王雯雯+劉文斌+曹廣文
摘要:原發(fā)性胃癌是世界范圍發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一, 男性發(fā)病率是女性的2倍左右。男性和女性胃癌發(fā)病率的比例在不同地區(qū)和種族間沒有差異, 60歲以前隨年齡的增長而上升。經(jīng)典流行病學(xué)和分子流行病學(xué)研究證實, 胃癌發(fā)病的性別差異是由慢性感染、飲食、基因變異、遺傳易感性、雌激素作用和社會行為差異等多種因素協(xié)同作用的結(jié)果。對于上述危險因素的研究, 不僅有助于闡明胃癌的發(fā)生機制, 更有助于完善胃癌的防控策略, 進(jìn)一步降低胃癌發(fā)生率。
關(guān)鍵詞:胃癌;性別差異;危險因素;癌癥防控
1 胃癌發(fā)病和預(yù)后的性別差異
胃癌(Gastric Cancer, GC)是全球性的高發(fā)腫瘤和主要的癌癥死亡原因, 男性人群整體的GC發(fā)病率是女性的2倍 [1]。在我國, GC是男性第2位、女性第3位的高發(fā)癌癥, 年發(fā)病率分別為477.7/10萬和201.4/10萬 [2]。我國GC的整體發(fā)病率在近10年呈下降趨勢, 在經(jīng)濟發(fā)達(dá)的東南地區(qū)低于中西部地區(qū)、城市低于農(nóng)村地區(qū)、漢族人群低于藏族人群 [2, 3]。但男性和女性的GC發(fā)病率比例在不同時間、地區(qū)和人群中始終保持在2:1左右。隨著年齡的增長, GC發(fā)病率的性別比例會出現(xiàn)顯著變化:40歲以下人群中, 男性發(fā)病率是女性的50%, 但這一年齡段的GC患者只占總體的3.2%;40歲至60歲人群中, GC發(fā)病率的男性-女性比例顯著升高, 并在60歲達(dá)到頂峰;60歲以上人群中, GC的男性和女性發(fā)病率逐步趨近, 女性較男性呈現(xiàn)10年-15年的延遲 [4]。不同胃癌亞型的男女發(fā)病率比例存在差別。按解剖部位區(qū)分, GC可分為賁門型和非賁門型, 其中賁門型GC的發(fā)病率在男女間沒有顯著差別, 非賁門型GC的男性發(fā)病率是女性的2倍 [5]。按病理類型區(qū)分, GC主要包括腸型腺癌、彌散性腺癌、淋巴瘤樣癌以及肉瘤。其中腸型腺癌和淋巴瘤樣癌均為男性高發(fā) [5]。預(yù)后方面, 我國社區(qū)人群流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示, GC術(shù)后五年生存率為50.3%, 男女性別間不存在顯著差異 [6]。根據(jù)美國人群的GC術(shù)后隨訪數(shù)據(jù), 女性性別是降低術(shù)后死亡風(fēng)險的保護因素, 但其作用有限(風(fēng)險比:hazard ratio, HR=0.94) [7]。當(dāng)前的宏觀和分子流行病學(xué)研究顯示, GC發(fā)病率的性別差異是多種外源性和內(nèi)源性因素協(xié)同作用的結(jié)果。
2 外源性致癌因素暴露
2.1 幽門螺旋桿菌感染
幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori, Hp)是導(dǎo)致慢性消化性潰瘍和慢性萎縮性胃炎的主要病原體, 可以引發(fā)典型的炎癥微環(huán)境下癌癥進(jìn)化發(fā)育過程。Hp慢性感染可以使非賁門部胃癌的發(fā)生風(fēng)險增加5.9倍, 但對于賁門部癌癥發(fā)生的作用并不顯著 [8]。由于非賁門腺癌是GC的主要類型, 因此次Hp感染導(dǎo)致的GC達(dá)到75%, C14檢測、質(zhì)子泵抑制劑以及Hp疫苗的推廣使用是全球近年來GC發(fā)病率呈下降趨勢的主要原因 [8]。上述Hp感染早期篩查、治療和預(yù)防的措施使得消化性潰瘍發(fā)生的男性和女性比例由4.5:1降至性別平衡, 主要的上消化道潰瘍類型從十二指腸潰瘍變?yōu)槲笣儯?