張世田+唐漢慶+黃岑漢+王有科+龐路路

【關鍵詞】冠狀動脈粥樣硬化；內皮細胞；氧化應激；炎癥

中圖分類號：R363文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2017.02.029

冠心?。–oronary heart disease，CHD）主要是指冠狀動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）性疾病，是一種公認的復雜的炎癥性疾病。盡管在動脈粥樣硬化疾病的介入和藥理學治療方面有所改進，但它仍然是導致死亡的常見疾病，其發(fā)生機制有多種原因和學說，如脂質浸潤學說、氧化應激學說、炎癥學說等，但尚未完全明了，治療和預防仍是難點。隨著免疫和分子生物學研究的進展、一些新設備及檢查技術的應用，冠狀動脈粥樣硬化的一些新的發(fā)病原理和影響因子不斷被證實和發(fā)現，目前多數學者依然贊成冠狀動脈粥樣硬化的形成是由氧化應激、炎癥反應導致血管內皮細胞功能損傷導致的血管性病變[1]，是促其發(fā)生的主要機制，下面就從冠狀動脈內皮細胞的生理作用，氧化應激、炎癥反應的角度對冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展作一綜述。

1AS的病理過程及危險因素

1.1AS的病理過程

AS的病理變化過程可分為脂質條紋期、纖維樣板塊期、粥樣斑塊期及繼發(fā)性改變期四個期[2]，經過長時間的病變和發(fā)展，粥樣斑塊形成、破裂，最后導致管腔變窄，缺血缺氧，心肌壞死性病變，引發(fā)心絞痛、心肌梗死等冠心病的發(fā)生。在這一系列病理變化過程中，大量脂質沉積內膜下，病變部位發(fā)現大量炎癥細胞（巨噬細胞、白細胞、T細胞、泡沫細胞、增生的平滑肌細胞、肥大細胞等）和炎癥因子（TNF、IL、INF等）始終伴隨其發(fā)生和發(fā)展，充分說明AS是血管壁的一種慢性炎癥性病變。

1.2AS的危險因素

AS的形成是一個漫長的、受遺傳和環(huán)境因素影響的復雜疾病[3]，常見的危險因素有年齡（40歲以上多見）、血脂異常（血漿膽固醇水平的升高為主）、高血壓、吸煙、肥胖、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥等，不同人群的冠心病的危險因素可能會有所不同，但有其獨立性，如絕經期后的婦女、口服避孕藥、有冠心病家族史的病人，均為導致AS發(fā)生的獨立危險因素。

2血管內皮細胞生理功能與AS的關系

2.1血管內皮細胞的生理功能

血管內皮細胞是血液與血管壁之間的天然屏障，表面光滑，由一層扁平單層上皮細胞組成，內皮細胞具有高度代謝活性和內分泌調節(jié)功能，保證血液在血管壁內正常流動[4]。同時內皮細胞還不斷受到血流切變力、炎癥因子及自身代謝紊亂的影響，發(fā)生形態(tài)和功能的改變，導致內皮細胞結構和功能受損，引發(fā)AS的發(fā)生。內皮細胞能夠合成和釋放一氧化氮（NO）、前列環(huán)素（PGI2）、內皮源性超極化因子（EDHF）等具有舒張血管的活性物質和內皮素（ET1）、血栓素（TXA）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）等收縮血管的活性物質，兩者處于一定的平衡狀態(tài)，有助于血管緊張度、血流量的調節(jié)和血管內物質的轉運，使內皮細胞具有一定的通透性和濾過功能，保證血管內正常的血容量。

