嚴(yán)微，郭嬌嬌，向晨陽(yáng)，莫康偉，徐祖順(功能材料綠色制備與應(yīng)用教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，有機(jī)化工新材料湖北省協(xié)同創(chuàng)新中心，湖北大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院, 湖北 武漢 430062)

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磁性四氧化三鐵納米粒子在醫(yī)學(xué)診療領(lǐng)域的研究

嚴(yán)微，郭嬌嬌，向晨陽(yáng)，莫康偉，徐祖順
(功能材料綠色制備與應(yīng)用教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，有機(jī)化工新材料湖北省協(xié)同創(chuàng)新中心，湖北大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院, 湖北 武漢 430062)

在過去的幾十年間，納米粒子在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得了飛速發(fā)展.在眾多類型的納米粒子中，磁性四氧化三鐵(Fe3O4)納米粒子又以其大比表面積、低毒性和良好的生物相容性等物理化學(xué)性質(zhì)而得到全世界生物醫(yī)用領(lǐng)域的廣泛關(guān)注.配合以表面修飾手段以及相應(yīng)的體內(nèi)作用機(jī)制，磁性四氧化三鐵(Fe3O4)納米粒子展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用價(jià)值，已成為在生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域應(yīng)用最為成功的磁性納米粒子之一.文中概述了Fe3O4納米粒子作為診斷試劑、藥物載體以及診療一體化試劑的研究進(jìn)展，并對(duì)該領(lǐng)域的未來發(fā)展進(jìn)行展望.關(guān)鍵詞：磁性Fe3O4納米粒子；診療試劑；藥物載體; 診療一體化試劑

0 引言

磁性四氧化三鐵納米粒子由于其獨(dú)特的比表面效應(yīng)、量子尺寸效應(yīng)和磁學(xué)性質(zhì),因而在光、電、磁、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域受到科研人員的廣泛關(guān)注.作為一種具有特殊理化性質(zhì)的材料，磁性四氧化三鐵納米粒子的合成和修飾是一個(gè)相對(duì)復(fù)雜的過程，在這一過程中面臨的兩個(gè)主要挑戰(zhàn)：磁性核的單分散性和合成的可重復(fù)性.在長(zhǎng)期的研究探索中，多種方法已被用來合成超順磁性納米粒子，包括標(biāo)準(zhǔn)的氯化鐵沉淀法、有機(jī)金屬前體的熱分解法、水熱法、微乳液法、聲化學(xué)方法、溶膠凝膠法和多元醇法等.每一種合成方法都有其優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，如共沉淀法操作簡(jiǎn)單且易擴(kuò)大反應(yīng)，但產(chǎn)生的磁性四氧化三鐵納米粒子尺寸分布較大；而熱分解方法能得到高結(jié)晶性、高磁化強(qiáng)度和單分散性的磁性氧化鐵納米粒子，然而有機(jī)溶劑的使用卻不利于其表面進(jìn)行功能化修飾而限制了其應(yīng)用領(lǐng)域.在磁性四氧化三鐵納米粒子的眾多應(yīng)用中，以藥物載體、生物標(biāo)定、磁性分離、核磁造影為核心的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域備受研究人員的重視.眾所周知，盡管當(dāng)代科學(xué)技術(shù)在不斷進(jìn)步發(fā)展，癌癥仍然是導(dǎo)致人類死亡的最主要原因之一.癌癥死亡率偏高，主要?dú)w因于目前的醫(yī)療技術(shù)對(duì)于惡性腫瘤缺乏有效的早期診斷、預(yù)測(cè)及有效的臨床方案.為改善這一現(xiàn)狀，迫切需要發(fā)展精準(zhǔn)的癌前診斷和治療方法[1-2].在眾多可用作診療試劑的納米材料中，磁性四氧化三鐵納米粒子因其獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)和良好的生物相容性已發(fā)展為最具吸引力的診斷試劑之一[3-6].磁性四氧化三鐵納米粒子作為磁共振成像的造影增強(qiáng)劑，具有捕獲質(zhì)子磁矩信號(hào)的能力且易形成高分辨率的圖像[7-8].在外加磁場(chǎng)下，納米粒子可以被定向吸引到特定的組織區(qū)域，而當(dāng)磁場(chǎng)撤去之后，納米粒子通過血液循環(huán)被肝、脾、淋巴結(jié)等的網(wǎng)狀內(nèi)皮吞噬系統(tǒng)的細(xì)胞識(shí)別或者進(jìn)入炎癥腫瘤部位而被機(jī)體清除[5,9].此外，經(jīng)表面修飾的磁性四氧化三鐵納米粒子不易被血漿蛋白包繞，從而避免被(RES)吞噬，降低了其被清除的速度，延長(zhǎng)其在血液中的循環(huán)時(shí)間[10-11].本文中簡(jiǎn)要概述了磁性四氧化三鐵納米粒子在成像和治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展，探索其作為診斷治療一體化試劑的應(yīng)用前景.

