占宏靜?林月彥?李雪花?馬超?湯思明?陳殷華?李青?李梅芳

[摘要] 目的 探討高脂血癥患者血清C反應(yīng)蛋白（CRP）水平對(duì)辛伐他汀降脂效果的影響。 方法 選取2016年1月1～31日在我院就診的高血脂癥患者90例，根據(jù)血清CRP水平分為3組，正常CRP組（≤5mg/L）30例，中度CRP組（5～15mg/L）30例，高度CRP組（CRP>15mg/L）30例，所有入組的患者在控制脂肪飲食加運(yùn)動(dòng)綜合療法的基礎(chǔ)上，均給予口服辛伐他汀20mg/d，連續(xù)治療12周。對(duì)比組間及組內(nèi)治療前后血脂、CRP水平變化。 結(jié)果 治療12周后，正常CRP組和中度CRP組高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）均較治療前明顯上升（P<0.05），甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和CRP水平均較治療前顯著降低（P<0.05）；且正常CRP組比中度CRP組血脂上述各項(xiàng)指標(biāo)變化更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），然而中度CRP組CRP水平下降幅度比正常CRP組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。高度CRP組治療前后血脂各項(xiàng)指標(biāo)變化不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但CRP水平較治療前下降幅度顯著（P<0.05），且下降幅度優(yōu)于中度CRP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 辛伐他汀可明顯降低高脂血癥患者血脂、降低患者體內(nèi)炎癥水平，但血清CRP濃度較高的高脂血癥患者，其降脂效果較差，說明不同水平CRP與辛伐他汀降脂效果之間有密切的關(guān)聯(lián)?？筛鶕?jù)CRP水平對(duì)辛伐他汀降脂效果的影響來指導(dǎo)臨床用藥，以期達(dá)到滿意的療效及安全性。

[摘要] 高脂血癥；C反應(yīng)蛋白；辛伐他?。谎?/p>

[中圖分類號(hào)] R541.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2017）05-44-04

[Abstract] Objective To study the influence of hyperlipidemia serum c-reactive protein （CRP） levels in simvastatin lipid-lowering effect. Methods 90 cases of patients with hyperlipidemia cured in our hospital from January 1 to 31，2016 were selected.According to the serum CRP level，they were divided into normal CRP group（≤5mg/L） with 30 cases，moderate CRP group（5-15mg/L）with 30 cases and high CRP group（CRP>15mg/L） with 30 cases.All the patients in the three groups were treated with oral simvastatin 20mg/day，treatment of 12 weeks in a row，on the basis of fat control diet plus exercise and comprehensive therapy.The blood lipid，CRP level changes before and after treatment of the three group were compared. Results 12 weeks after treatment，the high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C） normal in CRP group and moderate CRP group were significantly increased（P<0.05），triglyceride （TG），total cholesterol（TC），low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C）and CRP levels were significantly lower than before treatment（P<0.05）.And blood fat the above-mentioned index change in normal CRP than moderate CRP group was more significant，the difference was statistically significant（P<0.05）.However level declines of moderate CRP group were more significant than those of normal CRP group，the differences were statistically significant （P<0.05）.There was no significant change on the indicators of blood fat before and after the treatment of high CRP group does not change significantly，there was no statistically significant differenc（P>0.05），but CRP levels before the treatment decreased significantly（P<0.05），and the decline was better than that of moderate CRP group，the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Simvastatin can significantly reduce blood fat，and reduce hyperlipemia patients level of inflammation in the body.But for the hyperlipidemia patients with the high serum CRP，its lipid-lowering effect is poorer，which shows that different levels of CRP and simvastatin has a close connection between lipid-lowering effect.According to the CRP level of simvastatin lipid-lowering effect，it can guide the clinical medication，in order to achieve satisfactory efficacy and safety.

