施助劑，顯著提高了乳油的安全性和藥效。表10為某殺螨劑的共溶劑-助劑配方例，表11為某殺蟲劑的共溶劑-助劑配方例。

表10 某個殺螨劑的共溶劑-助劑EC配方(%)

表11 某殺蟲劑的共溶劑-助劑EC(%)

4.2 “中國式”飛防用制劑的研究

目前在中國興起的農(nóng)田飛防小型無人機(jī)與歐美普遍使用的飛防植保技術(shù)所用的器械不同，普遍使用的藥劑也不同。在國際上無前例，目前處于無序狀態(tài)。

發(fā)展小型無人機(jī)農(nóng)田飛防是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，它需要機(jī)械、計(jì)算機(jī)、植保、氣象、農(nóng)藥制劑、安全、空管、農(nóng)藥監(jiān)管等多個專業(yè)密切合作，實(shí)施組合創(chuàng)新。

超低容量噴施劑的配套是最迫切需要解決的關(guān)鍵技術(shù)之一。

當(dāng)前試用較多的水乳劑、懸浮劑、可分散油懸浮劑、油懸浮劑、水分散粒劑等與傳統(tǒng)的UL是兩回事，無FAO標(biāo)準(zhǔn)可套用。

將這些劑型改為飛防制劑其實(shí)質(zhì)就是把超低容量噴施技術(shù)由簡單的油基藥液噴施改變?yōu)閺?fù)雜的水基藥液噴施，需要針對一系列關(guān)鍵技術(shù)開展基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究：

4.2.1 規(guī)避高濃度施藥(超出常規(guī)100倍或以上)所致風(fēng)險的研究

⑴ 提高制劑分散度，防止施藥不均引起藥害；

⑵ 助劑的篩選，規(guī)避在高濃度下呈現(xiàn)植物毒性的助劑；

⑶ 原EW、SE、SC中含有高揮發(fā)性有機(jī)物的規(guī)避和替代及施藥過程中公共安全問題的研究。

4.2.2 規(guī)避藥液霧滴飄移所導(dǎo)致的風(fēng)險

分類研究各種水基藥液噴出后的形狀和尺寸的變化及沉降的路徑，建立一系列影響因子與結(jié)果的數(shù)字化模型。主要影響因子如：飛行高度和速度、風(fēng)向和強(qiáng)度、氣溫和濕度、藥液噴出的起始速度和尺寸以及藥液的表面張力、黏度、比重、揮發(fā)性等。

4.2.3 劑型和配方研究

4.2.4 專用和通用的桶混助劑的研究

4.2.5 標(biāo)準(zhǔn)體系的建立

⑴ 劑型的命名。建議在原劑型后加后綴命名，如SC-U，中文稱“懸浮劑(超低容量)”或“超低容量懸浮劑”，類推。

⑵ 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)等，研究對原有技術(shù)指標(biāo)作延伸，如黏度、揮發(fā)性(霧滴失重率)、霧滴粒徑、閃點(diǎn)等。

4.3 控制釋放制劑技術(shù)

緩釋制劑分為兩類：一是純緩釋制劑，適用于衛(wèi)生殺蟲劑、糧庫用藥、地下害蟲用藥等，多為封閉用藥；二是控制釋放制劑，適用面廣，用于大田防治能實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)施藥、提高藥效，是綠色安全農(nóng)藥制劑技術(shù)的重要發(fā)展方向之一。

目前，能實(shí)現(xiàn)控制釋放功能的是微囊制劑，此制劑自21世紀(jì)以來在全球獲得了快速發(fā)展。

至2006年中國微囊懸浮劑登記數(shù)已達(dá)148個(含外資企業(yè)12個)，是2008年(23個)的6.4倍。然而，登記未投產(chǎn)的多，銷售的產(chǎn)品中，用于種衣劑、防治地下害蟲的多，用于大田防治的極少。

控制釋放技術(shù)是中國農(nóng)藥制劑技術(shù)中與國際水平差距最大的領(lǐng)域之一。研發(fā)和掌握一系列關(guān)鍵技術(shù)是今后的重要發(fā)展方向。

4.3.1 快速釋放技術(shù)

快速釋放是控制釋放技術(shù)的基礎(chǔ)，只有掌握了釋放的快慢節(jié)奏才能實(shí)現(xiàn)控制釋放。主要技術(shù)路線和關(guān)鍵技術(shù)：

⑴ 開發(fā)高含量(500 g/L左右)、無溶劑、薄殼微囊懸浮劑工藝，關(guān)鍵技術(shù)：冷、熱儲和經(jīng)時條件下的防破囊、抗結(jié)晶技術(shù)。

