竇麗娜+蔣紅櫻

[摘要]心肌肌鈣蛋白（cTn）在心肌細(xì)胞壞死時(shí)可升高，是眾所周知的診斷心肌損傷的標(biāo)志物，尤其是在診斷急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）中早已經(jīng)被國內(nèi)及國外所認(rèn)可。然而cTn升高還包括在非冠狀動(dòng)脈性心臟疾病中的升高如：心肌炎、心律失常、心力衰竭等；非心臟性疾病中的升高如：慢性腎臟病、膿毒血癥、中風(fēng)等。近年來，患者血cTn水平在慢性腎臟?。–KD）中被檢測到明顯較非CKD患者升高已經(jīng)不是新鮮的事情。究其原因，cTn水平升高一方面受到腎臟疾病如腎臟自身清除率的下降影響，另一方面是CKD并發(fā)心血管疾病（CVD），最終導(dǎo)致cTn水平的升高。本文論述在非透析CKD中cTn升高原因及機(jī)制、與腎臟疾病關(guān)系及對(duì)CVD包括對(duì)合并ACS的預(yù)測作用。

[關(guān)鍵詞]腎臟?。恍募〖♀}蛋白；心血管疾??；血液透析

[中圖分類號(hào)] R692 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）03（a）-019-04

[Abstract]Cardiac troponin（cTn） can be increased at the time of myocardial necrosis，which，as is universally known，it is a marker for diagnosis of myocardial injury，especially in the diagnosis of acute coronary syndrome （ACS） that have been recognized by at home and abroad.However，the increase of cTn is also seen in non-coronary heart diseases （myocarditis，arrhythmia，heart failure） and non-heart diseases（chronic kidney disease，sepsis，stroke etc.）.In recent years，it has no longer been something unusual that significantly higher serum cTn is detected in patients with chronic kidney disease （CKD） than that of non-CKD patients.As for the reason，on the one hand，the elevated levels of cTn is subject to kidney diseases，such as decreased renal clearance rate；on the other hand，CKD complicated with cardiovascular diseases （CVD）eventually leads to the rise of cTn levels.In this paper，the causes and mechanisms of elevated cTn in non-dialysis CKD，the relationship between cTn and kidney diseases as well as its role in prediction of CVD with ACS are mainly discussed.

[Key words]Chronic kidney disease；Cardiac troponin；Cardiovascular disease；Hemodialysis

隨著人口老齡化和糖尿病患病率的不斷增加，慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者也是逐年增多，病死率及遠(yuǎn)期預(yù)后也受到越來越多的關(guān)注，嚴(yán)重危害全球人類的健康，而心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）作為其主要的病死原因，成為關(guān)注的焦點(diǎn)[1]。血清心肌肌鈣蛋白（troponin，Tn）在心肌細(xì)胞缺血壞死時(shí)可升高，是公認(rèn)的診斷心肌損傷的標(biāo)志物，尤其是在診斷急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）方面，其敏感性高。隨著檢測手段進(jìn)一步提高，高敏心肌肌鈣蛋白（hs-cTn）可作一項(xiàng)特異性較高的血清學(xué)指標(biāo)來診斷心肌損傷（包括微小心肌損傷）。CKD非透析患者其血hs-cTnT升高水平隨CKD進(jìn)展而升高，cTnT升高原因一方面與腎源性因素如清除降低、尿毒癥毒素作用相關(guān)，另一方面與CKD伴發(fā)CVD有關(guān)病理生理改變?nèi)鏛VH密切相關(guān)，然而這兩方面因素究竟哪方面因素對(duì)cTnT升高原因影響大一些，國內(nèi)外都有研究，但沒有達(dá)成一致的結(jié)論。本文探討在非透析CKD中cTn升高原因及機(jī)制、與腎臟疾病關(guān)系及對(duì)CVD包括對(duì)合并ACS的預(yù)測作用。