但是GC的發(fā)病率的男女差異卻沒有因此改變 [9]。我國西部地區(qū)的橫斷面和縱向研究顯示, 從2008至2014年, 幽門螺旋桿菌的人群感染率降低, 由56.6%下降至41.1%;雖然總體感染率沒有體現(xiàn)出性別差異, 但是大于20歲的人群中女性重癥幽門螺旋桿菌的感染率是男性的2.87倍 [3];而這一地區(qū)的胃癌發(fā)病率男女比例則相反, 男性是女性的2.09倍(118.2/10萬vs56.5/10萬) [2]。上述數(shù)據(jù)顯示, 單純的Hp暴露并不是導(dǎo)致GC男女發(fā)病率差異的主要危險因素。盡管全球Hp感染率近50%, 但Hp感染人群的GC發(fā)病率不到2%, 說明還有大量其他因素獨立于Hp感染、或者與Hp感染交互作用, 參與GC的進(jìn)化發(fā)育過程 [10]。
2.2 EB病毒感染
EB病毒 (Epstein-Barr virus, EBV)是最重要的致癌性病毒之一, 與鼻咽癌和霍奇金淋巴瘤等癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。同時, EBV病毒的單克隆基因組可以在GC細(xì)胞和組織中被檢出, 而相應(yīng)的癌旁組織中則呈陰性, 提示相應(yīng)的GC組織是由EBV感染的腫瘤干細(xì)胞克隆型增殖發(fā)展形成。根據(jù)組織學(xué)區(qū)分, EBV導(dǎo)致的GC主要為淋巴瘤樣GC和腺癌。一個納入70項相關(guān)研究的匯集分析顯示, 90%的胃部淋巴瘤樣癌組織中以及35.1%的術(shù)后復(fù)發(fā)胃癌組織都檢出了EB病毒基因, 同時EB病毒在原發(fā)性男性胃癌患者中的檢出率是女性的2倍(11.1% vs 5.2%) [11] 。盡管EBV不是導(dǎo)致GC的主要感染性因素, 但也可以部分解釋男性高發(fā)現(xiàn)象。
2.3飲食因素
飲食種類和習(xí)慣是最常見也最容易控制的胃癌發(fā)生因素。其中食用腌制食物的影響最為顯著, 其中富含的硝酸鹽和亞硝酸鹽可以在體內(nèi)合成亞硝基化合物, 持續(xù)性的造成胃黏膜損傷。我國農(nóng)村高發(fā)地區(qū)的胃癌危險因素調(diào)查顯示, 進(jìn)食腌制食物(比值比:Odds ratio, OR=25.54)對于胃癌發(fā)生的危險因素要高于Hp感染[l1](OR=12.145) [12]。此外, 高鹽飲食會削弱胃黏膜屏障, 不良飲食習(xí)慣如飲食不規(guī)律、長期不吃早餐、暴飲暴食等會導(dǎo)致胃酸分泌紊亂, 都會間接增加癌癥風(fēng)險。相對的, 攝入維生素C、維生素A以及水果蔬菜會起到保護作用(HR=0.5-0.6) [10]。但是, 目前尚無研究證實飲食因素對于GC男女發(fā)病率的差異又顯著作用。
2.4 吸煙和酒精暴露
煙草燃燒產(chǎn)生的焦油中含有尼古丁、亞硝基化合物、苯丙芘等多種致癌物, 直接刺激胃黏膜細(xì)胞, 顯著增加癌癥風(fēng)險。歐洲人群的研究發(fā)現(xiàn), 吸煙與癌癥發(fā)生風(fēng)險間存在劑量效應(yīng)關(guān)系, GC發(fā)病風(fēng)險與吸煙時間成正相關(guān) [13]。我國11個省市的流行病調(diào)查數(shù)據(jù)顯示, 全國人群吸煙率為27.3%, 男性59.3%, 女性為3.8%;尤其GC高發(fā)的45歲-55歲年齡組中, 男性的吸煙率可達(dá)65% [14]。我國多項前瞻性調(diào)查的meta分析顯示, 吸煙可以顯著增加癌癥發(fā)生風(fēng)險(HR=2.01) [15]。因此可以推測, 吸煙是導(dǎo)致GC男女發(fā)病率差異的重要危險因素之一。同時, 吸煙會增加GC患者的死亡風(fēng)險, 上海男性胃癌人群的前瞻性調(diào)查研究顯示, 與確診GC后戒煙的男性相比, 繼續(xù)吸煙的男性死亡風(fēng)險更高(HR=1.63) [16]。