2.2血管內皮細胞與AS的關系

在AS病變中，內皮依賴的血管舒張效應明顯減弱，與NO的減少具有很大的關系。內皮型一氧化氮合酶（eNOS）是內皮細胞NO合成的限速酶，血管內皮功能障礙一般與eNOS活性的表達有關，eNOS產生的NO對平滑肌細胞和內皮細胞本身有一定的調節(jié)作用，具有抗AS發(fā)展的作用，其活性下降將會導致NO合成減少，促進AS的發(fā)生。動物模型顯示給予eNOS抑制劑會加速AS進程，反之，給予外源性NO供體可延緩AS。還有研究發(fā)現，內皮功能受損時，在AS狀態(tài)或炎癥細胞因子刺激下，eNOS表達明顯下降，內皮細胞受損，也是AS發(fā)生的一個重要因素。 PGI2同樣具有類似NO保護血管免受損傷的作用，其類似物具有調節(jié)膽固醇，抑制巨噬細胞聚集等作用，推測可知，舒張血管的這些物質，具有延緩AS的作用。內皮細胞在炎癥因子和oxLDL作用下，可誘發(fā)ET1的產生，ET1的含量與AS的嚴重程度呈正相關，平滑肌細胞、巨噬細胞和泡沫細胞在炎癥的刺激下也可大量分泌ET1，可引起冠狀動脈收縮痙攣，使局部血流動力學紊亂，還可激活cfos、cmyc等原癌基因的表達，促進平滑肌細胞增殖，刺激黏附分子分泌，趨化單核細胞聚集，引起內皮細胞損傷，引起AS的發(fā)生。Haas.MJ等[5]研究顯示：AngⅡ作為縮血管物質，可與糖尿病病人冠狀動脈內皮細胞中血管緊張素Ⅱ受體1（AT1）結合，介導葡萄糖誘導內質網發(fā)生應激反應，產生超氧化物歧化酶，導致內皮細胞受損，促進AS的發(fā)生， 推測可知，收縮血管的這些物質，具有引發(fā)AS的作用。核因子κB （nuclear factorkappaB，NFκB）是一種具有調控多項基因轉錄作用的轉錄因子，參與各種炎癥反應、免疫應答、細胞增殖和凋亡的調控[6]，在AS中通過調控內皮細胞、平滑肌細胞及單核細胞中各種免疫和炎性相關因子的表達，對AS的病變起著促進作用。在AS病變的早期，NFκB激活內皮細胞分泌單核細胞趨化蛋白1（MCP1）和IL8，介導單核細胞和淋巴細胞向管壁運動，促進炎癥的發(fā)生和內皮細胞的損傷。受損內皮細胞大量表達E選擇素、P選擇素、細胞間黏附分子（ICAM1）、血管細胞黏附分子（VCAM1）等促進白細胞、淋巴細胞與內皮細胞之間的黏附聚集。血小板內皮細胞黏附分子（PECAM1）位于內皮細胞間的連接處，主要參與內皮細胞通透性和淋巴細胞的黏附。其他如血管內皮生長因子、血小板源性生長因子（PDGF）、轉化生長因子（TGF）等多種活性因子，也對單核細胞、白細胞、淋巴細胞等炎癥細胞具有一定的趨化作用，與內皮細胞一起參與炎癥反應的發(fā)生。內皮細胞還可釋放纖溶酶源激活物（PA）、血小板激活因子（PAE），VonWillebrand因子（vWF）血管活性物質，維持凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的平衡，防止血小板的聚集、凝血反應的發(fā)生和纖溶系統(tǒng)的激活，在AS血管損傷部位，采用光子顯微鏡可觀察到內皮連續(xù)內彈力板的缺失和致密膠原黏蛋白復合物的暴露，在斑塊破裂出血時，膠原纖維暴露，引發(fā)凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的激活，引起AS的繼發(fā)性病變。內皮細胞炎癥因子的生成和炎癥介質的分泌，不僅對內皮細胞自身具有調節(jié)作用，而且對平滑肌細胞也具有一定的刺激和調節(jié)功能，引起平滑肌細胞的增生和遷移，參與繼內皮細胞損傷之后的病變，因此，內皮細胞功能和結構的改變及屏障功能受損，是AS的始動因素。

3氧化應激與AS的關系

3.1氧化應激的意義

氧化應激是機體代謝過程中產生的活性氧與內源性清除活性氧的抗氧化系統(tǒng)之間失去平衡，對機體造成一定氧化損傷的病理反應[7]，活性氧（ROS）主要包括氧自由基、過氧化氫、單線態(tài)氧和脂質過氧化物及其裂解的產物等。正常代謝過程中少量的ROS對機體的代謝有一定的保護作用，能夠通過作用生物膜上脂質、蛋白質參與生物代謝，起到殺菌、抗腫瘤、氧化代謝等積極的防御作用，但是過量的ROS能使蛋白肽鏈斷裂，破壞細胞膜，促進自由基和其他生物活性物質產生氧化損傷的消極作用[8]。

