錢章君

【摘要】 目的：評(píng)估HER-2陽性早期乳腺癌患者以曲妥珠單抗行靶向治療的心臟安全性。方法：回顧性分析2013年12月-2015年12月筆者所在醫(yī)院乳腺癌早期患者44例，其中常規(guī)組22例，接受單純化療方案，治療組22例接受化療+曲妥珠單抗方案，對(duì)兩組患者用藥后心臟安全性相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行比較。結(jié)果：常規(guī)組22例發(fā)生心臟不良事件1例（4.55%），治療組22例中有2例（9.09%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。此外，用藥后不同時(shí)間段，患者左室射血分?jǐn)?shù)均有一定程度降低，但是各時(shí)間段的測(cè)定結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：對(duì)于HER-2陽性早期乳腺癌患者，輔助化療的同時(shí)加用曲妥珠單抗方案，不會(huì)有不可逆性的心臟不良事件發(fā)生，安全性高，但用藥中仍需對(duì)患者心臟功能動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，以進(jìn)一步提升曲妥珠單抗用藥安全性。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌； 曲妥珠單抗； 紫杉醇； 表柔比星； 環(huán)磷酰胺

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.10.017 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2017）10-0037-03

HER-2陽性早期乳腺癌化療的同時(shí)加用曲妥珠單抗治療有助于提升生存率，降低疾病復(fù)發(fā)率，但是該藥物對(duì)于機(jī)體心臟組織的安全性而言，卻存在爭(zhēng)議[1]。本研究旨在觀察評(píng)估HER-2陽性早期乳腺癌患者常規(guī)輔助化療加用曲妥珠單抗靶向治療的心臟安全性，為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文統(tǒng)計(jì)了2013年12月-2015年12月筆者所在醫(yī)院HER-2陽性乳腺癌早期患者44例。其中常規(guī)組22例，年齡36～70歲，平均（57.6±6.51）歲；疾病分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期

10例，接受單純化療方案。治療組22例，年齡分布35～69歲，平均（56.1±6.27）歲；疾病分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期9例，接受化療+曲妥珠單抗方案，兩組患者基本臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

所選患者入組前均未應(yīng)用化療類藥物；肝功能及腎功能均正常；化療耐受性好；未并發(fā)心臟類疾病等。

1.3 方法

常規(guī)組22例接受單純化療方案：（1）第1～4周期：化療第1天，給予患者靜滴環(huán)磷酰胺（500.0 mg/m2），表柔比星（80.0 mg/m2），21 d為1周期。（2）第5～8周期使用單藥紫杉醇175.0 mg/m2，于心電監(jiān)護(hù)設(shè)備觀察下，控制靜滴時(shí)長(zhǎng)，共3 h為最佳，一個(gè)周期21 d。

治療組22例則接受化療+曲妥珠單抗方案：在上述用藥方案的基礎(chǔ)上，第5周期開始加用靜注用藥曲妥珠單抗，首次用藥時(shí)負(fù)荷量設(shè)定為8.0 mg/kg，1次/3周，靜注時(shí)間控制在90.0 min以內(nèi)，觀察患者耐受情況，若能耐受，后續(xù)用藥量則為6.00 mg/kg，1次/3周，給藥時(shí)間控制在30.0 min以內(nèi)，于化療前1 d用藥。曲妥珠單抗總用藥時(shí)間為1年。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組治療過程中心電圖（竇性心動(dòng)過緩、ST-T段輕度改變及傳導(dǎo)阻滯等情況等）、心臟彩超（主要為左室射血分?jǐn)?shù)）等客觀檢查指標(biāo)及主觀感受（如心悸、胸悶、胸痛等）的差異，并觀察其病情復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移狀況。觀察時(shí)間節(jié)點(diǎn)為兩組分別用藥前、用藥期間（用藥3、6、9、12個(gè)月時(shí)）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療期間心臟不良事件發(fā)生情況比較

隨訪至今，常規(guī)組22例中共有1例（4.55%）發(fā)生心臟不良事件，即無癥狀性左室功能降低，降低幅度位置10.0%～20.0%，而治療組22例中有2例（9.09%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），均呈現(xiàn)出可逆性特征，兩組未出現(xiàn)心源性死亡患者或者是心力衰竭患者，也未出現(xiàn)曲妥珠單抗停用現(xiàn)象，見表1。