圖1 磁共振成像原理圖a) 在外磁場(chǎng)下對(duì)齊平行旋轉(zhuǎn)或反平行旋轉(zhuǎn)示意圖以及轉(zhuǎn)動(dòng)的相應(yīng)的拉莫爾頻率；b) 感應(yīng)射頻脈沖后，自旋磁化強(qiáng)度的變化；激發(fā)的自旋弛豫過程分別是c) T1弛豫時(shí)間和d) T2弛豫時(shí)

圖2 DDT-PMAA功能化修飾的磁性四氧化三鐵納米粒子(MIONs)及負(fù)載藥物DOX的合成示意圖

圖3 納米四氧化三鐵與基因載體作用的機(jī)理示意圖(a) 超順磁性四氧化三鐵納米粒子(SPION)作為納米診療試劑的架構(gòu)示意圖;(b) 越過細(xì)胞壁壘治療的典型的示意圖

圖4 磁性四氧化三鐵納米粒子在磁共振成像，藥物運(yùn)載和治療中的應(yīng)用圖

1 磁性Fe3O4納米粒子在診療領(lǐng)域的研究

1.1 作為診斷試劑應(yīng)用的磁性Fe3O4納米粒子 磁性Fe3O4納米粒子是一種特殊的鐵磁性物質(zhì)且具有獨(dú)特的晶體結(jié)構(gòu).在外部磁場(chǎng)作用下可縮短來自水分子質(zhì)子附近的縱向和橫向弛豫時(shí)間而形成清晰的圖像[12]，幫助從周圍健康組織中分辨出病變組織.此類Fe3O4磁性納米粒子因其低毒性和生物適應(yīng)性通常被用作T2造影劑，與Gd類小分子造影劑相比，其有著更高的體內(nèi)安全性和檢測(cè)靈敏度，已成為構(gòu)建新型MRI造影劑的首選材料.

2013年，朱海娥等[13]用苯乙烯(St)和N-異丙基丙烯酰胺(NIPAM)的共聚物修飾油酸鈉穩(wěn)定的Fe3O4納米粒子，并以此為種子進(jìn)行鑭系稀土絡(luò)合物的聚合，制備出磁性、熒光和熱響應(yīng)型的核-殼結(jié)構(gòu)的膠體納米粒子.較高的橫向弛豫率(411.78 mmol-1s-1)以及對(duì)肝和脾部位較強(qiáng)的信號(hào)對(duì)比表明該納米粒子可以用作單一模式MRI成像的造影劑，同時(shí)也有潛力應(yīng)用于多模式光學(xué)/磁共振造影成像試劑.2015年，龔瑩等[14]采用同樣的合成步驟利用甲基丙烯酸甲酯(MMA)和NIPAM聚合物也成功修飾了帶有另一種稀土金屬Tb的磁性、熒光、熱響應(yīng)型的poly(MMA-NIPAM-Tb(AA)3Phen)/ Fe3O4多功能性的納米粒子， 顯示出更高的橫向弛豫(562.56 mmol-1s-1).2015年，李環(huán)等[15]進(jìn)一步研究，利用含有牛血清蛋白的葉酸對(duì)聚合物膠束進(jìn)行表面功能化，成功負(fù)載了超順磁性Fe3O4納米粒子.由于葉酸的靶向性，該納米粒子可以用作腫瘤靶向探針，對(duì)腫瘤部位進(jìn)行有效的磁共振成像.