1 心肌肌鈣蛋白（cTn）概念及檢測方法進(jìn)展

cTn是一組調(diào)節(jié)蛋白，在骨骼肌和心肌細(xì)胞中都可以找到，其功能與橫紋肌收縮密切相關(guān)[1-2]。它由3種亞單位組成：肌鈣蛋白T（TnT）、肌鈣蛋白I（TnI）、肌鈣蛋白C（TnC）。TnC是Ca2+的結(jié)合亞基，骨骼肌和心肌中的TnC沒有差別，而心肌亞型cTnI、cTnT與骨骼肌中的異質(zhì)體是不同的，因?yàn)槠浞謩e由不同的基因所編碼，具有不同的氨基酸順序和抗原性，故后兩者的特異度更高且出現(xiàn)時(shí)間早持續(xù)時(shí)間長[3]。由于兩者具備的共同優(yōu)點(diǎn)，使其作為心肌損傷標(biāo)志物在診斷心肌損傷、心肌缺血尤其是急性心肌梗死（AMI）中更加明確。然而，在沒有急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）的慢性腎臟病患者中檢測到cTnI與cTnT均有不同程度地升高且對(duì)于心血管疾病預(yù)測作用很大。在CKD患者中兩者不同點(diǎn)在于cTnI特異性更好，因?yàn)楹苌偈艿侥I功能變化影響，而cTnT升高更容易被檢測。一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)在非透析CKD患者中檢測到cTnT升高，比例為25%～40%[4]。對(duì)CKD合并ACS預(yù)測中，有研究表明，cTnT可獨(dú)立預(yù)測短期ACS發(fā)生，因?yàn)槠涓芊从衬蚨景Y心肌損傷，而cTnI更適于無缺血癥狀維持性但液透析（MHD）患者ACS的監(jiān)測[5-6]。隨著檢測hs-cTn方法的進(jìn)一步提高，使得hs-cTn具有更廣泛的使用意義。雖然它并不是一種新生的心肌標(biāo)志物，但是與傳統(tǒng)的cTn比較，其精確度更高，檢測限更低。最新研究顯示，hs-cTn在AMI的早期發(fā)現(xiàn)、診斷上具有獨(dú)特優(yōu)勢。有研究顯示在周圍血管病變的患者中，hs-cTn水平的升高仍可作為評(píng)判心肌損傷的指標(biāo)[7]。

2 cTn與CKD的關(guān)系

2.1 CKD發(fā)生CVD特點(diǎn)及cTn升高情況

2.1.1 CKD發(fā)生CVD現(xiàn)況 CKD患者極易并發(fā)CVD，而CVD患者極易導(dǎo)致CKD患者的死亡。Lancet發(fā)表的一篇關(guān)于一般人群meta分析中表明輕度腎功能降低即可預(yù)測CVD死亡并且獨(dú)立于傳統(tǒng)因素[8]。另一項(xiàng)在終末期腎衰維持血透的患者研究中則發(fā)現(xiàn)因CVD導(dǎo)致的病死率更是高達(dá)50%以上[9]。雖然非透析CKD發(fā)生CVD沒有大樣本流行病學(xué)研究，事實(shí)上有研究表明在非透析的CKD患者中CVD的患病率也是升高的，而且因CVD病死發(fā)生時(shí)間早，通常在進(jìn)展為終末期腎病之前[10]。隨著患者腎功能的減退，CVD的患病率逐漸升高，有研究結(jié)果顯示，CVD 5期未行透析治療的CVD患者患病率高達(dá)59.7%[11]。