[Key words] Hyperlipidemia；C-reactive protein；Simvastatin；Blood fat

我國人群血脂流行病學(xué)調(diào)查顯示高血脂發(fā)病率極高，達(dá)32%～40%左右，血脂升高率在50～69歲年齡組達(dá)到高峰40%左右，70歲后下降至30%左右[1]。據(jù)國家心血管病中心公布《中國心血管病報(bào)告2012》報(bào)告顯示，我國人群血脂水平呈持續(xù)上升趨勢(shì)，估計(jì)我國血脂異常者至少2.5億人，嚴(yán)重威脅著人們的生命安全[2]。高發(fā)病率的高脂血癥成為目前臨床多數(shù)疾病，包括心血管、腦血管、糖尿病等代謝性疾病的危險(xiǎn)因素，血脂異常所導(dǎo)致的心腦血管相關(guān)疾病，國內(nèi)外的血脂防治指南明確提出，C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是首要治療目標(biāo)，而辛伐他汀降血脂是干預(yù)CRP、LDL-C的最有效手段，也是當(dāng)前動(dòng)脈粥樣硬化防治的基石。近年研究結(jié)果表明，CRP水平是一個(gè)重要的心血管標(biāo)志物，也是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[3]。本研究根據(jù)高血脂癥患者血清不同CRP水平分組后開展給予同劑量他汀類藥物治療，來闡明CRP水平對(duì)辛伐他汀降脂效果的影響?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有病例均選取2016年1月1～31日我院確診為高血脂癥的患者90例，其中，男51例，女39例，年齡28～65歲，平均（45.6±8.3）歲。根據(jù)不同水平CRP分為3組，正常CRP組（≤5mg/L）30例，中度CRP組（5～15mg/L）30例，高度CRP組（CRP>15mg/L）30例。所有患者經(jīng)統(tǒng)一檢查確診為高血脂癥患者，符合中國高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，全部病例近一個(gè)月未服用降脂藥物，并排除患有糖尿病、高血壓、惡性腫瘤、肝腎功能異常、免疫系統(tǒng)疾病、以及不能成功分型的病例。診斷均符合《2007年中國成人血脂異常防治指南》[4]，空服時(shí)膽固醇>5.18mmol/L，甘油三脂>1.71mmol/L，低密度脂蛋白>3.37mmol/L為高血脂。三組患者在年齡、性別、病史等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

2016年1月1～31日所有入組的患者予以控制脂肪飲食加運(yùn)動(dòng)綜合療法的基礎(chǔ)上，均給予辛伐他汀分散片（西南藥業(yè)股份有限公司，H20123419），20mg/d，睡前服用，連續(xù)口服12周。治療12周后復(fù)查。

1.3 測(cè)定方法

全部受試者，清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，采取外周肘靜脈血5mL，使用肝素抗凝管，30min內(nèi)送檢驗(yàn)科。總膽固醇（TC） 測(cè)定采用膽固醇氧化酶法，甘油三脂（TG）測(cè)定采用甘油磷酸氧化酶法。極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）測(cè)定均采用直接酶法。CRP檢測(cè)采用散射濁度法，以本院儀器調(diào)試的參考標(biāo)準(zhǔn)，CRP>5mg/L為異常。根據(jù)CRP水平，分為正常CRP組（≤5mg/L）、中度CRP組（5～15mg/L）、高度CRP組（CRP>15mg/L）。

1.4 觀察指標(biāo)

以甘油三酯（triglycerides，TG）、總膽固醇（total Cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）改變比例作為評(píng)價(jià)辛伐他汀降脂療效的標(biāo)準(zhǔn)，即血脂下降百分比=（治療前血脂水平-治療12周后血脂水平）/治療前血脂水平×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法及數(shù)據(jù)處理

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療前后組內(nèi)及組間血脂、CRP水平比較

治療前組間比較：三組血脂水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而C反應(yīng)蛋白（CRP）水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后組間及組內(nèi)比較：治療12周后，正常CRP組和中度CRP組患者血清TC、TG、LDL-C及CRP水平均有明顯下降，HDL水平上升，與治療前組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且正常CRP組比中度CRP組血脂上述各項(xiàng)指標(biāo)變化更顯著（P<0.05），但中度CRP組CRP水平下降幅度比正常CRP組明顯（P<0.05）。高度CRP組患者治療前后血脂各項(xiàng)指

標(biāo)變化不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但CRP水平較治療前明顯下降（P<0.05），且下降幅度優(yōu)于中度CRP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 三組患者治療后CRP變化與血脂變化的相關(guān)性