3.2氧化應激引起AS的機制

在AS多種危險因素下，氧化應激可通過多種途徑激發(fā)產生大量ROS[9]，通過各種機制，啟動血管周圍炎癥、損傷內皮細胞，造成內皮功能障礙。ROS可通過以下幾個方面造成AS的發(fā)生和發(fā)展：（1）干擾內eNOS活性的表達與代謝，使NOS底物（L精氨酸）或輔助因子減少，NOS轉為解聚狀態(tài)，影響NO合成。氧化應激產生的超氧陰離子與NO反應形成氧化亞硝酸鹽，合成的輔助因子減少，NO合成減少，引起內皮功能紊亂，促進AS的發(fā)生。（2）氧自由基的強氧化作用，直接或間接誘導內皮細胞損傷或毒性作用，引起內皮細胞壞死或凋亡，內皮損傷、喪失，導致內皮下膠原纖維暴露，引起血小板聚集和促凝的發(fā)生。（3）ROS對脂質的氧化作用[10]：氧自由基氧化細胞膜不飽和脂肪酸，生成大量脂質過氧化物和醛類分子，使細胞膜結構和功能發(fā)生改變。氧化內皮下間隙的LDL轉變成oxLDL，直接損傷內皮細胞，使內膜通透性增高，吸引循環(huán)中的LDL不斷沉積于內皮下。oxLDL與巨噬細胞上的清道夫受體結合，引起膽固醇在巨噬細胞內蓄積，形成經典的“泡沫細胞”。氧化應激導致低密度膽固醇的氧化修飾，在不穩(wěn)定粥樣斑塊周圍含有大量的oxLDL，血清oxLDL水平反映了心肌梗死的風險程度。體外實驗證明，oxLDL及其氧化型的膽固醇，能夠刺激機體產生大量的炎癥反應和細胞毒作用，誘導內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞的凋亡。（4）調節(jié)轉錄活化因子AP1、NFκB激活內皮細胞表達介導的VCAM1、ICAM1、單核巨噬細胞趨化蛋白（MCP1）生成，促進炎癥細胞（單核細胞、T淋巴細胞、肥大細胞等）的聚集及與內皮細胞的相互作用，釋放炎癥因子，引起冠狀動脈內壁的炎癥反應。（5）ROS還可引起其他活性因子的生成[11]，如堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、血小板生長因子（PDGF）、尿激酶纖溶酶源激動劑（uPA）等可刺激ROS的產生，促使VSMC增殖和遷移，活化基質金屬蛋白酶（MMP2和MMP9）引起細胞外基質，導致纖維帽變薄和斑塊破裂，引起AS的發(fā)生和發(fā)展。

4炎癥與AS的關系

AS病變過程的各個階段，參與AS形成的炎癥細胞（單核巨噬細胞、泡沫細胞、白細胞、淋巴細胞、肥大細胞等）和炎癥因子（TNF、IL、INF）中，既有促炎的因子，也有抗炎的因子，兩者相互作用下，共同促進AS的形成和發(fā)展。越來越多的證據表明，炎癥貫穿了AS發(fā)生和發(fā)展的整個過程，多數學者一致認為，AS是一種慢性炎癥反應性疾病。

4.1AS發(fā)生的原因

研究發(fā)現，AS的發(fā)生原因可分為生物因素、免疫因素、化學性因素等，并與一些免疫性疾病有關[12]。據報道，在AS病變中檢測到傳染性病原體和含有類似病毒、細菌的特征性核酸和肽聚糖，口腔細菌的定殖與AS及腦血管事件的風險之間有一定的關聯(lián)，支持AS與感染性病理生理學之間的聯(lián)系，已經被確定的生物因素有肺炎衣原體、皰疹病毒、幽門螺桿菌、人類免疫缺陷病毒等。微生物可在內皮細胞（VECs）、平滑肌細胞及巨噬細胞內生長繁殖，釋放毒素，引起內皮細胞死亡，平滑肌細胞增殖，膠原纖維暴露，引起血小板聚集和凝血、炎癥因子釋放等多種炎癥反應；干擾細胞代謝發(fā)生炎癥釋放反應，可刺激內皮細胞釋放內皮細胞源性生長因子（EDGF）、NO、花生四烯酸的代謝產物PGI2和TXA2分泌異常等引起血管壁的炎癥反應，還可引起單核巨噬細胞聚集釋放炎癥因子如干擾素（INF）、腫瘤壞死因子（TNF）、白介素（IL）、血清中黏附因子、oxLDL、C反應蛋白（CRP）、熱休克蛋白等，導致內皮細胞損傷和炎癥細胞的聚集，參與AS的發(fā)生。臨床中許多自身免疫性疾病常伴有AS，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎等，也說明AS的發(fā)生與免疫有關。