2.1.2 CKD合并CVD的危險(xiǎn)因素 眾所周知CKD 發(fā)生CVD危險(xiǎn)因素包括傳統(tǒng)因素和非傳統(tǒng)因素。傳統(tǒng)因素與傳統(tǒng)CVD因素幾乎一致，包括年齡、男性、吸煙、高血壓、糖尿病、低密度脂蛋白增高、高密度脂蛋白降低、缺乏體育鍛煉、女性絕經(jīng)期后、血管病家族史和左心室肥厚（LVH）。非傳統(tǒng)因素包括與CKD密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素如腎臟腎小球?yàn)V過率下降、蛋白尿、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增強(qiáng)及貧血；尿毒癥毒素等以及心血管疾病的非傳因素包括參與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能障礙等病理過程的多種生物標(biāo)志物，這些危險(xiǎn)因素均不同程度地促進(jìn)了CKD患者CVD的發(fā)生[12]。CKD發(fā)生CVD的表現(xiàn)為充血性心力衰竭（CHF）、LVH、冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）、周圍血管病變（PVD）等，其中LVH是最常見。有研究報(bào)道CKD患者中合并LVH患病率可高達(dá)58.5%，其中在CKD 5期合并LVH者為65%[13]。既往有研究表明CKD第2、3期輕度腎功能減退的患者，心血管疾病發(fā)病率明顯高于同一地區(qū)的一般人群，其冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率占5.9%，腦卒中發(fā)生率占1.0%，LVH發(fā)生率占41.2%，心力衰竭發(fā)生率占13.8%[14]。

2.1.3慢性腎臟非透析cTn升高情況 cTn是臨床常用的心臟生物學(xué)標(biāo)志物，在不伴有心肌缺血和心力衰竭的部分CKD患者血清中呈高表達(dá)，既往研究表明CKD3期患者也出現(xiàn)血清cTnT和cTnI水平升高[15]。使用傳統(tǒng)檢測方法檢測的cTnT在終末期腎?。‥SRD）患者中升高者占70%，而在非透析CKD患者中升高者占近1/3[16-17]。近年來在CKD合并有ACS是怎樣診斷與進(jìn)行危險(xiǎn)分層及如何治療的，已成為研究的熱點(diǎn)[18]。

2.2 CKD cTn升高機(jī)制

2.2.1腎臟清除減少 cTnT具體是通過什么途徑怎樣進(jìn)行代謝的，尚不清楚。但既往有研究表明健康人群血中cTnT被降解為某些小片段后經(jīng)腎臟清除，一旦腎臟清除能力下降，血cTnT可升高[1]。deFilippi等[19]對(duì)148例腎小球?yàn)V過率（eGFR）<60 ml/·1.73 m2）非透析CKD患者的研究發(fā)現(xiàn)，hs-cTn與eGFR成負(fù)相關(guān)（r=0.480，P<0.01），隨著hs-cTnT升高，eGFR呈明顯下降趨勢。也有學(xué)者認(rèn)為，腎臟承擔(dān)著肌鈣蛋白的清除任務(wù)，但對(duì)于并發(fā)心肌梗死ESRD的患者，升高的肌鈣蛋白水平的排泄率相比腎功能正?；颊邿o改變[20]。

2.2.2尿毒癥毒素作用 CKD患者尿毒癥毒素包括高血磷、糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）、氧化應(yīng)激產(chǎn)物等，均可造成心肌肥厚、纖維化，最終導(dǎo)致心肌損害，cTn升高。國外有相關(guān)研究表明高磷血癥容易導(dǎo)致CKD患者心肌肥厚、纖維化及瓣膜的鈣化[21-22]。AGEs可減少活性氧的產(chǎn)生，加強(qiáng)氧自由基的生成，從而誘導(dǎo)加速血管內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損，促進(jìn)粥樣硬化發(fā)生，使CVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。有研究發(fā)現(xiàn)高氧化應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的氧自由基會(huì)造成線粒體功能不全，進(jìn)而損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，導(dǎo)致內(nèi)皮功能不全，增加發(fā)生缺血性事件的風(fēng)險(xiǎn)[23]。