經(jīng)12周治療后，CRP與TC、TG、LDL-C、HDL的相關(guān)分析顯示：r=0.215，P>0.05；r=0.065，P>0.05；r=0.116，P>0.05；r=0.002，P>0.05.提示CRP變化與血脂變化無相關(guān)性，而患者血清CRP水平高低影響他汀類藥物降脂效果。

2.3 不良反應(yīng)情況

治療過程中隨訪三組高血脂癥患者均未見有肝功能及肌酶的變化，也無明顯胃腸道不良反應(yīng)。

3 討論

心血管疾病是當(dāng)代威脅人類健康的頭號(hào)殺手，不論是發(fā)達(dá)國家還是在發(fā)展中國家，其發(fā)病率迅速增高，嚴(yán)重危害著人們的身體健康。冠心病、高血壓、高血脂已經(jīng)成為了最常見三大疾病，尤其是高血脂，對(duì)高血壓、冠心病、高血糖有直接誘導(dǎo)病情加速發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致心血管危險(xiǎn)事件的發(fā)生，降低血脂能夠明顯降低心血管意外事件的發(fā)病率和病死率。正常人的血脂水平是：TC<5.18mmol/L，TG<1.71mmol/L；如果血清TC≥5.18mmol/L，血清TG≥1.71mmol/L，診斷為“高膽固醇血癥”和“高甘油三脂血癥”，或低密度脂蛋白>3.37mmol/L亦可診斷為高血脂[5]。

C-反應(yīng)蛋白是一種典型的急性期血漿蛋白，因其血漿濃度在響應(yīng)炎癥反應(yīng)時(shí)能夠從基線低濃度（<1?g/mL）迅速增加到超過1000倍，長期以來作為臨床上炎癥反應(yīng)的非特異性標(biāo)示物[6-8]。越來越多的研究證實(shí)，CRP和高血壓、高血糖、高血脂及心血管疾病存在密切關(guān)系，CRP水平的小幅升高（3～10?g/mL）能夠預(yù)測(cè)正常個(gè)體心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)[9-11]。

他汀類藥物是目前臨床應(yīng)用較為廣泛的經(jīng)典降脂藥物，其作用機(jī)制是抑制甲基戊二酞酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使膽固醇合成減少而降血脂。大量研究已證實(shí)除降脂作用外，他汀類調(diào)脂藥具有改善內(nèi)皮功能、抗炎、抑制血小板聚集、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊、縮小斑塊、抗氧化作用、減少自由基對(duì)心肌的損傷等心血管保護(hù)功能，并且他汀類藥物降低未來心血管疾病事件發(fā)生的有效性與CRP水平的降低程度也存在關(guān)聯(lián)[12-13]。據(jù)最新研究表明，高血脂患者CRP明顯增高，辛伐他汀降脂后血脂下降明顯的患者，其血清CRP下降水平與之相關(guān)[14-15]。Bohula等[16]最近研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能夠下調(diào)炎癥標(biāo)記物CRP水平，抑制炎癥因子分泌。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)12周治療后，三組患者血清CRP水平均有不同程度的改善。正常CRP組與中度CRP組比較，治療后血清TC、TG、LDL-c下降幅度更明顯，HDL水平上升更顯著（P<0.05），然而中度CRP組患者血清CRP水平下降幅度比正常CRP組明顯。高度CRP組患者治療前后血脂各項(xiàng)指標(biāo)變化不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但高度CRP組CRP水平比治療前明顯下降（P<0.05），下降幅度優(yōu)于中度CRP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說明辛伐他汀能夠明顯降低高血脂患者血脂、血清CRP水平，但高濃度CRP的患者，其降脂效果較差，降脂效果和抗炎作用與患者血清CRP水平密切相關(guān)。提示辛伐他汀降低血清CRP水平，同時(shí)不同水平CRP也影響其降脂療效，二者之間是否存在關(guān)聯(lián)值得深入研究。

綜合上述研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展與炎癥和脂質(zhì)作用可能根本不可分割，他汀類藥物抑制血清CRP水平，改善內(nèi)皮功能獨(dú)立于其調(diào)脂作用之外。根據(jù)CRP水平對(duì)辛伐他汀降脂效果的影響來指導(dǎo)他汀類藥物臨床用藥，擬解決了高脂血癥的治療要求（早期預(yù)測(cè)、早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)），為臨床醫(yī)生提供了治療技術(shù)，提高了治療效果，為今后心腦血管疾病的治療帶來新的理念和挑戰(zhàn)，也為臨床治療找到新的靶點(diǎn)，是他汀類藥物臨床研究新的趨勢(shì)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 于德海.農(nóng)村社區(qū)居民高血壓、高血脂及高血糖的流行病學(xué)調(diào)查研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2011，19（7）：1203-1204.