4.2免疫炎癥與AS的關系

免疫炎癥反應參與AS的形成過程，細胞免疫、體液免疫及非特異性免疫反應及其細胞分化的亞群聚集在病灶部位，與抗原遞呈細胞（APC）如樹突狀細胞、巨噬細胞等一起，共同調控AS的形成和發(fā)展，免疫反應可分為固有免疫和獲得性免疫兩種。參與固有免疫的主要是單核巨噬細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞等[13]，固有免疫對微生物和抗原起到直接識別、吞噬、殺傷的作用，單核細胞受到MCSF和炎性趨化因子的作用可以發(fā)生趨化運動，轉變成巨噬細胞，巨噬細胞可以通過其表面的清道夫受體識別并吞噬oxLDL，轉變成泡沫細胞，oxLDL也具有免疫原性，產生相應抗體，結合在病變部位。巨噬細胞還可以通過表達TOLL樣模式識別受體（TLRs）感知微生物，并激活NKκB轉錄因子發(fā)生信號轉導，釋放炎癥因子TNF、IL1、IL6、IL12等，獲得性免疫主要是B細胞產生抗體引起，兩種免疫相互作用下共同調控AS的發(fā)生和發(fā)展。

4.2.1固有免疫與AS的關系

在AS病變過程中，單核巨噬細胞是固有免疫系統(tǒng)的代表細胞和引起炎癥反應的主要成分[14]，單核細胞能被巨噬細胞分泌的MCP1趨化遷移。巨噬細胞主要通過吞噬作用來消滅外源性細菌、病毒和真菌感染。內源性炎癥過程巨噬細胞可促進白細胞趨化、聚集、釋放炎癥介質來促進AS的形成。固有免疫系統(tǒng)在AS的引發(fā)和增殖中起主要作用，單核巨噬細胞是該過程的關鍵參與者。單核細胞是脂質負載的“泡沫”細胞巨噬細胞的前體，是AS斑塊的關鍵組分，通過體外實驗研究證實，單核細胞還具有極高的可塑性和運輸功能，能夠在適當的刺激下分化成上皮細胞、內皮細胞、軟骨細胞、功能性成纖維細胞、心肌細胞和神經元細胞的不同細胞類型。單核細胞具有從循環(huán)中穿越到損傷/炎癥區(qū)域的能力，推測單核細胞具有“運輸、修復”功能，可能修復局部炎癥失敗或運輸炎癥物質重返血液失敗，在血管內皮細胞積聚，引起炎癥反應，導致AS病變的發(fā)生。單核細胞可促進纖維帽的不穩(wěn)定導致斑塊破裂[15]，主要由基質金屬蛋白酶（MMP）合成和釋放引起?；罨木奘杉毎a生廣泛的裂解酶，包括MMP（例如MMP1，2，3，8，9和14）[16]。已經證明[17]，在急性冠脈綜合征（ACS）患者易損斑塊區(qū)域中，MMPs升高，其表達和活性增強，斑塊易破裂，并導致冠狀動脈流向心肌的下游阻塞，引發(fā)心肌梗死。單核細胞在冠心病急性事件中的凝血級聯(lián)反應及血栓形成和增大中具有促進作用。單核細胞黏附于炎癥處受損組織的細胞外基質[18]，可誘導多種細胞因子TNFα、IL1和IL6（強效炎性細胞因子）的表達、血小板衍生的內皮細胞生長因子（成纖維細胞的有效化學引誘物和有絲分裂原）、轉化生長因子（TGF）α和β（其通過刺激細胞外基質釋放（其主要是來自心肌成纖維細胞的膠原）而促成纖維化、巨噬細胞集落刺激因子（巨噬細胞存活所必需的細胞因子）和胰島素樣生長因子引發(fā)炎癥反應。樹突狀細胞（DC）[19]是專業(yè)的抗原遞呈細胞（APC），專門捕獲、處理和呈遞抗原（病毒、細菌、oxLDL和熱休克蛋白等），具有至關重要的作用，在免疫誘導和免疫控制過程中，幼稚T細胞可分化為效應性T細胞，樹突狀細胞具有重要的抗原遞呈和調節(jié)作用。DC易在小鼠易發(fā)生AS的內膜處發(fā)現，在不易發(fā)生AS的血管部位很少發(fā)現。DC與冠狀動脈疾病的發(fā)病機制密切相關，在AS免疫反應及炎癥中具有啟動和調節(jié)的作用，參與AS的發(fā)生和發(fā)展。自然殺傷細胞（NK）[20]是啟動和調節(jié)免疫反應的關鍵因素，調節(jié)T細胞介導的細胞免疫反應，為自身免疫系統(tǒng)提供保護，但是有關研究發(fā)現，氧化應激可導致冠心病患者外周血NK明顯減少，單核細胞產生的H2O2能夠誘導NK細胞凋亡，導致NK細胞活性下降，NK細胞與疾病的活動性及TNF的含量呈負相關。