因單一成像模式固有的局限性，發(fā)展多模式的成像系統(tǒng)已成為非常熱門的研究課題.多模式的成像系統(tǒng)不僅可以彌補(bǔ)單一模式成像的不足和缺陷，還能更為精確地反應(yīng)微小腫瘤的形態(tài)與定位，為腫瘤的診斷和治療提供更為有效的信息.MRI作為無創(chuàng)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)的有效檢測(cè)手段，能提供豐富的空間和解剖信息，而Fe3O4納米粒子作為安全無毒和生物適應(yīng)性的造影劑無疑成為構(gòu)建多模式成像系統(tǒng)平臺(tái)的理想載體.閆凱等[16]通過自組裝兩親性的且?guī)в袩晒庑再|(zhì)的poly(-HFMA-co-VBK)-g-PEG聚合物膠封裝油酸穩(wěn)定的Fe3O4納米粒子形，結(jié)果其在肝和脾部位顯示出較好的MRI和熒光成像的特性，可作為MRI和光學(xué)雙功能成像的載體.張力等[17]通過種子無皂乳液聚合的方法，用Fe3O4納米晶體、Gd(AA)3Phen和Eu(AA)3Phen成功合成了一種集T1和T2雙模式MRI成像和光學(xué)成像為一體的多模式探針.汪鑫等[18]將Fe3O4納米粒子跟含碘的稀土金屬?gòu)?fù)合物整合，形成一種尺寸分布較窄的粒徑約為130 nm的三功能化的納米粒子.這一多功能化的納米粒子可以同時(shí)用作CT、MRI和光學(xué)成像的造影劑，顯示出較大的應(yīng)用潛力.

1.2 作為治療載體應(yīng)用的磁性Fe3O4納米粒子

1.2.1 靶向藥物治療載體 傳統(tǒng)的化療藥物輸送對(duì)受傷或病變部位缺乏特異性，容易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所吞噬，使得穿過生理障礙進(jìn)入病變部位的藥量很少，進(jìn)而導(dǎo)致藥物活性降低和引起不必要的副反應(yīng).經(jīng)聚合物、脂質(zhì)體或無機(jī)納米粒子修飾的磁性四氧化三鐵納米粒子可以用作抗腫瘤試劑的藥物載體，其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)在于這些負(fù)載有治療藥物的磁性納米粒子在外磁場(chǎng)作用下具有較強(qiáng)的靶向性和專一性，會(huì)定向移動(dòng)到靶向部位，能夠更好的控制藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)行為，增強(qiáng)藥物活性，降低毒副作用，從而達(dá)到更好的治療效果.這種磁性介導(dǎo)的納米粒子作為藥物載體在化學(xué)治療中顯示出靶向特異性和較高的抗腫瘤活性，成為藥物運(yùn)載系統(tǒng)中一種新型的導(dǎo)向載體.

2014年，Majeed等[19]報(bào)道了利用DDT-PMAA聚合物配體成功合成表面附有硫醚和羧酸官能團(tuán)的磁性納米粒子，并將其用作負(fù)載藥物阿霉素的藥物載體.2016年, 彭娜等[20]用海藻酸修飾合成了具有磁靶向功能的超順磁性四氧化三鐵納米粒子(SPIONs-4).該SPIONs-4納米粒子對(duì)抗癌藥物具有高達(dá)48.98%的載藥量，同時(shí)在酸性環(huán)境下能夠有效的釋放出藥物，是一個(gè)很好的抗腫瘤化療載體.2016年，吳娟等[21]利用聚丙烯酸成功合成了具有良好的穩(wěn)定性、較高的超順磁性以及pH響應(yīng)性的磁性納米粒子，其高達(dá)88.1%的負(fù)載效率表明該納米粒子可以用作pH和磁靶向雙功能的抗癌藥物載體.