[2] 楊永珍，包秀蘭.內(nèi)蒙古人民醫(yī)院職工高血壓、高血脂、高血糖及脂肪肝等流行病學(xué)分析[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，22（29）：3211-3215.

[3] 盤捷，王娟.辛伐他汀降脂療效與冠狀動(dòng)脈病變程度關(guān)系的研究[J].今日健康，2015，14（3）：83-84.

[4] 中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中國成人血脂異常防治指南[J].中華心血管病雜志，2012，5（35）：390-419.

[5] 鐘鈞琳，彭隆，羅艷婷，等.瑞舒伐他汀抑制C-反應(yīng)蛋白誘導(dǎo)的晚期內(nèi)皮祖細(xì)胞炎癥因子的表達(dá)[J].中國病理生理雜志，2013，29（4）：597-602.

[6] Kaya B，Sana B，Eris C，et al.The diagnostic value of D-dimer，procalcitonin and CRP in acute appendicitis[J].Int J Med Sci，2012，9（10）：909-915.

[7] Magn E，Mishal J，Paskin J，et al.Resistant arterial hypertension is associated with higher blood lwvels of complement C3 and Creaactive protein[J].J Clin Hypertens（greenwich），2015，10（9）：678-683.

[8] Bonnet J，McPHERSON R，TEDGUIA，et al.Comparative effects of 10 mg versus 80mg Atorvastatin on high-sensitivity C-reactive protein in payients with stable coronary disease：results of the CAP（Comparative Atorvaststin Pleiotro-pic effects）study[J].Clin Ther，2014，30（6）：2298-2313.

[9] 龐春紅.辛伐他汀強(qiáng)化降脂對(duì)急性腦梗死患者血脂及高敏C-反應(yīng)蛋白的影響[J].中國基層醫(yī)藥，2013，20（5）：756-758.

[10] 秦晉梅.他汀類藥物的抗炎作用[J].中國動(dòng)脈硬化雜志，2014，12（3）：362-363.

[11] 錢熙國.降脂藥物的重大進(jìn)展：他汀類藥臨床驗(yàn)證總結(jié)[J].國外醫(yī)學(xué)（內(nèi)科學(xué)分冊(cè)），2012，27（7）：277-281.

[12] Goud B K，Nayal B，Devi O S，et al.Comparison of microalbuminuria with hs-CRP and low density lipoprotein levels in nondiabetic， nonhypertensive myocardial infarction patients[J].J Cardiovasc Dis Res，2012，3（4）：287-289.

[13] Sharma A，Giraddi G，Krishnan G，et al.Efficacy of Serum Prealbumin and CRP Levels as Monitoring Tools for Patients with Fascial Space Infections of Odontogenic Origin：A Clinicobiochemical Study[J].J Maxillofac Oral Surg，2014，13（1）：1-9.

[14] 張惠芳，劉金霞，劉大成，等.辛伐他汀對(duì)慢性心力衰竭患者血清脂聯(lián)素和炎性因子的影響[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2011，18（4）：705-706.

[15] 鄢琳，曹立亞，雷建軍，等.9種調(diào)血脂藥物有效性及安全性評(píng)價(jià)[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2013，10（5）：18-21.

[16] Bohula EA，Giugliano RP，Cannon CP，et al.Achievement of Dual Low-Density Lipoprotein Cholesterol and High-Sensitivity C-Reactive Protein Targets More Frequent With the Addition of Ezetimibe to Simvastatin and Associated With Better Outcomes in IMPROVE-IT[J].Circulation，2015，132（13）：1224-1233.

（收稿日期：2016-12-02）