我國居民總體的飲酒率超過20%, 其中男性比例偏高 [17]。國際病例-對照研究的meta分析顯示, 飲酒可以升高胃癌發(fā)生的風(fēng)險(OR=1.39) [18];我國類似的研究也得到了一致的結(jié)果(OR=1.83) [15]。歐洲的前瞻性隊列研究證明, 重度酒精攝入(>60g/天)的GC發(fā)生風(fēng)險是輕度飲酒者(0.1-4.9g/天)的1.65倍;按酒精飲料類別分組分析時, 啤酒的攝入會顯著增加GC風(fēng)險(>30g/天, HR=1.75)而白酒和紅酒則無顯著相關(guān)性, 這可能與啤酒中含有亞硝酸鹽有關(guān) [19]。
3遺傳因素
消化道腫瘤家族史是GC發(fā)生的重要危險因素, 這一方面是由于家庭成員的飲食和生活習(xí)慣存在相似性, 使得相關(guān)外源性危險因素的暴露體現(xiàn)出家族聚集性的特征;另一方面則顯示出先天遺傳傾向性的作用。單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism, SNP)是指基因組特定位點的單個核苷酸種類在人群中存在正常差異, 是最為常見的人類可遺傳多態(tài)性。全基因組關(guān)聯(lián)性研究發(fā)現(xiàn)了大量與GC發(fā)生具有顯著相關(guān)性的SNP位點, 一定程度上為GC發(fā)生風(fēng)險的性別差異性找到了先天性的遺傳因素。比如前列腺干細(xì)胞抗原編碼基因rs2294008位點的T基因型可以增加幽門螺旋桿菌感染和胃癌的發(fā)生風(fēng)險 [20];甾固醇類激素合成分子CYP19A1上有3處SNP位點(rs1004982、rs16964228、 和rs1902580 )的低頻基因型均可以增加GC發(fā)生的風(fēng)險(OR值分別為1.22、1.31和3.03) [21]。除了男性特異性表達(dá)或高表達(dá)的基因, 共性基因的SNP作用也有性別差異性。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A(DNA-methyltransferase-3A, DNMT-3A)在胚胎發(fā)育和癌癥進(jìn)化中起重要作用, 攜帶DNMT-3A rs36012910位點AG+GG基因型中國男性發(fā)生GC的風(fēng)險是AA基因型的2.36倍, 但這一SNP位點對女性沒有影響 [22]。
此外, 隨著基因組研究的深入, 癌癥進(jìn)化發(fā)育過程中男性和女性的后天遺傳改變差異性也被逐步揭示出來。一項基因組和表觀遺傳修飾聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)GC按分子水平特征和可以分為4類亞型, 包括EB病毒陽性型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability, MSI)型、基因組穩(wěn)定型和染色體不穩(wěn)定型。其中EB病毒陽性型為男性好發(fā), 展現(xiàn)出高甲基化修飾現(xiàn)象, 其甲基化水平高于目前已知的所有癌癥種類, 并伴有CDKN2A基因封閉、PIK3CA突變和免疫細(xì)胞通路紊亂等特點。同時, MSI型為女性高發(fā), 也有較高的甲基化水平, 但修飾位點與EB陽性型有顯著差別, 伴有MLH1基因封閉和有絲分裂信號通路紊亂的特點 [23]。
4雌激素作用