⑵ 研究高含量(75%左右)微囊WG生產(chǎn)工藝，形成經(jīng)濟(jì)規(guī)模下的連續(xù)化成囊工藝、連續(xù)化噴霧造粒工藝。

4.3.2 預(yù)設(shè)條件下快速釋放技術(shù)

⑴ 田頭稀釋后快速釋放微囊制備

關(guān)鍵技術(shù)：囊材設(shè)計(jì)成對pH敏感的類反滲透膜，制劑按材料要求設(shè)置成微酸或微堿性，以保持穩(wěn)定。施藥稀釋恢復(fù)中性后，藥物快速釋放。

⑵ 微堿性條件下釋放技術(shù)

該法尤其適合將防治鱗翅目害蟲的殺蟲劑加工成CS，這是因?yàn)樘鸩艘苟?、棉鈴蟲、玉米螟等鱗翅目幼蟲的消化道呈堿性。若在制劑中定向添加誘食劑更佳。

關(guān)鍵技術(shù)：囊材的結(jié)構(gòu)修飾，嵌入易遇堿水解的基團(tuán)(如酯鍵)，利于遇堿破囊。

⑶ 研發(fā)微酸性條件下釋放技術(shù)

用以種子處理或田間莖葉噴施的某些殺蟲劑藥物特別適合配制成這類制劑。田間噴施前，視蟲情的輕重將噴施液調(diào)至PH4-6,噴施在莖葉上的藥液因水分蒸發(fā)而濃縮，酸度增大，藥物可迅速釋放。

關(guān)鍵技術(shù)：囊材的結(jié)構(gòu)修飾，嵌入易遇酸水解的基團(tuán)(如低聚乙縮醛基團(tuán))，遇酸破囊

4.3.3 在水中不釋放的技術(shù)

這一技術(shù)給藥效高但對水生生物高毒的農(nóng)藥品種帶來了水田應(yīng)用的巨大市場。

關(guān)鍵技術(shù)：

⑴ 約1/10左右的水相與油相的農(nóng)藥原藥混合制得油包水體系，以此作為囊芯物來制取CS。

⑵ 按滲透平衡和使用要求在囊內(nèi)水相和囊外水相中加入滲透壓調(diào)節(jié)劑(如鹽、醇等)，使得藥劑在植物表面迅速釋放。進(jìn)入水中時，由于囊外滲透壓大于囊內(nèi)，故藥物能長期儲于囊內(nèi)至降解。

農(nóng)藥制劑控制釋放技術(shù)將與世界科技同步發(fā)展。

4.4 納米材料制劑技術(shù)

將納米材料技術(shù)用于農(nóng)藥制劑，20世紀(jì)末，國際上即開始了這方面研究。

綜觀近20年的研究進(jìn)展，可以看到：

⑴ 達(dá)到納米級的農(nóng)藥活性物，沒有表現(xiàn)出像無機(jī)納米材料所顯示的量子尺寸效應(yīng)和宏觀量子隧道效應(yīng)。

⑵ 液體農(nóng)藥由于沒有固定的表面，達(dá)到納米級后顯示了有限的尺寸效應(yīng)(如微乳劑)，但沒有表現(xiàn)出典型納米材料所具有的小尺寸效應(yīng)和表面效應(yīng)。

對納米級農(nóng)藥制劑的研究宜注意選準(zhǔn)切入點(diǎn)。國外的研究，相對集中在以下3個領(lǐng)域選題開發(fā)。

⑴ 高熔點(diǎn)，難溶(水及一般溶劑中)的固體農(nóng)藥制劑，尤其是水基化制劑。

⑵ 納米級微囊(快速釋放型)的研究和開發(fā)。

⑶ 利用納米材料改善現(xiàn)有的農(nóng)藥制劑的性能。

4.5 活體微生物農(nóng)藥制劑技術(shù)

活體微生物農(nóng)藥是優(yōu)先發(fā)展的綠色農(nóng)藥品種。相關(guān)的制劑技術(shù)是該類農(nóng)藥發(fā)展的主要技術(shù)瓶頸之一?；铙w微生物農(nóng)藥制劑技術(shù)以往屬冷門專業(yè)，在國家產(chǎn)業(yè)政策的引導(dǎo)下，將成為農(nóng)藥制劑研發(fā)的熱點(diǎn)之一。

目前發(fā)展的微生物農(nóng)藥品種主要集中在：真菌如木霉菌等；細(xì)菌如芽孢桿菌，假單胞菌等；病毒類如多角體病毒、顆粒體病毒等；主要劑型有懸浮劑、可濕粉劑、粒劑、水分散粒劑等。

活體微生物農(nóng)藥一般連同培養(yǎng)基、排泄物等一并作為活性物組份進(jìn)入制劑。真菌類和細(xì)菌類制劑開發(fā)的重點(diǎn)是延長制劑的貨架壽命，需要研發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)有：