4.2.2獲得性免疫與AS的關系

T細胞和B細胞參與獲得性免疫[21]。T細胞可在內皮細胞、巨噬細胞釋放的黏附因子、趨化因子及炎癥因子的作用下，類似單核巨噬細胞在AS斑塊部位聚集，并且進一步分化、活化、分泌，與其他炎癥細胞一起，產生炎癥放大反應，參與粥樣板塊的形成、進展及惡化。在AS斑塊周圍，早期可以發(fā)現淋巴細胞參與局部細胞因子的應答，Lhotak.S[22]通過AS小鼠模型（ApoE/和LDLR/小鼠）和不同的生長階段，用原位增殖Ki67和5溴脫氧尿嘧啶核苷（BrdU）病變‐固有細胞染色的方法，評估其結果發(fā)現，早中期階段病灶處單核巨噬細胞聚集增生明顯，在細胞凋亡和壞死發(fā)生之前，就有大量炎癥性的T淋巴細胞浸潤，增殖性的T淋巴細胞為AS的發(fā)展和穩(wěn)定起了重要的作用。研究發(fā)現，T細胞有不同的亞群[23]，CD4+T淋巴細胞分化為Th1、Th2和Th17細胞系，在轉錄因子Tbet、γIFN、IL12、IL18作用下促進Th1發(fā)生炎癥及釋放反應，促進AS的發(fā)展。γIFN可阻止平滑肌細胞的增殖，降低膠原的產生，促進纖維帽變薄。IL18可刺激γIFN的產生，在血清中增加，是粥樣斑塊的穩(wěn)定性比較強的預測因子。正常冠狀動脈組織內不表達CD40L[24]，但是在人AS組織中內皮細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞表達具有免疫性的CD40L，其基因多態(tài)性與冠狀動脈斑塊不穩(wěn)定性及斑塊的破裂有很大的關系，CD40CD40L相互促進Th1發(fā)生分化，參與AS的炎癥反應。Th2細胞分泌IL4、IL5、IL10和IL13，并能激活B細胞產生抗體IgM，對Th1有一定的抑制作用，對AS也有一定的抑制作用。在急性免疫反應中，調節(jié)性T細胞（Treg）能被IL10和TGFβ誘導分化產生抗AS的作用[25]，IL10刺激巨噬細胞產生TIMP1（基質金屬蛋白酶組織抑制劑），抑制金屬蛋白酶活性，具有抗AS的作用。Th17是一個新的細胞系[26]，IL17、IL17F、IL21和IL22可刺激其產生，IL23、IL6和 TGFβ可刺激Th17的分化產生IL17和γIFN，不僅對細菌、真菌具有重要的防御作用，還具有穩(wěn)定AS斑塊的作用。B細胞有抗AS的作用，可分為B1細胞和B2細胞兩個亞群[27]，用抗CD20治療后B2細胞明顯減少，B1細胞沒有變化，說明B2細胞具有明顯致AS的作用。B2細胞致AS的作用可能與IgG抗體和IgE有關，研究表明[28]，冠心病患者和心肌梗死患者中，循環(huán)復合物oxLDLIgG升高與其有一定的相關性，冠心病患者IgE抗體比正常人升高，并被Helsinki心臟病研究中心作為心肌梗死的一個先兆標志物。B1細胞產生IgM抗體，被證明具有很強的抗AS的作用。在凋亡細胞和oxLDL表面表達的OSE（氧化特異性抗原決定簇）IgM能識別抗原決定簇抗體，能抑制泡沫細胞的形成，并促進其壞死。大量數據證明人體內OSEIgM抗體具有保護作用?？筼xLDLIgM抗體與心血管疾病的不良反應呈負相關。因此，我們可以通過減少B2細胞，增加B1細胞及其抗體的產生來預防AS。

5小結與展望

綜上所述，在AS病變過程中，危險因素是誘因，氧化應激引發(fā)內皮功能障礙，炎癥反應貫穿了動脈粥樣硬化的始終，最終導致AS的形成。氧化應激、炎癥反應及內皮細胞的功能損傷參與 AS形成及發(fā)展，越來越被人們所接受和認識，早期阻止氧化應激和炎癥反應，改善內皮功能是逆轉AS斑塊形成的關鍵。AS炎癥反應涉及的病理機制復雜，需要我們繼續(xù)研究和探索，積極控制危險因素，阻斷冠狀動脈氧化應激和炎癥反應的發(fā)生，對冠狀動脈粥樣硬化的防治具有重要的意義。

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（收稿日期：2016-10-26修回日期：2017-04-07）

（編輯：梁明佩）

基金項目：國家自然科學基金項目（81460658）

作者簡介：張世田，男，在讀碩士研究生，研究方向：冠心病中西醫(yī)結合治療的基礎與臨床研究。Email：93625430@qq.com

▲通信作者：黃岑漢。Email：h1975@qq.com