目前流行病學(xué)研究已經(jīng)基本證明, 雌激素對于GC的發(fā)生具有保護作用。首先體現(xiàn)在絕經(jīng)期的延遲會降低女性胃癌發(fā)生風(fēng)險。英國的“百萬女性”研究項目構(gòu)建了131萬女性的前瞻性隊列, 發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性發(fā)生GC的風(fēng)險是絕經(jīng)前女性的1.59倍, 已絕經(jīng)女性中, 絕經(jīng)時間每提早5年, GC發(fā)生風(fēng)險會增加1.18倍 [24]。其他前瞻性研究的系統(tǒng)分析也證明, 較長的生育期可以降低GC發(fā)生風(fēng)險(RR=0.74)。這部分解釋了男性和女性GC發(fā)病率隨年齡的變化趨勢:由于絕經(jīng)后的女性失去了雌激素的保護作用, 因此在10到15年內(nèi), 其GC發(fā)病率會逐漸趨近于男性 [25]。其次, 關(guān)于雌激素相關(guān)藥物和GC發(fā)病關(guān)系的隊列研究系統(tǒng)分析顯示, 雌激素替代治療會減少GC風(fēng)險(RR=0.77), 而使用抗雌激素藥物他莫昔芬會增加GC發(fā)生風(fēng)險(RR=1.87)[l2], 口服避孕藥則無影響 [26]。懷孕會導(dǎo)致雌激素和孕激素出現(xiàn)大幅規(guī)律性變化, 有研究證明產(chǎn)次增多會增加腎癌的發(fā)生, 但大量隊列研究結(jié)果顯示生產(chǎn)次數(shù)與GC的發(fā)生風(fēng)險無關(guān) [4,26]。目前關(guān)于雌激素及其受體的表達(dá)量與GC臨床轉(zhuǎn)歸之間的流行病學(xué)研究缺乏統(tǒng)一的結(jié)果。一項我國上海地區(qū)的隊列研究發(fā)現(xiàn), GC組織中雌激素受體(ER)、孕酮受體和雄激素受體(AR)的表達(dá)水平顯著低于癌旁組織, ERα的高表達(dá)與生存期延長有關(guān), 但不是生存期的獨立相關(guān)因素 [27]。同時, 國際上也有部分研究得出了相反的結(jié)果, 最終結(jié)論需要大規(guī)模的嚴(yán)格流行病學(xué)研究或循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)分析確定 [28]。雌激素的保護作用在機制研究中也得到了證實。比如, 雌二醇17β可以抑制白介素8-Src信號通路和CCL5- Src /Cas/ Paxillin 信號通路, 進(jìn)而阻滯組織間質(zhì)干細(xì)胞發(fā)展為GC [29]。雄性幽門螺旋桿菌感染小鼠模型接受他莫昔芬[l3]和雌二醇-17β后可以通過抑制Wnt通路同時增加免疫細(xì)胞浸潤, 進(jìn)而降低GC發(fā)生率[l4][l5] [30]。
5小結(jié)
針對發(fā)病危險因素的一級預(yù)防措施是降低癌癥發(fā)病率和死亡率的根本策略。胃癌是受病原體感染、食品安全、飲食習(xí)慣和吸煙等行為因素影響較大的惡性腫瘤, 其預(yù)防和高危人群篩查工作受到經(jīng)濟發(fā)展、醫(yī)療資源和人口素質(zhì)的影響。我國上海地區(qū)的GC發(fā)病率低于全國平均水平(男性50.6/10萬, 女性29.55/10萬), 但據(jù)2002-2012的社區(qū)人群資料研究顯示, 該地區(qū)GC發(fā)病率在10年內(nèi)沒有顯著降低, 而且男女發(fā)病比例仍接近2:1 [6]。由于上海地區(qū)經(jīng)濟和醫(yī)療條件較發(fā)達(dá), 因此可以推測制約癌癥防控效果的主要因素應(yīng)是癌癥機制和流行病學(xué)研究程度的不足或是研究-應(yīng)用轉(zhuǎn)化的滯后。同時, 全球GC發(fā)病率降低的同時男女比例沒有改變, 也提示了性別相關(guān)的危險因素是當(dāng)前GC防控和高危人群篩查的盲區(qū)所在。因此, 加強相關(guān)大規(guī)模流行病學(xué)研究的驗證工作, 推動研究結(jié)果的應(yīng)用轉(zhuǎn)化, 是進(jìn)一步降低GC發(fā)病率的重要課題。
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