2.2 累積用藥時(shí)間與心臟毒性的關(guān)系

用藥曲妥珠單抗治療后，患者有心悸及胸悶等癥狀出現(xiàn)，予以心電圖檢查，發(fā)現(xiàn)存在竇性心動(dòng)過緩、ST-T段輕度改變及傳導(dǎo)阻滯等情況出現(xiàn)，但癥狀較輕。此外，在用藥前，患者左室射血分?jǐn)?shù)為（73.00±4.76）%，用藥3個(gè)月后為（69.89±5.80）%；用藥6個(gè)月后為（69.99±5.20）%；用藥9個(gè)月后為（71.05±5.28）%；用藥12個(gè)月后為（70.30±5.06）%，盡管與用藥前相比均有降低趨勢(shì)，但是其降低幅差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤，多發(fā)于絕經(jīng)前、后的女性，近年來發(fā)病率不斷上升，對(duì)廣大女性身體健康造成了嚴(yán)重的威脅。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，乳腺癌治療方法日漸成熟，乳腺癌的死亡率已經(jīng)得到較為有效的控制[2]。對(duì)于早期乳腺癌患者，其常見治療措施之一即為化療，可進(jìn)一步控制死亡率，但在化療的同時(shí)，鑒于曲妥珠單抗在晚期HER-2陽性乳腺癌患者中有較好的療效，目前一些學(xué)者傾向于將曲妥珠單抗靶向治療聯(lián)合化療應(yīng)用于早期HER-2陽性術(shù)后患者的輔助治療。但此方案的臨床應(yīng)用推廣價(jià)值卻受到爭(zhēng)議，尤其是部分醫(yī)師認(rèn)為在標(biāo)準(zhǔn)化療方案基礎(chǔ)上，加用曲妥珠單抗輔助性治療心臟毒性較大，患者易出現(xiàn)心力衰竭、左室功能降低等情況[3]。

當(dāng)前，環(huán)磷酰胺及表柔比星均屬于早期乳腺癌患者接受化學(xué)治療時(shí)的常見藥品類型，而曲妥珠單抗則是該治療方案中的輔助性藥物類型，盡管部分專業(yè)人士強(qiáng)調(diào)用藥曲妥珠單抗后，可能會(huì)使機(jī)體心臟組織出現(xiàn)不良反應(yīng)，但是其發(fā)生機(jī)理還未得到證實(shí)[4]。相關(guān)文獻(xiàn)表明，曲妥珠單抗心臟毒性發(fā)生的機(jī)理為：當(dāng)曲妥珠單抗進(jìn)入人體后，與心肌細(xì)胞表面的人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）蛋白結(jié)合，抑制HER-2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，打破了該通路對(duì)心肌的保護(hù)功能[5]。一般而言，曲妥珠單抗所致不良癥狀多屬心肌受損，但患者心肌細(xì)胞形態(tài)通常不會(huì)改變，然而在電鏡下，心肌細(xì)胞形態(tài)則會(huì)發(fā)現(xiàn)異常改變問題，而且細(xì)胞改變多為非劑量依賴性，當(dāng)患者停藥后，其異常改變逐漸逆轉(zhuǎn)恢復(fù)[6]。不僅如此，盡管藥物可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，但通常不會(huì)有劑量限制性毒性問題發(fā)生，通過予以停藥，且機(jī)體心臟功能完全恢復(fù)后，往往可以繼續(xù)用曲妥珠單抗[7]。本文分別對(duì)常規(guī)組22例行單純化療方案，治療組22例行化療+曲妥珠單抗方案，兩組心臟不良事件的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

左室射血分?jǐn)?shù)已成為評(píng)估患者心臟功能狀況的重要指標(biāo)，除了能夠?qū)π呐K毒性事件的發(fā)生狀況進(jìn)行客觀反映外，還能夠?qū)Τ溲缘男乃グY狀進(jìn)行提前預(yù)測(cè)[8]。此次患者行輔助曲妥珠單抗方案后，予以專項(xiàng)檢查，發(fā)現(xiàn)患者有心悸及胸悶等癥狀出現(xiàn)，伴隨著竇性心動(dòng)過緩、ST-T段輕度改變及傳導(dǎo)阻滯等情況，但是癥狀較輕。不僅如此，與用藥前進(jìn)行比較，患者用藥3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月后及用藥12個(gè)月后，其左室射血分?jǐn)?shù)都有所降低，但是并未出現(xiàn)進(jìn)行性的降低問題，不同時(shí)間段相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明患者用藥后的耐受性普遍較好。

綜上所述，對(duì)于HER-2陽性早期乳腺癌患者予以化療的同時(shí)，加以輔助曲妥珠單抗方案，通常不會(huì)有不可逆的心臟不良事件發(fā)生，安全性較好，但用藥中仍需對(duì)患者心臟功能動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，以進(jìn)一步提升曲妥珠單抗用藥安全性。此外，由于本項(xiàng)研究的隨訪時(shí)間較短及納入對(duì)象較少，研究結(jié)果有待進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2016-12-17）