Pala等[22]用右旋糖苷修飾的Fe3O4納米粒子跟特異性的反人類表皮生長(zhǎng)因子受體(HER2)適體結(jié)合，在過表達(dá)HER2受體的人類腺癌SK-BR3細(xì)胞簇和不表達(dá)人HER2受體的類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤上皮細(xì)胞簇上進(jìn)行磁流體熱療，結(jié)果表明即使在低濃度下該納米粒子對(duì)過表達(dá)HER2受體的人類腺癌SK-BR3細(xì)胞簇有著更高的靶向殺死細(xì)胞的能力.Kruse等[23]設(shè)計(jì)了用自導(dǎo)引腫瘤的多肽與Fe3O4納米粒子結(jié)合，從而進(jìn)行腫瘤的定位，同時(shí)利用磁介導(dǎo)產(chǎn)生的熱量對(duì)腫瘤部位進(jìn)行治療，顯示較好的靶向定位和治療的功能.

1.2.3 基因載體 磁性Fe3O4納米粒子也可作為一個(gè)模板用于基因運(yùn)載，這一過程又可稱為磁轉(zhuǎn)染.其主要是通過磁場(chǎng)將DNA、AODN和siRNA等核酸運(yùn)載到靶向細(xì)胞或組織，同時(shí)因其MRI的成像能力可以同步監(jiān)控運(yùn)載過程及其到達(dá)的部位.導(dǎo)入的正常的外源性基因可以用來糾正或補(bǔ)償因基因的缺陷和異常引起的疾病，從而有效地治療疾病.

2009年，李文章等[24]利用2-吡咯烷酮和乙酰丙酮鐵為原料制備Fe3O4磁性納米顆粒，以此復(fù)合粒子作為傳遞載體,將CD基因轉(zhuǎn)染U251膠質(zhì)瘤細(xì)胞，并穩(wěn)定表達(dá).鄧迎春等[25]采用堿沉淀法一步合成了外包葡聚糖的磁性納米粒子，并用多聚賴氨酸對(duì)其表面進(jìn)行修飾,使之通過靜電作用吸附連接DNA，該復(fù)合納米粒子能作為一種新型有效的基因載體在體外將載有肺癌耐藥基因的質(zhì)粒轉(zhuǎn)入肺癌細(xì)胞系中并成功表達(dá).2012年，李小龍等[26]成功合成一種帶有磁性和表面帶正電的復(fù)合Fe3O4/poly(St-BA-METAC)納米粒子.據(jù)其研究表明該納米粒子可以通過靜電相互作用與DNA反應(yīng)，進(jìn)而能夠用作靶向基因載體. 如圖3所示為納米四氧化三鐵與基因載體作用的機(jī)理示意圖.

1.3 作為診療一體化載體應(yīng)用的磁性Fe3O4納米粒子 隨著納米和生物科技的交叉發(fā)展，在單一納米系統(tǒng)中構(gòu)建集多種功能或性質(zhì)于一體的多功能性的復(fù)合納米載體，形成診療一體化系統(tǒng)或者多模式成像系統(tǒng)已成為當(dāng)下全新的研究熱點(diǎn).據(jù)以上所知，磁性Fe3O4納米粒子因其固有的磁性性質(zhì)，不僅可以對(duì)外加的交變磁場(chǎng)作出響應(yīng)同時(shí)也可以產(chǎn)生熱量，因此是一個(gè)較好的診療一體化的載體試劑[4]，如圖4所示.磁性納米粒子是成像和治療領(lǐng)域非常有力的平臺(tái)材料. 多模態(tài)靶向成像，介導(dǎo)運(yùn)輸，可控釋放以及熱治療的治療手段，使用磁性納米粒子都可以得到實(shí)現(xiàn).[4]