⑴ 使用當(dāng)代農(nóng)藥制劑配方技術(shù)，優(yōu)化微生物休眠環(huán)境(水分、pH及專用穩(wěn)定劑等)，延長制劑貨架壽命。

⑵ 篩選和引入碳源、氮源、展著等組分，增強(qiáng)微生物萌發(fā)和定植能力，提高藥效。

⑶ 解決微生物、培養(yǎng)基及多種功能性組份等共存于一個配方體系中的制劑穩(wěn)定性問題。

⑷ 建立常用助劑與活體微生物相容性數(shù)據(jù)庫。

4.6 清潔生產(chǎn)和制劑工程

清潔生產(chǎn)是農(nóng)藥產(chǎn)品走向國際的通行證。用現(xiàn)代農(nóng)藥制劑工程技術(shù)建設(shè)和改造制劑企業(yè)，進(jìn)而全面實(shí)施清潔生產(chǎn)管理是中國農(nóng)藥制劑今后的重頭戲。中國農(nóng)藥制劑業(yè)必將填補(bǔ)在制劑工程方面的長期缺位，展望未來將會在以下10個方面獲得快速發(fā)展：

⑴ 以防止交叉污染為主線的農(nóng)藥制劑工廠的總體布局設(shè)計(jì)的系統(tǒng)化、規(guī)范化。

⑵ EC、AS、SL、EW、ME、FS等工藝制備相對成熟的制劑車間，其生產(chǎn)裝備逐步實(shí)施規(guī)范設(shè)計(jì)。

⑶ WP的清潔化生產(chǎn)流程應(yīng)在全行業(yè)得到大面積推廣。

⑷ 大力推廣擠壓法制WG的連續(xù)化清潔生產(chǎn)流程。

⑸ 噴霧干燥制WG的全套裝備和工藝將按照農(nóng)藥制劑的要求得到系統(tǒng)改造，使產(chǎn)品的強(qiáng)度和粉塵量能達(dá)標(biāo)。

⑹ 沸騰床制WG工藝流程將會按清潔生產(chǎn)要求實(shí)施技術(shù)創(chuàng)新，實(shí)現(xiàn)連續(xù)化清潔生產(chǎn)。

⑺ 微囊懸浮劑和連續(xù)化微囊粒劑的生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)連續(xù)化。

⑻ 乳粒劑的連續(xù)化生產(chǎn)。

⑼ 種子丸?；B續(xù)化生產(chǎn)裝置的國產(chǎn)化。

⑽ 開發(fā)與生物農(nóng)藥制劑相配套的專用裝備。

5 結(jié)束語

21世紀(jì)的歷史車輪加速了社會文明的進(jìn)步，順應(yīng)時代要求，研究人員創(chuàng)制出安全、綠色、高效的農(nóng)藥制劑。不斷科技創(chuàng)新是農(nóng)藥制劑工業(yè)發(fā)展永恒的主題。中國已奉獻(xiàn)了世界所需農(nóng)藥一半以上的原料藥，展望未來，中國的農(nóng)藥制劑工業(yè)必將會沿著創(chuàng)新之路，加速發(fā)展，為世人圓一個完整的農(nóng)藥強(qiáng)國夢。

農(nóng)化信息

2016版中國食品農(nóng)藥最大殘留限量標(biāo)準(zhǔn)正式公布

近日，《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)——食品中農(nóng)藥最大殘留限量》(GB 2763-2016)公布，共涉及食品中2,4-滴等433種農(nóng)藥4 140項(xiàng)最大殘留限量，詳細(xì)內(nèi)容可瀏覽http://www.chinapesticide.gov.cn/u/cms/www/201701/19165137icmx.pdf。

(世界農(nóng)化網(wǎng))

Development Trend of Pesticide Formulation Technology in China

LENG Yang
(Shanghai Pesticide Research Institute, Shanghai 200032, China)

The three development stages and trend of global pesticide formulation technology were described. Base on the current situation of environmentally-friendly pesticide formulation, development trend of pesticide formulation in China was analyzed. The technical ideas of development of green pesticide formulation with the combination of adjustment and innovation viewpoint were reviewed. The key of adjustment, the development trend and targets of innovation, and key technologies were explained in detail.

pesticide; formulation; technology; development; trend

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2017.01.01

TQ450

A

1009-6485(2017)01-0001-08

冷陽，教授級高工、國務(wù)院特貼專家、原聯(lián)合國南通農(nóng)藥劑型開發(fā)中心主任，現(xiàn)任上海市農(nóng)藥研究所顧問。長期從事精細(xì)化工、農(nóng)藥、劑型及助劑研發(fā)，并就水基化農(nóng)藥新劑型技術(shù)多次赴歐美深造、交流和合作研究。E-mail: ntlengyang@126.com。

2017-02-06。