2.2.3 LVH LVH可導(dǎo)致血清cTnT水平上升，其原因可能與LVH導(dǎo)致心內(nèi)膜下心肌灌注不足、心肌重構(gòu)及間質(zhì)纖維化改變等有關(guān)。在102例非透析的CKD患者中，探討CKD患者發(fā)生左室心肌肥大的相關(guān)危險(xiǎn)因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CKD3～5期患者中有接近約1/2的患者存在LVH[24]。另一項(xiàng)研究表明CKD中晚期的非透析患者中46.67%合并有LVH，且隨著CKD的進(jìn)展，發(fā)生率逐漸升高[25]。有研究發(fā)現(xiàn)LVH導(dǎo)致血清cTnT水平上升的原因與CKD患者常伴發(fā)的鈣磷代謝異常、甲狀旁腺激素水平升高，成纖維細(xì)胞生長因子水平升高以及貧血等有著密不可分的聯(lián)系[26]。其中鈣磷代謝紊亂加重了冠狀動(dòng)脈鈣化，而冠狀動(dòng)脈鈣化的后果則會(huì)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的減少、動(dòng)脈彈性的降低及LVH[27]。甲狀旁腺激素水平升高可通過激活蛋白激酶C引起心肌細(xì)胞肥大以及激活成纖維細(xì)胞，啟動(dòng)心肌間質(zhì)纖維化，增進(jìn)心臟非血管間質(zhì)體積，誘導(dǎo)LVH。美國一項(xiàng)關(guān)于腎臟早期評(píng)估規(guī)劃中通過對(duì)4472例CKD 3、4期的患者的研究成果表明全段甲狀旁腺激素>70 ng/L是LVH一個(gè)單獨(dú)影響成分[28]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)CKD患者纖維母細(xì)胞生長因子（FGF）23水平升高與動(dòng)脈粥樣硬化、LVH顯著相關(guān)[29]。一項(xiàng)對(duì)3070例輕中度腎功能損傷患者隊(duì)列研究中，發(fā)現(xiàn)血漿cFGF23水平與LVH顯著相關(guān)[30]。

2.3 CKD cTn升高預(yù)測心血管疾病作用

cTn的升高在普通人群心血管疾病中的應(yīng)用起著舉足輕重的作用，然而大量的研究證實(shí)，cTn的升高則預(yù)示著更高的CVD發(fā)生率、死亡率及更長住院時(shí)間等不良臨床結(jié)局[31]，近年來一些研究提出cTnT同樣可以提示CKD透析及非透析患者心臟結(jié)構(gòu)功能異常并與遠(yuǎn)期死亡率及心血管事件發(fā)生相關(guān)[32-33]。隨著檢測技術(shù)水平進(jìn)一步提高，與傳統(tǒng)cTn測定比較，hs-cTn的測定對(duì)于CKD患者的預(yù)后及危險(xiǎn)分層有著明顯的優(yōu)勢[34]。另一方面對(duì)于CKD中可疑的ACS患者，由于經(jīng)常缺乏典型的胸痛及心電圖的改變，ACS 的診斷比較困難，因此進(jìn)行系列監(jiān)測hs-cTn動(dòng)態(tài)變化對(duì)于提高M(jìn)HD患者生存率及生活質(zhì)量及ACS事件早期預(yù)測是非常必要的[35]。

3小結(jié)

綜上所述，CKD非透析患者升高其血cTn水平伴隨CKD進(jìn)展而升高，其升高與腎源性因素如清除降低、尿毒癥毒素作用相關(guān)，并與CKD伴發(fā)CVD有關(guān)病理生理改變?nèi)鏛VH密切相關(guān)，其意義對(duì)于盡早篩選出心血管事件高危人群，盡早進(jìn)行預(yù)防干預(yù)，具有重要意義。然而，一方面腎源性和心源性因素中哪個(gè)因素對(duì)cTn水平升高影響較大未完全闡明，使得cTn在CKD患者心血管疾病的評(píng)估應(yīng)用存在爭議。一方面我國關(guān)于CKD非透析患者較大樣本量的研究有限，大多為臨床分析，很少有對(duì)其發(fā)生CVD可能機(jī)制進(jìn)行深入分析，如分子生物學(xué)或者基因?qū)W等。另一方面，CKD 患者一旦發(fā)生ACS，如何作出明確診斷，還有待于進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2017-01-19 本文編輯：顧雪菲）