2012年，李小龍等[28]用含氟的兩親性聚合物膠束poly(HFMA-g-PEGMA)修飾油酸穩(wěn)定的Fe3O4納米粒子，并進(jìn)一步探討了該磁力膠束作為藥物載體和MRI造影劑的可能性.其良好的穩(wěn)定性、生物適應(yīng)性和較高的T2弛豫證明其有用作藥物載體和MRI造影劑的巨大潛力.2013年，王慧等[29]在多孔PEG封裝Fe3O4的核-殼納米粒子上設(shè)計(jì)合成了多功能型的Fe3O4@Ag-PEG復(fù)合納米粒粒子.這一復(fù)合納米粒子不僅具備了Fe3O4納米粒子應(yīng)對(duì)外磁場(chǎng)快速響應(yīng)的能力，而且也擁有Ag納米晶體的較高的抗菌效果和強(qiáng)熒光特性，能夠克服細(xì)胞屏障進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)區(qū)域進(jìn)行細(xì)胞成像同時(shí)利用多孔的PEG殼跟藥物的結(jié)合能力作為光熱/化學(xué)治療試劑的載體，顯示出良好的協(xié)同效應(yīng)，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域有著較大的應(yīng)用潛力.2016年，鄧瑤瑤等[30]合成了復(fù)合的Pt@Fe2O3納米棒，經(jīng)3,4-二羥基苯基丙酸修飾之后形成水溶性的核-殼納米棒.該復(fù)合的核-殼納米棒有著良好的光熱穩(wěn)定性并對(duì)癌細(xì)胞展現(xiàn)出良好的光熱治療效應(yīng)，而且在X線輻射下，該納米棒產(chǎn)生對(duì)光熱治療和輻射治療的協(xié)同效應(yīng)以產(chǎn)生更好的治療效果.Kostevsek等[31]通過一個(gè)簡(jiǎn)單新穎的方法合用天然的高生物適應(yīng)的殼聚糖為基質(zhì)的聚合物來修飾啞鈴型的Au/ Fe3O4納米粒子，經(jīng)證明該多成分的納米系統(tǒng)可以用作無創(chuàng)的光聲成像(PAI)的造影劑和作為一個(gè)納米熱源用于光熱分析療法(PTT).

2 展望

磁性四氧化三鐵納米粒子作為一種診斷試劑不僅可以提供實(shí)時(shí)的圖像和造影效果，還可以跟其他的藥物分子、靶向分子等治療試劑結(jié)合，構(gòu)建集診斷、治療功能于一體的多模式成像系統(tǒng)和多功能型探針,在獲取更多精確信息的同時(shí)提高臨床療效、降低毒副作用并減少病患痛苦.在這一過程中，有很多關(guān)鍵屏障問題需要解決：如何通過合適的化學(xué)方法調(diào)控粒子的形貌、尺寸、單分散性及穩(wěn)定性；如何深入了解磁性納米粒子和細(xì)胞之間的作用機(jī)制；如何探尋磁性納米粒子在體內(nèi)的潛在毒性、分布及其在體內(nèi)的吸收、代謝、排泄途徑等. 我們期待通過化學(xué)、材料學(xué)、生物學(xué)、藥理學(xué)等各領(lǐng)域研究人員的共同努力，克服以上屏障，推動(dòng)磁性四氧化三鐵納米粒子作為診療試劑的研究進(jìn)展.

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(責(zé)任編輯 胡小洋)

Research on magnetic iron oxide nanoparticles for theranostics

YAN Wei, GUO Jiaojiao, XIANG Chenyang, MO Kangwei, XU Zushun

(Ministry of Education Key Laboratory for The Green Preparation and Application of Functional Material,Hubei Collaborative Innovation Center for Advanced Organic Chemical Materials, Faculty of Materials Science and Engineering, Hubei University, Wuhan 430062, China)

In the past few decades, there has been rapid progress in the research of nanoparticles in biomedicine field. Among the various of nanoparticles, magnetic iron oxide(Fe3O4) nanoparticles have attracted much attention in the world due to their large surface area, low toxicity and excellent biocompatibility. With the surface modification and the corresponding behavior in vivo, magnetite(Fe3O4) nanoparticles show great application values, which has become one of the most successful use of magnetic nanoparticles in biomedical applications.We briefly summarized the present progress of the research of Fe3O4nanoparticles used as the diagnostic reagents, drug carrier and theranostic reagents，and gave an outlook about the future of magnetic iron oxide.Key words: magnetic iron oxide; theranostic regent; diagnostic reagents; drug carrier; theranostic reagents

2017-02-26

湖北省教育廳科研項(xiàng)目(Q20141006)資助

嚴(yán)微(1976-)，女，博士，副教授，研究方向：生物醫(yī)用材料的研究

1000-2375(2017)03-0317-06

R318.08

A

10.3969/j.issn.1000-2375.2017.03.018